Исследования в области профилактики - досье рака
ВЫСШАЯ ЦЕЛЬ
Исследования в области профилактики ведутся в двух направлениях: предохранение человека от агентов и факторов канцерогенеза и разработка методов вакцинации. Обнаружением этих агентов и факторов, а также изучением механизма их действия занимаются эпидемиологи и экспериментаторы.
Эпидемиологи сопоставляют частоту различных локализаций рака со всеми экологическими и конституциональными параметрами, которые они в состоянии охватить, хотя, как известно, не всегда могут в них разобраться. Если они подозревают, что канцерогенным является какой-либо фактор или агент или их совместное действие, они обращаются к экспериментаторам. Последние проводят опыты, позволяющие на основе исследования данного агента или фактора в чистом виде подтвердить подозрение и выявить роль каждого из них. В случае необходимости изучают комбинации различных факторов и агентов для определения возможной роли других факторов. Экспериментальные заключения придают эпидемиологическим исследованиям большую точность.
В настоящее время среди физических и химических канцерогенов окружающей среды эпидемиологи особое внимание уделяют хлорированной воде некоторых городов, которая помимо производных хлора содержит асбест. (Это канцерогенное вещество мы, кстати, вдыхаем в наших домах в беспокоящих количествах вместе с пылью от электрической изоляции.) Асбест в значительном количестве входит в состав некоторых порошков, которыми мы припудриваем грудных детей и раны больных. Изучается также возможная канцерогенность кофе и чая, алкалоид которых — кофеин — является мутагенным агентом- молока коров, поедающих некоторые виды папоротников- противозачаточных средств, которые, как подозревают, оказывают канцерогенное воздействие на шейку матки- различных лекарств...
Экспериментально доказано, что: выхлопные газы автомобилей вызывают рак легкого у хомяков- никотин, даже в самых незначительных дозах, усиливает канцерогенность дыма- кофеин усиливает канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей- тальк вызывает опухоли у крыс и мышей- аллопуриноль — лекарство, которое ревматологи выписывают против подагры,— усиливает действие канцерогенных веществ на мочевой пузырь.
После такого перечисления позволительно спросить: что не является канцерогеном?
Должен признаться, что если мне не составит труда назвать на память 100 канцерогенных веществ нашей внутренней и внешней среды, согласно определению, данному Клодом Бернаром, то я практически не смогу назвать и 100 из 500 000 химических веществ, производимых промышленностью, о которых можно было бы с уверенностью сказать, что сегодня они исключены из поля зрения даже не столь подозрительных эпидемиологов.
Следовательно, первоочередной задачей представляется совершенствование методов и средств систематического обнаружения канцерогенных веществ. Однако мы ни по каким соображениям не в состоянии вводить крысам, или скармливать им, или же заставлять их вдыхать все подозрительные вещества. К тому же этого явно недостаточно- продолжительность жизни этих животных, их химические особенности, превращения, которым подвергаются вещества в их организме, отличаются от человека. В тех случаях, когда «обвиняемые» вещества являются канцерогенными как для крыс, так и для человека (например, хлорвинил), они вызывают к себе повышенный интерес. Но и в тех случаях, когда они являются канцерогенными для одних видов и не вызывают рака у других, подозрение с них не снимается.
По мнению сотрудника нашего института Масиейра-Коэло, наиболее достоверным и доступным методом представляется исследование трансформации эукариотных клеток в культуре. Однако исследуемые этим методом вещества не подвергаются изменениям, каким они подвергались бы в организме, и даже самые первоклассные лаборатории быстро перенасыщаются культурами тканей.
Тогда ученые переключили внимание на более рентабельные, правда менее достоверные, исследования: речь идет об изучении мутагенности. Мутация заключается в резком изменении компоновки или состава генов- изменение это становится наследуемым и передается из поколения в поколение. «Хорошие» мутагенные вещества одновременно и «хорошие» канцерогены, и наоборот. Поэтому, учитывая, что генетический риск для человека, животных, растений, и микробов становится столь же значительным, как и риск злокачественных опухолей, связь этих двух проблем вполне обоснованна и одним выстрелом можно попытаться убить двух зайцев. К сожалению, при таком гибридном исследовании опыты проводятся на организмах, которые находятся еще дальше от человека, чем грызуны, используемые для изучения экспериментального канцерогенеза. Классическим объектом определения мутагенности служит плодовая мушка, дрозофила, чей геном менее чувствителен к химическим воздействиям на ДНК, чем геном человека- в организме дрозофилы предположительно мутагенные вещества претерпевают и другие изменения.
