Живые канцерогены - досье рака
Видео: "Где живут канцерогены" Сэмюэл Эпштейн Председатель Антираковой Коалиции
Видео: Post-Mortem - искусство смерти: традиция фотографировать умерших как живых, жуткие фотографии
Живые организмы, а именно некоторые гельминты, бактерии и вирусы, могут играть ведущую роль в появлении рака.
Шистосомы — наиболее драматический пример гельминта, способствующего развитию злокачественных новообразований. Они вызывают различные повреждения внутренних органов в зависимости от вида паразита. В частности, в Египте наблюдается шистосомный цистит, который очень часто осложняется раком мочевого пузыря. И действительно, это наиболее частый вид злокачественной опухоли среди населения данной страны: от шистосоматоза и вызываемого им рака зависит пока еще не высокий (50 лет) прогноз жизни египтян. Говоря об этом, мы имеем в виду тот факт, что воспаление проявляет себя как предшественник рака. Воспаление мочевого пузыря не единственный случай хронического воспаления, способствующего раку.
В принципе важно выявить связь между количеством и соотношением различных бактерий в организме или в некоторых его анатомических отделах, с одной стороны, и частотой рака различных локализаций, с другой. Факты свидетельствуют в пользу возможного влияния состояния кишечной флоры на возникновение рака не только толстой кишки, но и молочной железы. Отмечена также связь между инфекцией мочевых путей и заболеваемостью раком желудка. В первом случае допускают, что кишечные бактерии вырабатывают канцерогены из пищевых веществ и составных частей желчи, во втором случае возможно участие микробов в превращении нитратов в нитрозамины.
Экологические наблюдения послужили основой для изучения радиационного и химического канцерогенеза задолго до рождения онкоэпидемиологии как медицинской дисциплины. Теперь, через 75 лет после того, как Боррелем была высказана вирусная теория канцерогенеза и прошло свыше 10 лет с момента активного ее развития, эпидемиологи все еще ищут доказательства участия вирусов в канцерогенезе.
Но уже сегодня можно утверждать, что некоторые вирусы, выделенные от животного или человека, являются сильными канцерогенами для животных, у которых они обнаружены- вирусы играют основную роль в спонтанном канцерогенезе этих и других видов животных. Разумно предположить, что вирусы играют не менее важную роль в канцерогенезе у человека. Пока же достаточно достоверные данные о вирусном канцерогенезе касаются только экспериментов. Опережение экспериментальными исследованиями клинических в этой области весьма значительно: открытие первого известного канцерогенного вируса, вируса лейкоза кур, произошло в начале текущего столетия.
Одни вирусы вызывают появление спонтанных опухолей, в большинстве случаев злокачественных, другие — доброкачественных опухолей (фибром и папиллом). Одни опухоли образуются у животных, не подвергнутых отбору по генетическим признакам, другие — главным образом у животных чистых линий (рак молочной железы и лейкозы у мышей). Действие вирусов было раскрыто воздействием ультрафильтрата опухолевой ткани на здоровых животных. Опухоли появляются только после более или менее продолжительного латентного периода. В некоторых случаях канцерогенный эффект не зависит от возраста реципиента. В других же, в частности при спонтанном лейкозе мышей, развитие злокачественного заболевания происходит только при заражении тотчас после рождения особи. Это экспериментальное наблюдение позволило предположить, что существуют два типа передачи канцерогенных вирусов: горизонтальная, осуществляемая различными носителями и действующая независимо от возраста реципиента, и вертикальная, осуществляемая только у новорожденных или плода- ее носители сперма, яйцеклетка и молоко.
Другие вирусы как будто бы не ведут себя как естественные канцерогены. Они были выделены от животных различных видов, которые являются их естественными носителями, но в которых они не проявляют канцерогенного действия, во всяком случае, спонтанного. Канцерогенами они проявляют себя у других видов животных, особенно у хомяков, если их вводят этим подопытным животным в первый день жизни.
Вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ) имеет отношение к человеку. В промышленно развитых странах он известен как возбудитель болезни с благоприятным прогнозом — инфекционного мононуклеоза. Вирус, распространенный повсеместно, передается горизонтально, и практически все взрослое население имеет антитела против этого вируса. Особый интерес к нему вызван: установлением его тесной связи с двумя злокачественными заболеваниями человека: лимфомой Беркитта в Африке и раком носоглотки на Дальнем Востоке. В культуре клеток ЭБВ трансформирует лимфоциты человека- инфицированные клетки становятся способными бесконечно размножаться. Наконец, вирус вызывает у человекообразных обезьян злокачественную опухоль, лимфосаркому, очень сходную с лимфомой Беркитта.
Два других канцерогенных вируса выделены из опухолей обезьян. Один из них — вирус Каваками, другой получен из клеток опухоли человекообразных обезьян. Он вызывает в культуре эмбриональных клеток образование очагов трансформации, а введенный человекообразным обезьянам—развитие опухолей. В опытах с гибридизацией этих двух вирусов с ДНК нормальных клеток обезьян не наблюдали воссоединения генома вируса и. клетки. Поэтому происхождение вирусов осталось неясным и возникло предположение о возможном инфицировании обезьян из другого источника вирусов (другого вида животных).
Помимо канцерогенности, вирусы, обладающие этим свойством, были изучены и классифицированы по ряду других биологических и структурных особенностей. Среди них химическая структура генома вируса.
По указанному признаку канцерогенные вирусы относятся к двум большим группам: ДНК-содержащим вирусам и PH К-содержащим вирусам, которые в свою очередь подразделяются на несколько подгрупп. В электронном микроскопе эти канцерогенные вирусы выглядят как частицы различного типа в зависимости от того, каким является их геном — ДНК или РНК.
Остановимся на некоторых понятиях, относящихся к их различию, сходству и взаимоотношениям.
Отличительными признаками некоторых вирусов являются их поведение и морфология, причем некоторые из них связаны с химическим строением, в то время как у других такая зависимость не проявляется. ДНК-вирусы способны либо разрушить, либо изменить клетки, которые они инфицируют. Как правило, в измененных клетках деление вируса прекращается (т. е. эти клетки не производят инфекционных вирусов), а наличие вирусной информации выражается только появлением новых антигенов (кодируемых вирусным геномом). Различные канцерогенные ДНК-вирусы существенно отличаются друг от друга морфологическими признаками.
RHK-вирусы * ведут себя по-разному: они не разрушают клетку- некоторые из них трансформируют ее. Цикл размножения вируса может продолжаться непрерывно и независимо от клеточного деления и заканчиваться образованием новых вирусных частиц. Канцерогенность вируса РНК обычно довольно слабая. Она ярче проявляется при индукции сарком и слабее — при развитии лейкоза. В отличие от ДНК-вирусов РНК-вирусы довольно схожи между собой под электронным микроскопом, что не помешало Вилему Бернару различить три типа частиц А, В и С по их внешнему виду, определяемому с помощью электронного микроскопа.
* РНК-вирусы, вызывающие развитие опухолей у животных и, возможно, у человека, принято обозначать как онкорнавирусы.— Прим. ред.
Первоначально предполагали, что частицы представляют собой три последовательные стадии развития. На самом же деле, если частицы А (интрацитоплазматические) и В — суть последовательные формы развития вируса опухоли молочной железы мыши, то частицы С, вызывающие лейкозы и саркомы, не имеют никаких родственных связей с двумя предшествующими.
Среди ДНК- и РНК-вирусов есть и такие, которые не могут заканчивать цикл своего развития образованием полных вирусных частиц. Их называют дефектными. Некоторые РНК-вирусы, в частности вызывающие саркому, нуждаются во вспомогательном вирусе, называемом «хелпер», а именно вирусе лейкоза, который обеспечивает вирус саркомы рядом молекул для построения мембраны.
Эти данные изложены в многочисленных работах, посвященных канцерогенным вирусам. Только один вирус назван как предположительно вызывающий злокачественную опухоль у человека — вирус Эпштейна — Барр. Существуют, однако, и другие вирусы, считающиеся (или не считающиеся) типичными канцерогенами. Их возможная роль в канцерогенезе у человека заслуживает внимания. Я буду классифицировать их по геному ДНК или РНК, а также в зависимости от того, выделены они от человека или от животных.
