Несколько моделей химиотерапии опухолей - рак: эксперименты и гипотезы
Методы, принятые в химиотерапии бактериальных заболеваний, нельзя использовать в борьбе против опухолевых клеток: пенициллин, например, блокирует синтез клеточной мембраны млекопитающих. Между тем опухолевая клетка и клетка нормальная, несмотря на все различия, в первую очередь являются клетками млекопитающих. Вот почему ученые повсеместно весьма пессимистично относились к возможности получения веществ, которые могли бы избирательно убивать опухолевые клетки. Однако в 1946 г. появились сообщения об успешном лечении болезни Ходжкина при помощи азотистого иприта. Азотистый иприт — чрезвычайно токсичное соединение- при его использовании требуется крайняя осторожность в дозировке. И все же исследователи рискнули приступить к изготовлению соединений подобного типа в надежде, что удастся найти соединения, которые были бы способны убивать опухолевые клетки, не нанося существенных повреждений нормальным клеткам в нормальной ткани. Однако к настоящему времени синтезировано свыше 250 000 химических соединений, проверена их эффективность против опухолей и установлено, что ни одно из них не оказалось «чудодейственным средством». Несмотря на это, многие химиотерапевтические препараты имеют свои достоинства- некоторые из них играют такую же роль в лечении больных раком, как хирургия и облучение*.
*Авторы несколько преувеличивают значение химиотерапии рака. К сожалению, до сих пор излечение при помощи лекарственных препаратов достигнуто только в 6—7 формах злокачественных опухолей (лимфома Бэркита, трофобластическая болезнь и некоторые другие). При лечении рака химиотерапия имеет вспомогательное значение. Подробнее см. Б. Глемзер, Человек против рака, изд-во «Мир», 1972. — Прим. ред.
Чем больше мы узнаем о тончайших различиях между опухолевыми и нормальными клетками, тем легче создавать химиотерапевтические агенты, обладающие нужными нам свойствами. В течение длительного времени повышенная скорость деления опухолевых клеток считалась их наиболее типичным признаком и в то же время наиболее уязвимой стороной. Поэтому наибольшую известность получили те химические вещества, действие которых направлено на нарушение синтеза ДНК опухолевых клеток.
Алкилирующие агенты
Студенту-химику приходится знакомиться с алкилированием практически в первый же день работы в лаборатории органической химии.
Смешивая иодистый метил с этанолом, он получает этилметиловый эфир. В другом случае он получает моно-, ди- и триэтиламины из иодистого этила и аммиака*
В обоих случаях атом водорода замещается алкильным остатком (метил или этил). СН31 и С2Н51 — алкилирующие агенты- этанол и аммиак подвергаются алкилированию.
Алкилирующие вещества играют большую роль в различных органических синтезах. Благодаря своей реакционной способности они незаменимы в синтезе многих соединений. Строго говоря, их следует держать в сейфе, где находятся яды: они агрессивно реагируют с клеточными компонентами и блокируют жизненные клеточные функции. В первой мировой войне некоторые особо реакционноспособные алкилирующие агенты использовались в качестве химического оружия. Это в первую очередь относится к иприту:
Еще тогда ученые обратили внимание на то, что иприт, помимо тяжелых ожогов кожи и смертельных поражений легких (в результате высвобождения соляной кислоты), действует главным образом на быстро пролиферирующие ткани, в частности на слизистую кишечника и костный мозг. В период второй мировой войны также имелась возможность изучать воздействие иприта на клетки крови. Во время
воздушного налета в порту Бари (Италия) судно, груженное 100 т иприта, подверглось бомбардировке, и в атмосферу вырвались большие количества газа. Часть людей, подвергшихся действию ОВ, тут же умерла- у тех, кто остался в живых, впоследствии отмечались серьезные изменения в крови, сопровождающиеся понижением числа лейкоцитов (лейкопения).
Возникает вопрос: почему бы иприту не обладать также способностью снижать число лимфоцитов при лейкозах? Классический серный иприт оказался слишком токсичным для терапевтических целей, но так называемый азотистый иприт (вещество, лишь незначительно отличающееся от серного)
оказался полезным в борьбе с некоторыми формами лейкозов. Однако с течением времени этот препарат не нашел большого применения в химиотерапии.
Азотистый иприт с протектором
Соединения иприта, обладающие высокой реакционной способностью, с трудом доходят до опухоли: по пути к ней они вступают во взаимодействие с компонентами других клеток и сыворотки. Пытаясь обойти эти трудности, исследователи предприняли поиски производных, которые на всем пути к опухоли сохраняли бы иприт в связанном состоянии, а в опухоли высвобождали бы его (принцип латентной активности). К наиболее известным соединениям такого типа относится циклофосфамид (эндоксан)
в котором азот становится частью циклического эфира фосфамида (Арнольд). Предполагалось, что фосфорный эфир будет предпочтительно захватываться быстро пролиферирующими опухолевыми клетками и лишь в них активироваться. Однако по существу эндоксан активируется в печени и прямой атаки на опухолевые клетки практически не наблюдается. Надежда найти не слишком токсичное
опухолеспецифическое соединение иприта не оправдалась. И все же эндоксан до сих пор считается одним из самых активных препаратов, эффективных против широкого спектра экспериментальных опухолей.
Прямая атака на ДНК опухоли
Алкилирующие агенты взаимодействуют со всеми «алкил и руемы ми» соединениями, в том числе с белками и нуклеиновыми кислотами. В настоящее время ученые склоняются к мысли, что реакция с ДНК — ключевая реакция, объясняющая биологическое действие этих соединений. При алкилировании гуанина и аденина происходит разрыв цепи и даже образование поперечных связей (в случае бидентатных ипритов). Очевидно, что серьезно поврежденная ДНК не в состоянии восстанавливаться.
Алкилирующие агенты представляют собой проблему, которую не так-то легко разрешить. Правда, имеется непрямой метод эффективного подавления синтеза ДНК.
