Стратегия лечения - досье рака
Видео: Рак кишки ободочной. Лечение рака ободочной кишки, операция с лимфодиссекцией.
Видео: Рак 4 стадии Инновационные методы и стратегии современного лечения
СТРАТЕГИЯ
Если еще вчера врачи знали всего два вида оружия против рака, то сегодня в борьбе против него они располагают уже четырьмя, каждый из которых имеет большой спектр действия. Однако возможности любого оружия еще ограниченны. Так, хирургия и лучевая терапия эффективны лишь у больных с местно развивающимися опухолями. А ведь известно, что опухоль нередко только кажется локализованной — гораздо чаще до начала местного лечения клетки опухоли уже мигрировали в отдаленные органы, где в дальнейшем образуются метастазы. Химиотерапия, действуя одинаково как на локализованные, так и на диссеминированные. опухоли, способна уничтожить только определенную часть опухолевых клеток, полностью они никогда не гибнут. Наконец, активная иммунотерапия если и может разрушить все опухолевые клетки, то лишь в том случае, если их число очень ограниченно. Первичная лучевая, химио- и иммунорезистентность служат причиной полной нечувствительности некоторых опухолей к трем последним средствам. Вторичная резистентность, являющаяся причиной нечувствительности запущенных опухолей, объясняется тем, что последние состоят из клеточных популяций, рожденных от клонов, селекционированных в результате возникновения резистентности в ходе предшествующего лечения.
Недостатки каждого из перечисленных средств борьбы против рака, их возможности и ограниченность диктуют необходимость их сочетания (так же, как недостатки химиотерапевтических препаратов вызывают необходимость их комплексного применения).
Теоретическая трудность, с которой встречаются врачи при выборе нужной комбинации, связана с тем, что все четыре перечисленных противоопухолевых средства находятся на разных стадиях развития- различные варианты их одновременного или последовательного применения не были и не могли быть предметом научного сравнения. Кроме того, полное обследование больного и его опухоли (анатомическое, цитологические, иммунологическое) позволяет с известной точностью прогнозировать его шансы (прожить несколько лет), а иногда и исцелиться. В действительности такой прогноз представляет собой выражение понятия «все или ничего». Если вероятность радикального излечения путем, например, хирургического вмешательства высока, то сомнительно, следует ли подвергать больного другим воздействиям, которые чаще всего небезвредны.
Первый случай. Опухоль диссеминирована. Обычно вначале прибегают к химиотерапии. Но чувствительность больных к лекарствам по различным изложенным выше причинам очень разная. Это отражается и на результатах: одни опухоли не изменяются (объем опухоли остается на одном уровне, описывается в виде плато на кривых динамического наблюдения или же его тенденция к регрессии незначительна)- другие регрессируют не полностью, примерно на 50%, но ничтожность такого результата известна- третьи внешне полностью исчезают (но в одних случаях это исключения, относящиеся к больным с редкими видами опухолей: хорионэпителиомой, лимфомой Беркитта, некоторыми острыми лейкозами, лимфосаркомами и болезнью Ходжкина, в других — лишь кажущаяся полная ремиссия, за которой последует рецидив).
Такая скудость результатов химиотерапии объясняется тем, что, как я уже говорил, препараты разрушают лишь ограниченный процент клеток, все они никогда не гибнут. Отсюда следует необходимость комбинации химиотерапии с другими методами лечения злокачественных опухолей: с одними для того, чтобы подготовить к химиотерапии или усилить ее действие, т. е. уменьшить объем рпухолевой ткани, подлежащей уничтожению (к таким методам относятся хирургические операции и/или лучевая терапия, уменьшающие объем опухоли)- с другими — для уничтожения «последних» клеток, остающихся после химиотерапевтического воздействия (речь идет об активной иммунотерапии при условии, что число остаточных клеток было невелико).
Комбинация химиотерапии с хирургией или лучевой терапией, предварительно уменьшающими объем опухоли, применяется при опухолях больших размеров. Комбинация первичной химиотерапии с дополнительной активной иммунотерапией показана в тех случаях, когда после химиотерапии наблюдается, казалось бы, полная ремиссия, но при этом известно, что рано или поздно возникнет рецидив.
