Химиотерапия - досье рака
Видео: Лечение рака без операции и химиотерапии
Видео: Рак - лечение рака - раковые опухоли - химиотерапия - вся правда
ОТРАВЛЯЮЩИЕ ГАЗЫ
Заголовок этого раздела не просто метафора: он обусловлен историей химиотерапии. Во время второй мировой войны Александер, судовой врач на корабле «Джон Харвей», который перевозил 100 т иприта и затонул в декабре 1943 г. в Бар-Харборе, обнаружил токсическое действие этого газа на кровь уцелевших моряков. Это наблюдение послужило толчком к изучению влияния иприта и е?д производных на экспериментальные, а затем и человеческие опухоли.
Химиотерапия не4 убивает раковые клетки непосредственно, а лишь мешает им делиться, т. е. размножаться. Для назначения химиотерапевтических средств необходимо знать принцип их действия.
Схематично удобно различать: а) лекарства, влияющие на воспроизведение (биосинтез) нуклеиновых кислот и белков из их предшественников, которые являются малыми молекулами- б) лекарства, влияющие на репликацию ДНК и транскрипцию- в) лекарства, действующие на митоз- г) средства, обладающие комплексным, менее систематизированным действием, к которым принадлежит большинство гормонов и препараты гормонального действия.
Среди ингибиторов биосинтеза белков и нуклеиновых кислот имеются так называемые антагонисты — препараты, химическая формула которых в какой-то мере сходна с молекулами, необходимыми для такого синтеза, но вместе с тем достаточно отличается от них. Именно это обстоятельство позволяет им действовать полностью или частично в качестве ингибиторов, конкурируя полностью с естественными молекулами в процессах синтеза.
Приведу три примера. Аметоптерин (метотрексат) — антагонист витамина, фолиевой кислоты (вернее, одного из производных этого витамина — фолиновой кислоты). Химическая формула метотрексата так незначительно отличается от фолиновой кислоты, что клетки «по ошибке» поглощают его. Вместе с тем имеющегося отличия достаточно, чтобы препарат оказывал ингибирующее действие на синтез нуклеиновых кислот. Фторурацил отличается от урацила лишь наличием одного дополнительного атома фтора а урацил — одно из оснований, входящих в состав РНК, что-опять «обманывает» клетку. Меркапто- пурин отличается от аденина лишь заменой иона азота на ион серы.
Среди веществ, которые влияют на синтез ДНК, есть так называемые алкилирующие агенты, имеющие в своем составе лишь несколько алкильных групп, легко вступающих в реакции путем захвата электронов. Они легко реагируют с биологическими системами, богатыми электронами. В результате алкилирования биологически активные системы инактивируются.
Исследования, ведущиеся на культуре клеток, позволяют предположить, что основные нарушения, вызванные этими препаратами, возникают в молекулах ДНК и сводятся главным образом к возникновению более стабильных связей между цепями ДНК, которые тем самым более не могут разъединиться и поэтому играть свою роль в клеточном делении.
Следует также указать на серию препаратов, экстрагированных из микроорганизмов,— так называемые антибиотики. У этих препаратов общий механизм действия— избирательная связь с ДНК, что приводит к образованию неактивных комплексов. В результате происходит блокирование транскрипции, т. е. биосинтеза РНК на матрице ДНК. Именно так действуют актиномицин и адриамицин. В последнем случае связь осуществляется между частью молекулы адриамицина и азотистым основанием молекулы ДНК. Иными словами, антибиотик фиксируется на уровне узкой щели двойной спирали ДНК.
Некоторые препараты, например блеомицин, выделенный Умезавой из микроорганизма, оказывают множественное и комплексное действие на ДНК. Блеомицин тормозит транскрипцию, фиксируясь на ДНК, вызывает повреждение ее молекулы, мешает действию репараз — ферментов, способствующих восстановлению повреждений в молекуле ДНК.
Определенные препараты блокируют деление клеток в середине митоза, а именно в метафазе. Они повреждают митотическое веретено, не вмешиваясь в тонкие биохимические процессы, предшествующие синтезу белков. Все истинные антимитотические препараты являются алкалоидами, экстрагируемыми из растений, или производными этих природных веществ.