Сейчас наряду с усиленной работой на уже существующих моделях ученые заняты созданием и новых моделей. Так, Заджела ведет исследования на дрожжах, Ам — на бактериях, которые он заставляет размножаться в присутствии возможных канцерогенов после перестройки их молекул под воздействием экстрактов печени (при этом он исходит из того, что печень оказывает наибольшее модифицирующее влияние на химические и другие вещества в организме). Исследователи мечтают об экспериментах по мутациям клеток человека, таких, например, которые интенсивно размножаются в нормальном состоянии. Задумываются над проблемами популяционной генетики в применении к человеку, над развитием систем переноса генов в культурах клеток...
Разумеется, онкологи не возражают против связи своих исследований с работой генетиков, однако они разграничивают мутагенный и канцерогенный эффекты. Когда онколог канцерогенными веществами вызывает опухоли у некоторых пасленовых культур, произрастающих на острове Тобаго, то это справедливая месть, когда он изучает соматические мутации некоторых генов, например генов пигментации, он вынужден отметить, к сожалению, что эти два явления касаются не только различных генов, но и различных клеток-мишеней. Тем не менее совместные исследования генетиков и онкологов способствуют дальнейшим исследованиям факторов дозы, времени и «допустимого риска».
Исследователи химического канцерогенеза работают с теми веществами, о которых я упоминал выше- они прослеживают их путь и путь их производных, что позволяет судить о возможном распределении этих веществ в организме человека или их экологических носителей *.
*Смысл заключается в том, что канцерогены накапливаются в окружающей среде (например, в траве, которую поедают коровы, а человек получает эти канцерогены с молоком).— Прим. ред.
Видео: Торсунов О. Г. - Причины рака и его профилактика
Знание природы ферментов, активирующих или инактивирующих эти вещества,— один из возможных путей профилактики. Современные ученые умеют индуцировать ферментативную активность с помощью некоторых распространенных химических веществ, таких, как барбитураты. Можно надеяться на выявление лиц с высоким риском развития рака, в частности, методом определения концентрации в некоторых клетках крови гидроксилазы ароматических углеводородов. Этот фермент определяет чувствительность к некоторым канцерогенным углеводородам, основным вредным агентам табачного дыма.
Мы уже останавливались на роли восстановления ДНК в устойчивости к облучению и к некоторым химиотерапевтическим средствам и упоминали об исследованиях, направленных на противодействие этому явлению. Возможно, торможение восстановления ДНК под влиянием канцерогенных веществ усиливает трансформацию клеток. Исследователи должны научиться реставрировать ДНК. Для этого у них имеется отличная модель в виде пигментной Ксеродермы — кожного заболевания человека, которое часто после воздействия ультрафиолетовых солнечных лучей переходит в злокачественную опухоль. Это объясняется тем, что больные, страдающие пигментной ксеродермой, имеют врожденную недостаточность клеточной системы восстановления ДНК.
Вот мы и перешли к радиационному канцерогенезу, которым я пожертвовал в пользу химического канцерогенеза. Последний в наши дни исследуется больше, чем радиация. Этот перевес объясняется тем, что онкологи выдвигают все более веские обвинения в адрес химической среды, которую практически нельзя контролировать в мирное время, тогда как уровень радиации в окружающей среде может выйти из-под контроля лишь во время войны (при условии применения ядерного оружия). Следует, кстати, отметить близость (если не общность) фундаментальных проблем радиационного и химического канцерогенеза, в частности, в том, что касается связи канцерогенеза и мутагенности и влияния на восстановление ДНК.
Трудно с достаточной степенью ясности определить, что же в канцерогенезе относится к радиации, а что к химическим агентам или к вирусам. Латарже и Дюплан обнаружили вирусы у мышей, заболевших лейкозом в результате облучения, причем эти же вирусы способны вызвать лейкоз у необлученных животных той же линии.
