О многообразии причин и условий для рака - досье рака
Видео: Три признака рака груди
Глава 8 ОПАСНЫЙ ПЕРЕКРЕСТОК
Риск слагается из совместных действий человека и природы.
И. Бартон и К. Хьюитт
Существует множество причин появления злокачественных опухолей. В этом нас убеждает многое: и наличие различных веществ и факторов, вызывающих рак или способствующих его развитию, и знание тонких механизмов превращения нормальной клетки в раковую и того факта, что ее потомство ускользает от контролирующих сил, обеспечивающих гомеостаз за счет торможения размножения или разрушения клеток. Позволительно даже спросить, не являются ли всегда необходимыми, по меньшей мере, два фактора: один, действующий на стадии трансформации, другой — на стадии роста патологического клона? Правда, некоторые факторы действуют на обеих стадиях канцерогенеза. Есть, однако, вещества, которые в зависимости от некоторых особенностей злокачественной опухоли или ее носителя могут либо стимулировать, либо тормозить этот процесс. И наконец, известны такие вещества и факторы, которые действуют опосредованно, «бросая в игру» другие активные вещества.
Экспериментальные исследования в области онкологии богаты примерами, иллюстрирующими эти положения.
О МНОГООБРАЗИИ ПРИЧИН РАКА
Тотальное ионизирующее облучение мыши линии С57В1 вызвало у нее лейкоз, который Гросс, Латорже и Дюплан сумели передать животным той же линии с помощью вируса, выделенного из опухолевой ткани. Здесь мы видим действие трех факторов: канцерогенного фактора трансформации — облучения (однако в данном случае он действует опосредованно- лейкоз не возникает, если тимус защитить от облучения)- второго фактора трансформации — вируса, активированного радиацией, и иммунной недостаточностью (лейкоз вызывается только в том случае, если поврежден тимус — основной орган противоопухолевого иммунитета)- и наконец, генетического фактора.
Иджел, воздействуя на мышей определенной линии сразу после их рождения одним из углеводородов (метил- холантреном) и другими канцерогенами, наблюдал появление лимфосарком (опухолей, родственных лейкозам). В клетках лимфосарком установлены маркеры РНК-вируса, близкого вирусу Гросса, вызывающему спонтанный лейкоз у мышей. Следовательно, химический канцероген может действовать подобно облучению, активируя вирус. В то же время известно, что он подавляет иммунные реакции.
Спонтанная опухоль молочных желез у мышей появляется только под воздействием половых гормонов самок линии СЗН, носительниц РНК-вируса, передаваемого с молоком. Спонтанный лейкоз у мышей, вызываемый вирусом Гросса, возникает только у мышей линии AKR- он может быть передан этим вирусом исключительно новорожденным животным и при очень строгих генетических условиях. Таким образом, здесь мы сталкиваемся с участием вируса, генетического фактора и иммунитета- впрочем, два последних фактора связаны между собой- как было показано, в данных опытах сопротивляемость лейкозу проявляется в такой форме, как если бы она зависела от гена Iг, от которого зависит иммунная сопротивляемость организма.
Я уже упоминал в гл. 3, что в эксперименте рак кожи можно вызвать с помощью такого классического канцерогена, как углеводород, применяя его в дозах ниже пороговых, но только в том случае, когда применению канцерогена предшествует нанесение на кожу кротонового масла. Вещества, способствующие проявлению канцерогенных свойств других веществ, называют «коканцерогенами».
О МНОГООБРАЗИИ УСЛОВИЙ
Именно по указанным причинам суммарный эффект нескольких канцерогенных веществ, с которыми контактировал человек, трудно предвидеть даже тогда, когда имеются достоверные сведения о риске, связанном с попаданием в организм каждого из этих канцерогенов в отдельности. Один канцероген может привести к образованию фермента, способного разрушить другой, что делает комбинацию из этих двух канцерогенов менее опасной, чем действие одного. Понятна трудность, с которой сталкиваются ученые при выделении многочисленных дополнительных факторов риска в результате сильного загрязнения внешней среды промышленными отходами. Значительному возрастанию риска способствует также одновременное действие нескольких канцерогенных веществ, каждое из которых находится в неопасных количествах,, но совокупность их воздействий для некоторых объектов оказывается канцерогенной.
Следовательно, как только выявляется корреляция частоты рака с какой-то, казалось бы, случайной причиной, следует попытаться выяснить, что же в действительности происходит.
Я остановлюсь на таких условиях, которые, как доказано, способствуют возникновению некоторых форм рака у человека, но в которых трудно установить долю участия известных канцерогенных веществ и факторов, их разнообразие, а также возможность вмешательства неизвестных компонентов.
Определена география злокачественных опухолей, превосходно представленная для злокачественных болезней крови в книге Жана Бернара и Рюффие «Географическая гематология». Семейство опухолей, о котором у нас больше всего географических и эпидемиологических данных,— это рак пищеварительного тракта и наиболее интересная его форма — рак желудка. Частота последнего превышает частоту рака легкого у мужчин в Чили, Японии, Норвегии, Португалии и Швеции и злокачественных опухолей молочной железы у женщин в Чили, Японии, Австралии, Финляндии, ФРГ, Италии и Португалии.