Гормоны, используемые для лечения больных злокачественными опухолями, действуют комплексно. В гл. 1 мы говорили о том, что гормоны влияют на функцию и рост множества нормальных тканей и органов. Одни из них действуют на многие органы, другие, особенно половые гормоны, действуют более специфично на определенный орган или ткань-мишень. Со времен работ Лакассаня эти гормоны в течение ряда лет занимали важное место в паллиативном лечении злокачественных новообразований, сохранивших гормональную зависимость, близкую к тканям, от которых они возникли. Как показали исследования на людях и животных,.некоторые гормоны, стимулирующие в норме рост органа-мишени, могут провоцировать возникновение рака этого органа. Возникшие таким образом опухоли часто являются гормонозависимыми, иными словами, они уменьшаются, когда снимается способствовавший их появлению гормональный стимул. Например, рак молочной железы у женщин до менопаузы и рак предстательной железы у мужчин могут подвергаться обратному развитию после удаления половых желез. Эстрогены — один из видов женских половых гормонов — могут оказывать терапевтическое действие при раке предстательной железы у мужчин, а по мнению некоторых авторов, мужские половые гормоны — андрогены — могут также положительно действовать при раке молочной железы у женщин. В действительности положение значительно сложнее, и физиологическая взаимозависимость между эндокринными железами и соответствующими органами повторяется на уровне отношений между различными гормонами и опухолями. Поэтому многие вопросы остаются неясными, в частности, не выяснено положительное влияние эстрогенов на некоторые виды рака молочной железы.
Недавно стали синтезировать антигормоны, антиэстрогены, антиандрогены, которые вступают в конкурентные отношения с настоящими гормонами на уровне гормональных рецепторов. Наконец, обнаружены ингибиторы секреции пролактина, который выделяется гипофизом и стимулирует рост клеток молочной железы.
Гормонотерапия основана на зависимости роста и развитця некоторых опухолевых клеток и тканей от гормонов и гормональных систем, необходимых для нормального органа, в котором образуется опухоль. Лечение гормонами или антигормонами имеет ряд преимуществ: оно обладает определенной органной специфичностью и малой токсичностью в отличие от химиотерапии негормональными агентами, большинство которых обладает цитостатическим действием не только на опухоли, но и на некоторые здоровые ткани, в особенности те, в которых идут активные процессы размножения клеток.
Половые гормоны влияют, в частности, на опухоли по схеме, действующей на нормальные клетки посредством специфических рецепторов, выявленных в сравнительно дифференцированных раках молочной железы у человека.
К сожалению, между множеством экспериментальных данных, полученных на животных, и клиническим опытом существует большая разница, так же как между совокупностью фармакологических знаний (фармакология — наука о действии лекарств) и результатами клинического использования лекарств.
Широта проблемы может быть продемонстрирована на примере некоторых параметров, от которых зависит эффективность лекарств. Как было показано в отношении канцерогенных веществ, химический агент распределяется неравномерно между всеми тканями и средами организма: его молекулы изменяются (метаболизируются) в различных органах, в частности, в печени они фрагментируются. Тем самым, пройдя через такой орган, некоторые препараты теряют способность действовать. Другие же, первично неактивные, молекулы превращаются в активные. Можно себе представить степень неуверенности врача, который должен взвесить возможное действие одного и того же лекарства как на здоровые, так и на опухолевые клетки!
Вероятно распределение лекарства может быть изучено на математических моделях, созданных на основе многочисленных экспериментальных и клинических данных.
Следует помнить, что противоопухолевые лекарственные средства действуют не только на злокачественные, но и на нормальные клетки. Схематически, поскольку главный механизм их действия направлен на противодействие делению клеток, эти лекарства в первую очередь влияют на ткани, продуцирующие клетки с ограниченным сроком жизни. К ним относятся некоторые клетки крови, в частности белые клетки (лейкоциты). Лейкоциты, от которых зависит защита организма против инфекций, живут всего несколько дней и обновляются в соответствии с потребностями организма, благодаря постоянному воспроизводству костным мозгом. Не удивительно, что эта ткань является частой жертвой химиотерапевтических препаратов- снижение числа лейкоцитов в периферической крови — один из ранних признаков токсичности такого рода лекарств для костного мозга.
Для прогнозирования возможного действия того или иного препарата в первую очередь необходимо выяснить, существуют ли различия в чувствительности к нему клеток опухоли и клеток нормальных тканей, главным образом, костного мозга.
Весьма обнадеживают результаты исследований Брюса и Ван Путтена, согласно которым все или почти все противоопухолевые лекарства действуют практически лишь на делящиеся клетки и не влияют на клетки, находящиеся в состоянии покоя (G0). Известно, что определенный процент клеток костного мозга, порождающих клеточные элементы крови, постоянно находится в состоянии покоя (G0) и выходит из него, чтобы войти в цикл размножения, лишь когда возникает необходимость увеличить производство клеток костного мозга для компенсации уменьшенного содержания клеток в крови. Стволовые клетки костного мозга в состоянии G0 почти нечувствительны к противоопухолевым средствам. Если же опухоль исходит из клеток костного мозга, которые интенсивно размножаются, то они существенно чувствительнее к противоопухолевым препаратам.
