Халоны как репрессоры - рак: эксперименты и гипотезы
Для того чтобы привести в движение маятник, следует либо подтолкнуть его («раневой гормон»), либо отпустить, предварительно приподняв («теория халонов»).
«Стимуляция» или «удаление ингибитора» оказывают равный эффект, но их механизмы в корне различны. В одном случае клетки нужно подтолкнуть к делению, а в другом достаточно снять тормоз и клетки будут свободно развиваться далее.
Эмбриональное развитие, по-видимому, являет собой пример тормозящего эффекта: в процессе развития клетки ткани делятся, а в конце развития деления тормозятся и затем останавливаются.
Та же проблема — стимуляция или удаление ингибитора — обсуждалась при рассмотрении индукции фермента у бактерий. Е. coli растут нормально в среде с глюкозой в качестве источника углерода. Однако можно культивировать эти бактерии и в среде, вместо глюкозы содержащей лактозу, но в таком случае Е. coli должны прежде синтезировать специфические ферменты, которые затем смогут «переваривать» лактозу (галактозидаза). Индуцирование этих ферментов лактозой в питательной среде обусловливает рост бактерий даже при таких отличающихся от нормы условиях.
Ранее полагали, что клетки «обучались» производить галактозидазу лишь после контактирования с лактозой. В соответствии с современной концепцией клетки Е. coli с самого начала «знают», как производить галактозидазу. Однако это знание проявляется лишь в тех случаях, когда в нем возникает необходимость, то есть когда клетка вынуждена использовать лактозу. Если лактозы в среде нет, то ферменты, расщепляющие лактозу, не продуцируются из соображений экономии.
Мы лишены возможности обсуждать здесь в деталях, как осуществляется индукция фермента. Но в результате многих экспериментов и обсуждений сформировалась следующая схема (модель Жакоба — Моно).
Специфический репрессор галактозидазы обычно подавляет активность гена галактозидазы, в котором запрограммирована структура фермента («структурный ген»). Для этого репрессор должен взаимодействовать с «геном- оператором», соседствующим со структурным геном. Если клетка вступает в контакт с лактозой, репрессор галактозидазы начинает взаимодействовать с этим сахаром и вскоре «выбывает из игры». Он более не в состоянии закрывать оператор, и структурный ген может теперь приступить к производству фермента.
Таким образом, индукция фермента не является индукцией посредством матричного субстрата, а осуществляется благодаря снятию подавления, которое прежде препятствовало синтезу необходимых ферментов.
Схему индукции бактериального фермента можно перенести и на теорию халонов (фиг. 19). В данном случае халон соответствует репрессору, однако он подавляет не отдельный определенный ген, а комплекс генов, необходимых для проведения митоза. Локус комплекса генов митоза, к которому прикрепляется халон, называют рецептором халона- он должен соответствовать классическому оператору.
Правда, до сих пор не ясно, прикрепляются ли халоны непосредственно к этому рецептору, или они способствуют выработке веществ, которые связываются с рецептором. Многие исследователи усматривают здесь первичную реакцию между халоном и клеточной мембраной, однако для нашего последующего рассмотрения не важно, действует ли халон на генном уровне или на уровне мембраны.
Фиг. 19.
Опухолевые клетки как халоновые мутанты
Бактериальные клетки порой «забывают» об экономии- тогда, даже без необходимости, они начинают производить — иногда в огромных количествах — ненужную галактозидазу. В таких случаях этот фермент становится частью стандартного набора ферментов-мутантов («конститутивные мутанты»). Модель Жакоба — Моно предусматривает две возможности возникновения таких конститутивных мутантов: происходит повреждение либо репрессора, либо оператора. В обоих случаях эффективная блокировка структурного гена становится далее невозможной: синтез фермента происходит даже без инактивации субстрата репрессором.
Для опухолевых клеток может быть сконструирована очень сходная модель:
- Клетка может снизить или вовсе прекратить выраоотку халона, в результате чего развивается халоновая недостаточность и появляется дополнительный стимул к митозам.
- Клетка может потерять способность реагировать на
халоны (ее «антенны», настроенные на халоны, то есть рецепторы, бездействуют). В этом случае клетка становится на путь автономного роста.
В обоих случаях достигается одинаковый результат: ген митоза, деятельность которого в норме четко регламентируется, входит в режим непрерывного функционирования.
Заместительная терапия опухолей с недостатком халона
Из всего сказанного выше следует простой вывод: все опухоли, которые не утратили халоновых рецепторов и которые просто испытывают недостаток халона, должны быть чувствительными к лечению дополнительным халоном. Такие опухоли, вероятно, существуют: Буллоу описал эпидермальный рак, рост которого может быть ингибирован эпидермальным халоном (порошком из кожи). Это так называемая VX-опухоль кролика, трансплантируемая опухоль, первоначально вызванная вирусом Шоупа. Источником халона служили экстракты свиной кожи.
Правда, все, что Буллоу удалось показать,— это эффект in vitro: добавление порошка из кожи в инкубационную среду снижало число митозов в срезах опухолевой ткани. Для «лечения» in vivo материала оказалось недостаточно, несмотря на массовое производство препарата из свиной кожи. И все же VX-опухоль была не единственным случаем: Рютемаа обнаружил хлоролейкемию, чувствительную к халону, а Мору удалось с успехом лечить меланомы хомячка и мыши с помощью порошка из кожи.
Действие порошка из кожи свиньи на меланомы обнаружилось случайно: Мор пытался при помощи этого препарата повлиять на рост карцином кожи, индуцированных канцерогенами. В этих опытах подкожно трансплантированные меланомы должны были служить в качестве контрольных опухолей, но результаты оказались прямо противоположными: карциномы кожи оставались нечувствительными к действию препарата (за исключением заметного очищения раны), в то время как меланомы подвергались регрессии. Они чернели, размягчались, а затем поглощались окружающей тканью или отторгались. Когда прошло первое изумление, оказалось, что эти результаты вписались в «теорию халонов»: кожа, и кожа свиньи в том числе, содержит нормальные меланоциты, которые при производстве халонов также естественно подвергаются экстракции. Но нормальные меланоциты содержат «меланоцитный халон», а последний в свою очередь подавляет рост клеток меланомы.
Буллоу не был первым, кто пытался воздействовать на опухоли органными экстрактами. В обширной литературе по этому вопросу зарегистрированы и более ранние как успешные, так и безуспешные попытки. Ныне теория халонов дала «алхимии органных экстрактов» рациональную основу, а системы Буллоу in vitro впервые сделали возможным постановку точных экспериментов. И все же реальная возможность использования халонов в лечении спонтанных опухолей Представляется в высшей мере сомнительной.