География дает сведения только в рамках современности, и эпидемиологи с радостью сообщают, что частота этой формы рака за два последних десятилетия уменьшилась во всех перечисленных странах, кроме Португалии, а в Северной Европе снизилась вдвое.
География рака информативна не только в масштабах планеты: в масштабе Франции она позволяет раскрыть различную частоту рака по департаментам.
Различия между региональными единицами внутри одной страны могут относиться к смертности от отдельных форм рака, как, например, рака желудка в Японии. При региональном изучении легче выделить вещества и факторы, интенсивность проявления которых соответствует частоте опухолей. Именно таким образом Такагаши удалось заметить, что в районах Японии с высокой заболеваемостью раком желудка нарушена пропорциональность содержания кальция и сульфатов в речной воде и наблюдается продолжительная солнечная активность. Ученый предположил, что сульфаты, содержащиеся в пище, способствуют развитию гастрита, возможного предракового заболевания. Между тем, избыток кальция (под влиянием инсоляции в коже образуется витамин D, который адсорбирует кальций) ведет к повышению проницаемости капилляров. Это, в свою очередь, благоприятствует миграции в организме опухолевых клеток с образованием отдаленных метастазов.
Различия в заболеваемости населения злокачественными опухолями в зависимости от географического положения региона — типичный пример разнообразия условий, ведущих к развитию рака. При этом возникает больше проблем, чем удается решить. Это положение можно проиллюстрировать многочисленными примерами. Наиболее интересными из них являются географические данные о заболеваемости раком предстательной железы. По сравнению со средними цифрами частоты поражения этим видом рака населения земного шара в графстве Аламеда (США) заболеваемость среди негров больше в 65 раз, а среди белых в 38 раз- заболеваемость эмигрантов из Ибадана в 9,7 раза, а японцев, живущих в Оксфорде (Великобритания), в 3,2 раза выше средней. Негры—выходцы из Калифорнии болеют в 72 раза чаще, а среди белых уроженцев тех же мест заболеваемость в 48 раз превышает установленные средние цифры. Эмигранты из Мексики в 32 раза и японцы, проживающие в Лос-Анджелесе, в 14 раз чаще болеют раком предстательной железы. Такие сравнительные данные позволяют судить о роли социальных, генетических и экологических факторов канцерогенеза.
Сопоставление частоты заболеваемости раком у городских и сельских жителей — естественный объект пристального внимания исследователей. Особенно это относится к раку органов дыхания, как, впрочем, и к другим локализациям рака. Так, например, согласно американским данным, отношение заболеваемости среди горожан и жителей сел составляет у мужчин: 3,08 для злокачественных опухолей пищевода, 2,96 — гортани, 2.88 — полости рта, 2,71 — прямой кишки, 2,17 — глотки, 2,10 — мочевого пузыря, 1,97 — толстой кишки, 1.89 легких, 1,77 — молочной железы, 1,56 — для злокачественных опухолей всех прочих локализаций и 0,29 рака губы, 0,65 — истинного рака кожи, 0,87 — меланомы, 1,0 — рака матки.
Отсюда понятно, что загрязнение воздуха — фактор, принимаемый во внимание в таких исследованиях в первую очередь,— будет конкурировать с другими факторами, в частности с курением, инсоляцией, социально-экономическими условиями (среди которых большое значение имеет качество медицинской помощи, заключающееся не только в ранней диагностике и профилактике, но и в точности регистрации причин смертности).
Социология рака, как и его география, представляет большой интерес для эпидемиологии. Социальный уровень населения, выражаемый отношением, средняя мировая величина которого равна 1, коррелирует с частотой почти всех злокачественных опухолей: так, например, среди населения с высоким уровнем жизни особенно часто встречаются рак прямой кишки (отношение 2,13), щитовидной железы (1,72), толстой кишки (1,67), мочевого пузыря (1,67), эндокринных желёз (1,59), почки (1,49), лейкозы (1,11)- реже распространены рак кожи (0,53), губы (0,81), саркома костей (0,81), рак слюнных желез (0,83).
Для всех перечисленных локализаций рака известен целый ряд благоприятных и неблагоприятных веществ и факторов, которые, как я уже подчеркивал, могут не только дополнять друг друга, но и взаимно усиливать действие каждого. Такое взаимодействие для определенного вида рака может привести к значительным отличиям средних цифр заболеваемости, поскольку полностью или частично вступают в силу дополнительные положительные или отрицательные воздействия. Так, если частота рака шейки матки в США составляет 17,1 на 100 000 белых американок, то у евреек — жительниц США она снижается до 4,7, у негритянок поднимается до 53,6, а у пуэрториканок доходит до 109,8. Конечно, при этом крайне трудно установить, что сыграло решающую роль: ранние половые сношения, число беременностей, инфекции (особенно вирусом герпеса), недостаток гигиенических мер или физиологическая (в частности, гормональная) и генетическая конституции.