Данная гипотеза обосновывает отказ от метода лечения малыми ежедневными дозами противоопухолевых препаратов, принятого на заре химиотерапевтической эры, когда накапливались лишь малые концентрации лекарства в тканях а значит, погибало небольшое число опухолевых клеток. Кроме того, при прежнем методе поражались клетки костного мозга и уменьшалось число клеток крови- это повышало активность стволовых клеток, находившихся в покое, делало их чувствительными к лекарствам и уменьшало их запасы в организме.
Мы сочли более целесообразным назначать большие дозы препаратов курсами, между которыми назначения отменялись. Уже в 1970 г. нам удалось показать, что одна и та же суммарная доза одного препарата вылечивала большее число животных, больных лейкозом, если она назначалась в одной инъекции, а не распределялась на несколько дней. Это побудило нас начать прерывистый метод лечения и у людей, который сводится к следующему. Применяется сильная доза препарата. Она убивает определенный процент опухолевых клеток и делящихся стволовых клеток костного мозга, что вызывает уменьшение числа клеточных элементов крови. Этот процесс через гуморальные регуляторные механизмы стимулирует переход стволовых клеток костного мозга из состояния G0 в активную фазу, что, в свою очередь, способствует нормализации состояния крови в стадии покоя между введениями препарата и восстановлению запаса стволовых клеток костного мозга. Таким образом, можно ожидать постепенного падения общего количества клеток злокачественной опухоли при сохранении постоянства запаса исходного клеточного материала для пополнения убыли клеточных элементов крови. Это позволяет без риска продолжать лечение в течение всего времени, необходимого для того, чтобы количество опухолевых элементов значительно уменьшилось.
Если бы гипотеза о том, что все опухолевые клетки находятся в цикле деления, была правильной, то можно было бы полностью уничтожить опухоль с помощью химиотерапевтических препаратов. Однако в биологии соотношения никогда не бывают столь четко разграничены и просты. Как показали соответствующие исследования, у опухолевых клеток существуют всевозможные варианты продолжительности периода G± — от очень короткого до настолько длинного, что ничто не отличает его от состояния G0.
Другим ограничивающим фактором является тот факт, что большинство противоопухолевых препаратов действует не на всех фазах цикла деления: многие из них влияют только на одну фазу и, следовательно, повреждают лишь клетки, находящиеся в этой фазе (т. е. в течение очень короткого времени), иначе говоря, убивают малую часть опухолевых клеток. Сегодня мы знаем фазы, в течение которых действует большинство химиотерапевтических препаратов.
Наконец, известно, что препараты эффективны не при всех формах злокачественных опухолей, точно так же как они не одинаково повреждают различные здоровые ткани (хотя существует определенная аналогия между реакцией здоровых и опухолевых тканей на противоопухолевые препараты, все же эта аналогия далеко не абсолютна). Кроме того, один и тот же препарат отнюдь не одинаково может действовать на одни и те же ткани или опухоли у разных людей.
Все эти обстоятельства неизбежно привели ученых к мысли а применении химиотерапевтических средств в комбинации друг с другом. Такая комбинация лекарств, действующих на разные фазы цикла деления клеток, должна была дать (и действительно дает) больше шансов поражения клеток опухоли в момент применения препаратов, находящихся в разных фазах цикла. Более того, как показал Пуйар из нашей исследовательской группы, такая комбинация лекарств позволяет блокировать с помощью первого препарата многие клетки в определенной фазе цикла и синхронизировать прохождение последующей фазы, на которую действуют соответствующим активным средством. Это явление получило название клеточного рекрутирования. К сожалению, оно распространяется также на нормальные клетки.
Существует еще одна причина для использования комбинаций химиотерапевтических средств: они обладают способностью не только складывать, но и умножать свое действие. В таких случаях говорят о потенцировании (это понятие уже упоминалось выше в разделе о канцерогенных веществах). Проиллюстрируем это «положение примером. Преднизон (гормон из семейства кортизона) при остром лимфоидном лейкозе вызывает 57% ремиссий, меркаптопурин — 27%- если же оба препарата применить совместно, можно было бы рассчитывать на
. На деле получают 82% ремиссий.
К сожалению, существует третья возможность: антагонизм двух препаратов при их совместном применении. Так, мы наблюдали, что действие метотрексата, применяемого одновременно с аспарагиназой (ферментом, лишающим организм аспарагина — аминокислоты, необходимой для размножения некоторых лейкозных клеток), тормозится, ибо метотрексат эффективен только в присутствии аспарагина.