Не те же ли вирусы обнаружены недавно в опухолях некоторых рыб? Частота опухолей возрастает по мере дальнейшего загрязнения отходами химического производства рек, в которых водятся эти рыбы. Думаю, что такая мысль придется по душе Хюбнеру, которого я цитировал в гл. 6 и который предполагает, что все злокачественные опухоли, будь то вызванные радиацией или химическими агентами, в конечном итоге индуцируются вирусами, этими «двойными агентами» (по Джей А. Леви). Вот почему исследователи вирусного канцерогенеза не сдают позиций специалистам в области окружающей человека физической и химической среды.
Зная из предыдущих исследований, что трансформация клеток вирусами ДНК типа SV-40 сопровождается включением этого материала в один или несколько участков ДНК клетки, ученые изучают механизмы этого включения. Для этого они подвергают ДНК действию излучения или химических канцерогенов, которые повышают частоту таких превращений. По мнению Монье, повреждения ДНК клеток этими агентами подготавливают место для включения ДНК-вируса.
Глава 4 была посвящена РНК-вирусам. Среди многочисленных вопросов наиболее изученные относятся к механизмам превращения и размножения вирусов, а также к участию ДНК, образованной на матрице вирусной РНК обратной транскриптазой, ответственной за трансформацию, производство вирусов и фермента.
Перед специалистами стоят две проблемы, причем решение одной могло бы значительно облегчить решение другой.
Первая проблема заключается в выявлении РНК-вируса типа С в клетках опухолей, что стало возможным благодаря активации и индукции его размножения. Активация осуществляется следующим образом:
- пересадкой исследуемых клеток реципиентам, находящимся в состоянии иммунодепрессии;
- исследованием в момент активного размножения клеток, как это делали с лимфоцитами;
- заражением исследуемых клеток ДНК-вирусом, например аденовирусом или вирусом из семейства вирусов герпеса. Вирус простого герпеса, по-видимому, причастен к развитию рака шейки матки. Недавно доказано, что он вызывает рак у хомяков.
Вторая проблема касается поисков и изучения вирусов, вызывающих рак у человека. Продолжаются эпидемиологические исследования вируса Эпштейна — Барр для выяснения его роли в этиологии лимфомы Беркитта (в Африке), рака глотки (в Китае), а также связи этого вируса с данными заболеваниями в указанных районах и инфекционным мононуклеозом — доброкачественным заболеванием жителей средней полосы. По наблюдениям на животных некоторые вирусы, вызывающие лейкозы, в определенных условиях могут вызывать простую (гемолитическую) анемию. В процессе канцерогенеза, возникающего под влиянием определенного канцерогенного воздействия, иногда решающую роль играют коканцерогенные вещества, но это зависит от генетически обусловленной сопротивляемости организма. Известно, что у мышей устойчивость к вирусу рака молочной железы связана с геном, ответственным за трансплантационную совместимость.
Вирусов, подозреваемых в том, что они вызывают или могут вызвать рак у человека, немало, но их трудно выявить, поскольку нельзя доказать их роль, иначе как методом культивирования или переноса другим видам. А мы знаем, что вирусы могут быть сапрофитами у одного вида и вызвать рак у другого. Так, аденовирусы человека, по всей вероятности, не оказывающие канцерогенного действия на самого человека, способны вызвать рак у хомяков.
Что касается РНК-вирусов, ответственных за развитие лейкозов, сарком и рака молочной железы у животных, то их тоже можно причислить к возможным возбудителям злокачественных опухолей у человека. Среди последних данных заслуживают интереса следующие: а) у людей, больных раком молочной железы, обнаружены активные антитела против вирусных частиц, выделенных из культуры клеток этого рака, и против частиц вируса рака молочной железы мыши- б) во многих типах клеток рака у человека обнаружена обратная транскриптаза- в) в клетках опухоли обнаружена РНК, обладающая теми же признаками, что и РНК вирусов типа С- г) найдено совпадение свойств РНК, выделенной из клеток различных злокачественных опухолей человека, и ДНК клеток опухолей у животных, вызванных РНК-вирусами- отмечено частичное сходство между ДНК лейкозных клеток человека и РНК канцерогенных вирусов у животных.