Среди ДНК-вирусов, выделенных от человека, «кандидат номер один» в группу вирусов, имеющих этиологическое значение в канцерогенезе, вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ), принадлежит к семейству вирусов герпеса. Подозрения появились тогда, когда ЭБВ был обнаружен в культуре клеток лимфомы Беркитта. В Африке у большинства больных с этим заболеванием искали и выявили высокий уровень антител в крови. Совсем недавно в ДНК опухолевых клеток была обнаружена ДНК вируса. Одновременно было показано, что клетки опухоли несли на себе антигены, характерные именно для этого вируса. Большинство работ выполнено Джорджем Клейном (Стокгольм).
На Дальнем Востоке, как показал де Тэ, больные раком носоглотки также имеют повышенный уровень антител против ЭБВ, а наличие антигенов, связанных с ним, было обнаружено на раковых клетках, которые в данном случае не являются лимфоцитами, ибо это опухоль раковая (т. е. эпителиальная).
Эти две опухоли не единственные заболевания, при которых постоянно выявляется ЭБВ. На Западе у подростков такой же вирус вызывает доброкачественное заболевание — инфекционный мононуклеоз. У больных мононуклеозом уровень антител, связанных с наличием вируса, резко повышается, а затем быстро снижается. В то же время у большинства людей на всех континентах имеется слабый титр таких антител: это говорит о том, что они были в контакте с ЭБВ.
Таким образом, если предположить, что ЭБВ является канцерогенным для человека, факт его повсеместного распространения свидетельствует о том, что для возникновения опухоли под влиянием этого вируса требуются дополнительные условия. В Африке географическое совпадение зон малярии и лимфомы Беркитта позволило предположить, что дополнительным фактором является малярия.
Но не только ЭБВ из семейства вирусов герпеса подозревается в качестве причины появления рака у человека. Вирус herpes simplex 2, вызывающий острую кандиллому половых органов, обнаружен в культуре клеток рака шейки матки. Выявлен высокий уровень антител против этого вируса в кровй пациенток, больных раком шейки матки даже в его начальной стадии. Отмечено также, что женщины, имеющие такие антитела, заболевают чаще, чем те, кто их не имеет. Этот вирус трансформирует нормальные клетки хомяков в культуре ткани и вызывает рак шейки матки у макак резусов. Чтобы закончить обсуждение вирусов группы герпес, я выскажу следующую гипотезу, основанную на эпидемиологическом исследовании: заражение женщины ветряной оспой во время беременности могло бы повысить риск появления рака у ребенка.
Среди других ДНК-вирусов, выделенных от человека, заслуживают рассмотрения три группы: аденовирусы- вирусы, вызывающие бородавки, и вирус гепатита В, или «австралийский антиген». Известно, что аденовирусы человека вызывают рак у хомяков, но поиски самих вирусов или антител против них, проведенные у онкологических больных, не увенчались успехом. Есть вирусы, известные тем, что они вызывают появление бородавок, но нет данных, позволяющих с уверенностью говорить о том, что они вызывают рак у людей. Наконец, вирус гепатита В был заподозрен в том, что он вызывает рак печени только у жителей Африки (где его антиген чаще выявляется у больных раком печени). Подозревают также, что вирус вызывает лейкоз (как полагают, лейкоз связан с устойчивостью вируса, передаваемого чаще всего при переливании крови). Здесь необходимо напомнить, что вирусный гепатит может осложняться болезнью костного мозга — аплазией, т. е. исчезновением клеток — продуцентов крови- эта болезнь сама по себе иногда осложняется лейкозом.
Среди ДНК-вирусов, выделенных от животных, необходимо рассмотреть три в связи с их возможной ролью в канцерогенезе человека: обезьяний паповавирус SV-40, обезьяний поксвирус Яба и герпесный вирус птиц, возбудитель болезни Марека (болезни кур, сходной с лимфомой Беркитта у человека).