Сказанное означает, что нельзя комбинировать различные химиотерапевтические средства как попало и, поскольку не все механизмы взаимодействия известны, нельзя основываться лишь на теоретических предпосылках. В клинике можно применять только те комбинации, которые дали положительные результаты после очень тщательных опытов на животных. И даже тогда следует очень осторожно переносить данные в клинику. Человек — не мышь. •
Разумеется, при комбинации различных химиотерапевтических средств наряду с положительными могут быть усилены и отрицательные, токсические, действия, Во избежание этого стараются комбинировать лекарства различной токсичности.
Другой путь использования противоопухолевой ак тивности препаратов с одновременным уменьшением общего токсического действия состоит в их местном применении, в частности путем введения в артерии, снабжающие кровью опухоль, или в спинномозговую жидкость при злокачественных опухолях нервной ткани.
Сегодня трудно в нескольких словах судить о результатах химиотерапии, поскольку этот способ лечения находится на подъеме. После многих разочарований, сопровождавших исследования на протяжении двух десятков лет, и поисков он в настоящее время внушает большие надежды.
Известны в основном разочаровывающие результаты химиотерапии крупных опухолей. Успех сопутствует лишь лечению больных с лимфомой Беркитта, болезнью Ходжкина, некоторыми острыми лейкозами и лимфосаркомами, а также хорионэпителиомой (опухолью, исходя-
щей из плаценты). Если не считать этих случаев, даже при впечатляющей регрессии опухоли всегда остается некоторое количество злокачественных клеток.
В отличие от этой, увы, почти полной констатации беспомощности химиотерапии перед большинством злокачественных опухолей в диагностируемой стадии весьма обнадеживают результаты систематического применения противоопухолевых препаратов после операции, т. е. для уничтожения оставшихся после местных методов лечения невидимых злокачественных клеток. Внушающие надежду результаты получены при четырех видах опухолей: при раке молочной железы, саркоме костей, злокачественных опухолях толстой кишки и желудка. На них мы остановимся ниже. Эти результаты объясняются тем, что большинство клеток пока еще невидимого метастаза находятся в цикле клеточного деления, а потому чувствительны к химиотерапевтическим препаратам.
Однако следует попытаться понять, почему химиотерапия так часто не дает ожидаемых положительных результатов при лечении крупных опухолей.
Благодаря трудам Скиппера, показавшего, что действие различных агентов подчиняется закону кинетики первого порядка, сейчас известна причина неудачи химиотерапии большинства больных с солидными опухолями,
Речь идет о том, что даже при повышении дозы до токсического уровня противоопухолевые препараты никогда не разрушают всех клеток определенной популяции, в том числе опухолевой, а разрушают только часть. При однократном применении определенной дозы процент разрушения популяции клеток постоянен независимо от исходного числа клеток. На практике получается, что если курс лечения разрушает 99% из 100 млрд. клеток (100 г), то останется 1 млрд. (1 г), что кажется значительным успехом. Но из 100 млн. клеток останется 1 млн! При повторении курса химиотерапии разрушается в лучшем случае один и тот же процент опухолевых элементов- кстати, эффективность лечения при его повторении имеет тенденцию уменьшаться. Это значит, что абсолютное число разрушенных клеток опухоли значительно уменьшается при уменьшений опухоли. Самое неприятное, что химиотерапия не в состоянии уничтожить «последнюю» клетку.
Теперь, очевидно, понятны иллюзии, которые питали врачи, длительное время следившие за процессом рецидива опухоли: они выражали его в процентах по арифметической Шкале, тогда как на самом деле процесс идет по закону кинетики первого порядка, т. е. по логарифмической шкале. Оптимистическая или пессимистическая оценка полной или неполной ремиссии зависит от способа выражения результатов: если исходить из арифметической шкалы, создается впечатление, что опухоль в основном разрушена и достаточно незначительных усилий, чтобы праздновать окончательную победу. Если же придерживаться логарифмической шкалы, то оказывается, что при проведенном лечении порядок понизился лишь на три логарифма (из 12).
Таковы условия действия химиотерапии, ограниченные законом кинетики первого порядка. Они, с одной стороны, заставляют нас довольно пессимистически относиться к перспективам и возможностям лечения этим методом крупных опухолей, но, с другой стороны, обнаруживают самые благоприятные тенденции, когда речь идет о том варианте болезни, при котором это явление было обнаружено (прививной лейкоз мыши со 100%-ной пролиферацией клеток).
