Избыток кислоты, температура - рак: эксперименты и гипотезы
Лабилизация (ослабление) опухолевых клеток избытком кислоты
Гликолизирующие опухоли вырабатывают молочную кислоту и таким образом сдвигают pH окружающей среды в кислую сторону, что ведет к их же повреждениям. Обычно этот избыток кислоты не очень явно выражен. Однако при помощи специального приема его можно усилить. С этой целью мыши вводится внутривенно 4 г глюкозы на 1 кг веса в течение 100 мин. Тем самым значительно усиливается прохождение глюкозы через гликолиз и повышается количество вырабатываемой молочной кислоты. Как показали измерения, внутри опухоли величина pH снижается до 5,8, но при этом гибели опухолевых клеток не наблюдалось.
Многие опухолевые клетки характеризуются повышенной чувствительностью к высокой температуре
Если опухолевые клетки (гепатома Морриса 5121 или гепатома Новикова) нагреть до 43°С, то интенсивность их дыхания, определяемого по поглощению кислорода, снижается на две трети. Между тем нормальные клетки (регенерирующая печень в этой же модельной системе) сохраняют свою дыхательную активность. Синтез ДНК в перегретых опухолевых клетках снижается еще сильнее: после 2 ч предварительной инкубации включение тимидина достигает всего 10% нормального уровня. Нормальные же клетки (регенерирующая печень) и здесь продолжают синтезировать ДНК с прежней интенсивностью.
Однако ни обработка теплом сама по себе, ни искусственное повышение кислотности среды не могут вести к обратному развитию опухолей. Но если опухолевые клетки повреждены в результате таких сравнительно «безвредных воздействий», их можно полностью уничтожить введением очень низких доз эффективных химиотерапевтических препаратов.
Многоэтапная терапия
Наиболее интенсивно комбинирование канцеролитических эффектов перегревания и переокисления исследовалось фон Арденне и его коллективом. В одном из опытов опухолевые клетки инкубировали в растворе азотистого иприта-N-оксида (3-10&rsquo- М) при pH 7,3 и температуре 36°С (нормальные условия) или при pH 6,3 и 40° С (лабилизирующие условия). Если число убитых клеток (тех, что окрашивались трипановым синим) подсчитывали через разные промежутки времени, то можно было наблюдать поразительное различие между «нормальными» и «лабилизированными» (ослабленными) опухолевыми клетками: двойное воздействие «переокисление 4- гипертермия» усиливало действие цитостатического агента в 10 раз.
В организме нормальные клетки в значительной мере нечувствительны (и об этом важно помнить) к такой обработке, поскольку:
- глюкозный шок не вызывает закисления среды в нормальной ткани;
- нормальные клетки вообще менее чувствительны к высоким температурам. Но в целом весь организм, естественно, реагирует на повышение температуры: по-видимому, почти неизбежны вазоциркуляторные расстройства, что серьезно лимитирует широкое применение предложенного метода.
Цепные реакции ведут к «естественной» смерти клетки
Судя по всему, лизосомы занимают ключевую позицию в многоэтапной терапии. Мы уже говорили об этих «наборах для самоубийства» с их зарядом гидролитических ферментов. Оптимум pH этих ферментов лежит в кислой среде (pH 5), поэтому их активность низка при величинах pH, характерных для нормальной ткани. Если, как полагает фон Арденне, повредить лизосомы в клетке в результате терапевтического воздействия, то активация ферментов в сильно переокисленной опухолевой ткани будет настолько высокой, что она внесет существенный вклад в разрушение соседних клеток. Это значит, что поврежденная клетка помогает разрушить соседние клетки, а те в свою очередь помогают разрушить окружающие их клетки и т. д. Стоит лишь начаться такому разрушению, и оно распространится по всей опухолевой ткани как цепная реакция. Но едва эта цепь достигнет нормальной ткани, она прервется, поскольку в нормальной ткани среда не кислая и лизосомные ферменты не могут в ней активироваться.
Разумеется, в рассматриваемую схему укладываются лишь опухоли с интенсивным гликолизом, а, как мы уже видели, не все опухоли обладают достаточно интенсивным гликолизом. И все же значительное число опухолей чувствительно к подобному воздействию.
Этот метод можно считать «естественным», поскольку сходные механизмы (перегревание и выход лизосомных ферментов) наблюдаются при воспалении, с аналогичным размягчением и уничтожением поврежденной ткани. Следовательно, противоопухолевая терапия сводится всего- навсего к активации физиологического процесса «сжигания отбросов». Фон Арденне сформулировал это так: «Основным принципом и целью многоэтапной терапии рака являются запуск и жесткая локализация естественных цитолитических механизмов клетки в опухолевой ткани».