Второй случай. Опухоль локализована или распространилась в окружающие ткани, но неоперабельна и неизлечима методом лучевой терапии. Здесь следует различать опухоль, неоперабельную по анатомическим причинам, но считающуюся относительно чувствительной к лучевой терапии (в этом случае следует сначала применить облучение, чтобы дать больному шанс на хирургическое лечение), и опухоль неоперабельную и нечувствительную к облучению. В последнем случае больной обычно подвергается химиотерапии: возможно, она окажется эффективной и позволит провести хирургическое вмешательство на втором этапе лечения. Такая картина наблюдается, в частности, при некоторых раках верхних дыхательных путей, описанных Кашеном.
Однако в большинстве случаев при больших солидных опухолях химиотерапия неэффективна, поскольку солидные опухоли, даже если они и чувствительны к этому виду лечения, то все же недостаточно. Это значит, что противоопухолевые препараты разрушают лишь небольшую часть клеток опухоли. Если даже допустить, что в результате исключительно эффективной химиотерапии погибнет 99% клеток, а вес опухоли составляет 1 кг, то после лечения он уменьшится до 10 г. Казалось бы, замечательное действие — но только в смысле арифметического суммирования- поскольку важны не сами величины, а их логарифмы, ясно, что этого совершенно недостаточно: число клеток уменьшается от 10+12 до 10+10, т. е. порядок понизился на 2, а надо избавиться еще от 10 оставшихся.
По этим причинам мы попросили наших друзей, хирургов Гарнье, Ле Бригана, Бине и Пети, до химиотерапии прооперировать больных, с "тем чтобы максимально уменьшить объем первичной опухоли и даже метастазов. Если хирург сумеет уменьшить объем килограммовой опухоли до 1 г, т. е. до 109 клеток, то химиотерапия сама доведет их число до 10+7, что уже намного ближе к числу, контролируемому иммунными силами организма, хотя бы временно. Следует добавить, что при этом эффективность самой химиотерапии повышается: из-за уменьшения объема опухоли большое число клеток может начать размножаться, а улучшение кровоснабжения оставшейся части опухоли открывает к ней доступ препаратов. Кроме того, при большом объеме опухоли иммунные реакции малодейственны и даже ускоряют ее рост, тогда как при малом объеме они могут развиваться благоприятно для больного (см. гл. 7).
При чувствительности опухолей к облучению лучевая терапия может способствовать уменьшению их объема, а следовательно, делать чувствительной к лекарствам опухоль, которая прежде была к ним устойчива.
Больные, которые считались первично неизлечимыми с помощью хирургической операции и/или лучевой терапии, а при комбинации этих методов с химиотерапией, казалось бы, находятся в состоянии полной ремиссии, подлежат систематической активной иммунизации. Когда опухоль считается нечувствительной к противоопухолевым препаратам и очень чувствительной к иммунотерапии, то сразу после хирургического вмешательства, уменьшающего объем опухоли и ее метастазов, можно применять иммунотерапию.
Третий случай. Опухоль локализована и считается излечимой либо с помощью облучения, либо хирургическим путем у части больных. Оба метода лечения нередко позволяют ликвидировать первичную опухоль, но не отдаленные метастазы, которые могли быть и остались невыявленными при обследовании больного.
Показания к использованию комбинации различных методов лечения зависят от ответа на два вопроса. Первый: можно ли уменьшить местные воздействия и их эстетические или функциональные последствия без риска снизить эффективность лечения, т. е. без риска для жизни пациента и опасности возникновения местных рецидивов? Ответ на этот вопрос дает разумное сочетание хирургического воздействия и облучения, а также их комбинация с химиотерапией. Второй: возможно ли повысить шансы на выживание и улучшить качество жизни, если уничтожить или затормозить развитие невыявленных микрометастазов? Здесь стратегия базируется на двух уровнях применения лечебных мер.