Первые опасения, что у человека могут появиться опухоли из-за инфицирования вирусом SV-40, появились тогда, когда ученые поняли, что первая партия вакцины против полиомиелита была заражена, потому что для ее производства использовалась культура клеток ткани обезьян. Вакцинированные дети обследовались в динамике с пристрастием, и, хотя у них находили антитела против вируса SV-40, злокачественных новообразований, в происхождении которых можно было бы обвинить этот вирус, к счастью, не возникло. Однако вопрос остается открытым, так как ретроспективные исследования выявили необычно высокое число опухолей мозга у детей, чьи матери были вакцинированы в период беременности. Исследования же австралийских ученых показали более высокую частоту опухолей у детей, вакцинированных против полиомиелита, чем у невакцинированных детей. Заметим, что SV-40 трансформирует клетки человека в культуре тканей.
Вирус Яба вызывает небольшие опухоли, так называемые гистиоцитомы, у обезьян. У человека они появляются и исчезают.
Что касается вируса болезни Марека, который мог бы заражать лиц, работающих с домашней птицей и продуктами питания из птиц, то связь его с опухолями человека не выявлена.
Некоторые РНК-вирусы, выделенные от человека, обратили на себя внимание эпидемиологов и биологов. Их интересует, например, вопрос: не повышает ли миксовирус, в частности гриппа, когда он инфицирует плод в утробе матери, риск, что дети заболеют лейкозом? Особенно настойчиво исследуются канцерогенные РНК-вирусы при опухолях человека, соответствующих трем типам злокачественных заболеваний, вызываемых вирусами у мышей и других животных: лейкозу, саркомам и раку молочной железы.
Недавно вызвали большой интерес два вида биохимических экспериментов, которые, однако, не разрешили проблему. В первой серии экспериментов была сделана попытка найти во взвеси клеток крупные частицы РНК, имеющие характерные физико-химические особенности и вступающие во взаимодействие с обратной транскриптазой (об этом ферменте мы говорили в гл. 1). Обратная транскриптаза осуществляет построение молекулы ДНК (на матрице РНК), которая в свою очередь может стимулировать формирование новых частиц РНК-вируса. Вторая серия опытов касалась использования метода гибридизации для обнаружения в ДНК клетки участков, одинаковых с участками ДНК- вирусов. Во время этих экспериментов происходило соединение двух молекулярных цепей, если их основания дополняют друг друга.
Благодаря экспериментам, польза которых была подтверждена моделями Гарела Гупперта и Фанни Лакур, различные коллективы ученых, в частности Спигелмена, Мака и Гало в США и Буарона и Тавитиана во Франции, доказали существование частиц 70S с обратной транскриптазой при различных лейкозах у человека. В то же время эти частицы, находимые в опухолевых клетках людей, имеют похожие участки чередования аминокислот с двумя канцерогенными вирусами обезьян (V. М. S. S. V. и G. A. L. V.) и с вирусами, вызывающими лейкоз у мышей.
Тот. факт, что в молоке женщин, имеющих высокий риск заболеть раком молочной железы (как, например, в религиозной общине парсов в Бомбее) обнаружены (Муром) частицы В, похожие на частицы, вызывающие опухоли молочной железы у мышей, а также эксперименты Спигелмена и поиски обратной транскриптазы, вселяют надежду на быстрый прогресс в изучении вирусного происхождения рака молочной железы у человека. В женском молоке были найдены антигены, сходные с вирусными антигенами, которые наблюдаются в молочной железе мышей. Найден также и упомянутый выше фермент (обратная транскриптаза). В молоке женщин обнаружено большое количество частиц, сходных с частицами В. Эти наблюдения, а также результаты опытов с гибридизацией нуклеиновых кислот позволяют думать, что опухоли молочной железы у человека могут быть вызваны вирусом РНК.
Независимо от результатов исследования возможного родства РНК-вирусов человека и животного велись эпидемиологические исследования возможного канцерогенного влияния вирусов животных на человека. С этой целью обследовалось несколько сотен ветеринаров, лечивших кошек, больных лейкозом. Известно, что лейкоз вызывается РНК-вирусом и может передаваться от одной особи другой горизонтально, а также трансформировать клетки человека в культуре ткани. Данные обследования оказались отрицательными. Аналогичные результаты дали работы, проведенные с канцерогенными РНК-вирусами мышей, коров и кур.