В самом деле, потенциал эффективности химиотерапии еще ниже в случае наиболее распространенных опухолей, часть клеток которых не делится. Конечно, частично они могут состоять из дифференцированных элементов, вообще не способных к делению. Но часть должна состоять из клеточных комплексов, временно не участвующих в митозе, но способных позднее начать размножаться. Факторы, способствующие сохранению клеточных комплексов в таком состоянии (большинство авторов относят это явление к продлению периода G1), еще недостаточно известны и их, вероятно, очень много (в том числе неадекватные гистоэкологические условия, в частности кровоснабжение, питание, давление и т. п.).
Вывод об ограниченности возможностей химиотерапии, связанной с кинетикой клеточных популяций, не единственный камень преткновения на пути этого вида лечения- другим является устойчивость.
Этот феномен изучен на многих экспериментальных опухолях. Некоторые из них никогда не проявляют чувствительности к противоопухолевым препаратам, другие вначале чувствительны к ним, но затем приобретают устойчивость, особенно если применялись недостаточные дозы. Это приводило к селекции (отбору) популяций клеток, не чувствительных к лекарствам. Отметим, что явления так называемой первичной и вторичной резистентности, зависящие как от препаратов, так нередко и от вида опухолей, встречаются и в клинике.
Описано много биофизических и биохимических механизмов развития устойчивости, большинство теоретических объяснений подтверждено практическими наблюдениями.
Для активации некоторых препаратов необходимо, чтобы они включились в биохимические процессы в клетках, которые могут отклониться от первоначальных по мере развития опухоли и нарушений обмена, вызванных лечением. Могут развиться новые процессы, в частности связанные с действием ферментов- это ускоряет разрушение лекарств в ходе лечения. Наконец, в случае применения препаратов, разрушающих ДНК, процесс ее восстановления может происходить быстрее, благодаря особым ферментам — репаразам.
Наряду с перечисленными выше вариантами истинной резистентности, при которых клетки опухоли становятся окончательно устойчивыми к противоопухолевым препаратам, может возникнуть относительная резистентность, связанная с состоянием самого больного и стадией заболевания. Например, распространение клеток опухоли в костном мозге может помешать использованию эффективных доз лекарства из-за недостаточности воспроизводства клеток крови.
Недостаточность кровоснабжения крупных опухолей препятствует проникновению препаратов в их толщу. По этой же причине (недостаточность кровоснабжения) клетки таких опухолей, как правило, не делятся, т. е. недосягаемы для препаратов.
Зная факторы, ограничивающие эффективность химиотерапии, можно понять, почему она в течение двух десятков лет не оправдывала надежд, а также объяснить важную логистическую причину частых ее неудач.
Речь идет о больных, направляемых к химиотерапевту. Помимо больных лейкозами и близкими к ним опухолями к химиотерапевту чаще всего направляют людей, безуспешно леч.енных хирургами и специалистами по лучевой терапий. Продолжительное развитие опухолей, их резистентность облучению, значительная распространенность процесса, множественные метастазы — все эти условия создают самый неблагоприятный фон для применения химиотерапии. В соответствии с приведенными выше понятиями о клеточной кинетике и резистентности усугубить картину могут также: огромное число злокачественных клеток, до 101? (1 кг)- гетерогенность клеточных популяций в зависимости от зон опухоли и ее различных метастазов- радиорезистентность, которая может сопровождаться различными аномалиями, например хромосомной, что, в свою очередь, способствует химиорезистентности- иная форма невосприимчивости к препаратам, вызванная предшествующей химиотерапией малыми дозами, а иногда недостаточность костного мозга и иммунитета, вызванная той же химиотерапией, но проведенной в слабых дозах по схемам с ежедневным введением.
Из всего сказанного напрашиваются два практических вывода. Первый из них методологического порядка: химиотерапия не должна более быть тем, чем она была слишком долго — терапией «искусства», проводимой без научного обоснования и использующей комбинации препаратов, не базирующиеся на знании взаимодействия лекарств. Второй вывод касается логистики лечения: онкологи-терапевты, хирурги, специалисты по лучевой терапии и просто лечащие врачи должны рассматривать химиотерапию как составную часть противоопухолевого арсенала, оружие, которое не может делать то, что делают хирурги и лучевая терапия, но в то же время сделать то, чего они не могут. Не следует предъявлять к ней невыполнимых требований, важно получить от нее все, что она может дать. По нашему мнению, химиотерапию с ее возможностями необходимо внедрять в стратегию лечения злокачественных опухолей наряду и совместно с хирургией, лучевой — и иммунотерапией.