На уровне первичной опухоли и зоны возможных ближайших метастазов возможности хирургии и облучения зависят от анатомических особенностей больного, которые обусловливают выполнение радикальной операции: от того, насколько поддается опухоль действию
облучения (а это, в свою очередь, зависит от радиочувствительности опухолевых клеток)- от локализации злокачественной опухоли, ее формы и размеров и не в последнюю очередь от технического прогресса. Прежде, например, рак языка лечили хирургическим методом, сейчас прибегают к лучевой терапии. В одних случаях саму опухоль лечат облучением, тогда как метастазы удаляют хирургическим путем, в других случаях поступают наоборот: хирург лечит первичную опухоль, а метастазы облучают. Обычно выбор способа лечения — либо одной операции, либо одного облучения, либо комбинации этих двух способов — диктуется объемом опухоли и ее возможным распространением за пределы пораженного органа.
На уровне всего организма ставится вопрос о дополнительном общем лечении, т. е. химиотерапии, активной иммунотерапии или обоих видах лечения для разрушения клеток, которые уже, возможно, мигрировали в другие органы, где позже разовьются метастазы (это, по существу, означает рецидив заболевания).
При некоторых видах рака молочной или предстательной железы давно прибегают к гормональной терапии по правилам, установленным Таньоном. Однако известны случаи, когда эффективность этого вида лечения не компенсирует его отрицательных сторон (последние преобладают при раке предстательной железы: так, эстрогены тормозят рост опухоли, но могут вызвать тяжелый атеросклероз).
Какова же роль систематического дополнения химиотерапии другими видами лечения? Современное состояние наших знаний не позволяет дать исчерпывающего ответа. Экспериментальные основы этого вида комбинированного лечения были заложены к 1950 г. Как показали исследования, химиотерапевтические препараты активнее при небольших опухолях- особенно чувствительны к химиотерапии циркулирующие в периферической крови опухолевые клетки. Последовательное применение хирургического лечения и химиотерапии более действенно при лечении некоторых экспериментальных опухолей, чем каждый из этих видов лечения в отдельности.
Спустя некоторое время после этих исследований объединенные группы ученых предприняли первые попытки произвести систематическую дополнительную химиотерапию. Для этого чаще всего пользовались методикой слепого отбора (так называемой рандомизацией). Пытаясь доказать эффективность дополнительной химиотерапии, исследователи сравнивали наилучший вариант традиционного лечения с тем же лечением, дополненным изучаемым курсом химиотерапии. В нескольких случаях, главным образом при опухолях молочной железы и толстой кишки, преимущества от послеоперационного приема лекарств были едва заметными. В других же случаях никаких преимуществ не было замечено.
Послеоперационная химиотерапия терпела неудачу до тех пор, пока в последние годы не были опубликованы ошеломляющие результаты исследований различных ученых:
группы Жаффа и других (в том числе «Европейской группы лечения костных опухолей», к которой принадлежим и мы) о действии метатрексата в очень высоких дозах и/или адриамицина, назначенных больным после ампутации по поводу сарком костей (число больных, выживших без метастазов на втором году наблюдения увеличилось с 20 до более 65%)-
групп Фишера, Бонадонна и других о действии одного или нескольких химиотерапевтических препаратов на женщин, оперированных по поводу рака молочной железы (число больных в отличном состоянии после двух лет наблюдения, несмотря на наличие в момент операции не менее четырех пораженных подмышечных узлов, повысилось с 35 до 75%)-
группы Ли о действии фторурацила, примененного после радикальной операции по поводу рака толстой или прямой кишок в III стадии (число выживших больных через пять лет после одной только операции составило 24%, а больных, подвергшихся дополнительной химиотерапии,— 57%). По нашему мнению, при использовании других лекарств можно улучшить результаты, полученные с фторурацилом х-
японской группы Накаямы о действии митомицина на больных, оперированных по поводу рака желудка стадии II (этот препарат повышает число выживших через год после операции с 45 до 85%).