Другая, не менее волнующая проблема — семейный риск. Недавние наблюдения американца Линча показали следующее. Если в семье был один, пораженный раком, то эта болезнь развивается у 8,9% членов семьи, а в семьях, насчитывающих двух или трех больных,— соответственно 16,2 и 27,4%. В предыдущих главах мы говорили о многих факторах, подлежащих анализу: это генетика, вертикальная и горизонтальная передача агентов совместного действия, совокупность социально-экологических факторов. В анкете, подлежащей анализу, ни одним из них нельзя пренебрегать, даже теми, к которым кое-кто относится скептически. Например, представители психосоматики — области, недостаточно признанной медициной — без всяких колебаний приписывают происхождение соматических болезней, в том числе рака, психическим травмам.
Куперник подходит к этой проблеме с четырех позиций, соответствующих основным современным тенденциям психологии. В своей книге «Биопатия рака» Райх, один из наиболее интересных последователей Фрейда, как и следовало ожидать, усматривает причину возникновения рака в половых отношениях, точнее, в недостатке функций последних. Он пишет: «Отстранение от естественных половых функций развивает у будущих раковых больных общую покорность характера». Эта концепция, сколь бы никчемной она ни казалась, не лишена тем не менее экспериментальной основы: частота поражения лейкозом у мышей линии AKR снижается с 90% (если животные изолированы) до 25% (если они помещены в клетки из расчета две самки на одного самца). Кто хочет, извлечет из этого урок. Жаль, что Райх не знал этих данных и что психологи не изучают эндокринные и иммунные последствия половой неудовлетворенности.
Второе положение психосоматиков заключается в том, что они стараются отыскать отклонения, которые замечались в детстве и могут быть более частыми у будущих раковых больных. Киссен утверждает на примере лиц, пораженных раком легкого, что он нашел в их анамнезе различные расстройства: анурез, фобии, заикание, раздражительность- у них особенно часто происходили конфликты с родителями. Лица, которым предначертано заболеть раком, в меньшей степени, чем другие, способны выразить враждебность- у них это чувство якобы подавлено. Желающих убедиться в существовании подобных корреляций можно отослать к объективным статистическим исследованиям и к иммунологическому и гормональному анализу.
Третье положение заключается в том, что такие больные особое внимание уделяют не событиям далекого прошлого, а свежим случаям. Как говорит Эймез, «хорошо известно, что клинический расцвет рака очень часто следует за душевной травмой — смертью близких, тяжелой ссорой, потерей работы или лишением любимого занятия. Такого рода травмы в основном случаются за полгода- год до появления рака. Частота случаев, когда раку предшествует душевная травма, превышает законы случайности. Депрессия и рак связаны между собой». Это утверждение не подкреплено никакими сколько-нибудь приемлемыми статистическими исследованиями и потому в высшей степени гипотетично. Я могу лишь пригласить учеников Эймеза подвергнуть гипотезу эпидемиологическому анкетированию, контролируемому профессиональными статистиками.
Ну а что можно сказать о том, что на всех языках называется стрессом? Райли, предохраняя мышей так называемых чистых линий, у 75% которых предопределено развитие опухолей молочной железы до 400-го дня жизни, от раздражающих факторов окружающей среды (шум, физические воздействия), снизил частоту рака до 15% и задержал его на 200 дней у оставшихся 60% мышей.
Шуллер показал, что стресс имеет определенный материальный субстрат в виде продукции веществ, обеспечивающих передачу нервных импульсов тканям (нейромедиаторов), повышенного выделения гормонов гипофиза и как следствие этого усиленной секреции гормонов щитовидной железы и надпочечника. А ведь нейроме- диаторы и указанные гормоны влияют на иммунные реакции! Ольга Халле-Панненко в моей лаборатории показала, что некоторые второстепенные факторы внешней среды значительно затормаживают реакции мышей, выращенных в вивариях.
Соображения относительно роли пола, о которых я упоминал выше, частично могут быть связаны с отличиями, которые отмечают в частоте различных типов рака, в том числе не являющихся гормональнозависимыми. Разумеется, многочисленные факторы, предположительно влияющие в различной степени на тип рака, меняются соответственно конкретной конституции. Вполне очевидно, что рост заболеваемости раком с возрастом — результат воздействия целого ряда причин- с возрастом происходит накопление канцерогенных агентов, предраковых повреждений и в то же время ослабевают иммунные реакции.
Наконец, множественностью причин, вне всякого сомнения, объясняется изменение частоты разных типов рака во времени: в одних случаях эта частота увеличивается, в других уменьшается- к тому же вариации различаются по полу и другим параметрам. Совокупность действующих факторов должна стать таким же объектом изучения, как и каждый канцерогенный фактор в отдельности. Это позволит уточнить не только список физических и химических канцерогенов, но и условия, в которых они воздействуют на население. Такие исследования позволят оценить риск поражения злокачественными опухолями будущих поколений. В противном случае можно опасаться, что если не удастся достигнуть прогресса в лечении и профилактике, то к 2000 году от рака умрет каждый третий человек.