Логичным продолжением работ, посвященных канцерогенным вирусам, является поиск препаратов антивирусного действия (таких, как интерферон, вырабатываемый некоторыми клетками) и множества химических веществ — как синтетических, так и экстрагированных из биообъектов. На мой взгляд, таких работ явно недостаточно. Желательно научиться воздействовать на эндогенные РНК-вирусы, поскольку некоторые вещества, например, рифампицин и конденсированные минеральные ионы, тормозят, как было показано выше, действие обратной транскриптазы. Джей А. Леви недавно удалось открыть в сыворотке фактор, нейтрализующий эти вирусы.
Занимаясь выделением и очисткой вирусов, ученые преследуют цель создать противораковую вакцину. Об этом же мечтают исследователи, работающие над возможными возбудителями рака у человека: их вдохновляет вакцинация кур против вируса болезни Марека, которая позволила ликвидировать это заболевание на некоторых птицефермах. Вирус болезни Марека напоминает вирус Эпштейна—Барр, а сама болезнь напоминает лимфому Беркитта. Вряд ли нужно говорить о том, насколько заманчивы для врачей перспективы вакцинации с помощью вируса Эпштейна — Барр населения с высоким риском заболевания опухолью Беркитта в Африке и раком глотки в Китае.
Экспериментаторы надеются также установить возможность профилактической вакцинации людей с высоким риском заболевания с помощью клеток, несущих опухолевые антигены, иммуногенность которых может быть усилена одним из упомянутых выше средств или с помощью экстрагированных и очищенных опухолевых антигенов. Однако экспериментальные данные далеко не всегда применимы к человеку, ибо известно, что все антигены опухолей, вызванные одним вирусом, почти аналогичны- в то же время в случае химически индуцированных опухолей каждая опухоль имеет свой специфический антиген. Сотрудница нашей лаборатории Мари-Клэр Мартир получила результаты, широко варьирующие в зависимости от метода очистки антигена.
Опыты по иммунопрофилактике рака с помощью неспецифических адъювантов значительно продвинулись вперед. В частности, в нашей лаборатории получены многочисленные экспериментальные результаты с БЦЖ. Как показали данные, у детей, вакцинированных БЦЖ частота лейкозов вдвое меньше, чем у невакцинированных.
Этот обзор научных поисков, каким бы поверхностным он ни был, хотелось бы закончить выражением надежды, на «нечаянное и неожиданное открытие», которое, например, Шарлотта Френд считает наиболее вероятным.
ИССЛЕДОВАТЕЛИ
Видео: Профилактика рака
Кто же проводит и должен проводить исследования? Несмотря на шутку Башелара: «Медицина слишком трудна для врачей», не вызывает сомнения, что клиницисты,
желающие идти дальше обычного лечения, способны эффективно работать в области онкологии и, в частности, заниматься клиническими исследованиями. Некоторые из них параллельно ведут клинические испытания на больных и эксперименты на животных, применяя в клинике результаты экспериментов и проверяя в эксперименте данные клиники. Однако интересы экспериментального поиска требуют также участия биологов, химиков, физиков и математиков. Было время, когда онкологические исследования, проводимые врачами, противопоставлялись исследованиям ученых, не имеющих непосредственного отношения к медицинской практике. Такое разграничение, в прошлом достаточно явное, сейчас устарело, и оба направления слились. Однажды я сравнил врачей с марафонцами, стремящимися к конкретной цели, а ученых-фундаменталистов с атлетами, тренирующимися на лесных тропах ради одного удовольствия. Кое-кто был склонен противопоставлять прагматиков, для которых единственным критерием достоверности является реализация идеи, рационалистам, которые считают, что положение необязательно может быть достоверным, если оно полезно, но оно полезно, если достоверно. Я счастлив, что сегодня и те и другие принимают участие в конкретных работах, чаще всего запланированных авторитетными учеными и комитетами по медицинским исследованиям, которые во всех странах руководят развитием проблемы. Более того, я полагаю, что проблемные исследования не оставляют достаточно времени и средств для свободной «творческой фантазии» Алэна.