Систематическая химиотерапия, дополняющая местное лечение, может быть эффективной и после облучения. При болезни Ходжкина (лимфогранулематозе) мы совместно с Тюбиана в рамках работ Европейской организации по исследованию и лечению рака получили первые существенные результаты стратегической комбинации, в которой химиотерапия следует за локальным лучевым лечением: число больных с этим заболеванием (стадии I и II), находящихся в состоянии ремиссии на 60-м месяце с начала комбинированного лечения, равнялось 62%, тогда как при одной только лучевой терапии на указанном сроке ремиссия достигалась всего у 45% больных.
Сейчас еще неясно практическое значение для всех опухолей систематической химиотерапии после операции и облучения. Наиболее рациональным кажется следующее: если прогноз, составленный на основе результатов всестороннего обследования больного до лечения и/или операции, позволяет сделать заключение, что надежда на исцеление невысока, показана систематическая химиотерапия (при условии, что выбор препаратов и способов воздействия гарантируют максимальную эффективность при минимальном риске). В этом плане прерывистая химиотерапия малотоксичными комбинациями лекарств на сегодняшнем уровне наших знаний и возможностей представляется наиболее целесообразной. Если же прогноз вселяет очень большую надежду на излечение, от дополнительной химиотерапии следует воздержаться,хотя к «надежде на излечение» следует подходить строго научно, по правилам, которые будут изложены ниже.
Следует ли применять активную дополнительную систематическую иммунотерапию сразу после радикальной хирургической операции к больному, в чьем организме могли остаться несколько раковых клеток? В. том случае, когда опухоли мало чувствительны или считаются нечувствительными к химиотерапии, на этот вопрос отвечают замечательные результаты, полученные Мортоном при меланоме, и наши с Пуайаром данные, полученные в Вильжюифе и в Блиньи, при раке легкого- результаты были подтверждены американским ученым Мак-Нилли. В группе, не подвергавшейся иммунотерапии, 60% больных меланомой имели рецидивы болезни в виде метастазов в течение второго года с момента хирургической операции, тогда как у больных, леченных с применением БЦЖ метастазы были выявлены лишь в 20%.
При операбельном и оперированном раке легкого число больных, живущих свыше года, равно, по нашим данным, 40% (если они не получают никакого дополнительного лечения) и возрастает до 70% (если они получают иммунотерапию с введением БЦЖ).
Остается проблема больных, оперированных по поводу рака молочной железы, пищеварительного тракта или саркомы костей. Число больных, находящихся в полном здравии ко второму году после операции, возрастает в группе, получившей дополнительную химиотерапию. Как уже не раз повторялось, химиотерапевтические препараты не способны убить «последнюю» клетку, следовательно/ необходимо остерегаться, как бы это лечение не привело лишь к задержке появления рецидивов без уменьшения их частоты в отдаленные сроки. Естественно подумать об иммунотерапии, используемой вслед за химиотерапией, которая дополняет хирургическое лечение. Сейчас объединенная группа специалистов, к которой принадлежим и мы, проводит такие исследования при раке молочной железы, пищеварительного тракта и саркоме костей. Ведутся также исследования относительно целесообразности применения химиотерапии при меланоме, и раке легкого между операцией и иммунотерапией.
Итак, в наши дни лечение злокачественных опухолей изменилось: хирурги и специалисты лучевой терапии перестали действовать изолированно, они более не передают химиотерапевтам только свои неудачи и не ссылаются на иммунотерапию как на экспериментальный метод. Лечение любой опухоли впредь должно начинаться только после предварительной разработки стратегии, отвечающей типу и проявлениям заболевания, стратегии, которая, выражаясь языком военных, является «комбинацией всех средств, направленных на достижение победы».
Необходимость выработки стратегии перед началом лечения с учетом особенностей -каждого типа рака будет лучше понята и принята врачами всех специальностей и всеми больными, если иметь в виду основополагающую истину, часто не принимаемую во внимание или сознательно отвергаемую: большинству больных раком нельзя сказать, что они окончательно «излечены», им можно только дать «надежду на излечение».
