Великий беспорядок - досье рака
Видео: Знаменитые актеры, ушедшие из жизни до 2015г. - аплодисменты великим!
Глава 6
ВЕЛИКИЙ БЕСПОРЯДОК
Любая теория хороша только лишь тогда, когда она влечет за собой не отдых, а еще больший труд.
Андрэ Жид
Я рассказал о многих агентах и факторах канцерогенеза, не раскрывая подробно механизма их действия. Для большей ясности они были рассмотрены по отдельности, хотя на самом деле в появлении одного и того же типа злокачественной опухоли часто выявляется роль нескольких из них.
Приведенные выше примеры и подкрепляющие их суждения показывают, что все канцерогенные факторы действуют не в одно и то же время на одни и те же структуры организма и одинаковым способом: один и тот же фактор может действовать в различные моменты, на различные структуры организма и по-разному.
Выделяют следующие стадии канцерогенеза: так называемое озлокачествление или трансформацию одной клетки и размножение этой клетки, происходящее при благоприятных обстоятельствах (это дает начало клону). Последняя стадия называется активацией
Местом действия являются клетка, которая претерпевает злокачественное перерождение, и организм, где зарождается и развивается опухоль.
Изучение тончайших механизмов действия различных канцерогенных факторов, единичных или множественных, на генезе одного и того же типа злокачественной опухоли позволяет установить, что одни факторы непосредственно вызывают трансформацию клеток, в то время как другие действуют опосредованно, способствуя или препятствуя как трансформации, так и активации трансформированных клеток.
Автор употребляет термин «рост — продвижение», но в отечественную медицинскую литературу давно вошли следующие обозначения этапов малигнизации, предложенные акад. АН УССР Р. Е. Кавецким: трансформация, активация, прогрессия.— Прим. ред.
Видео: Великие ученые Ислама. Биография Имама Навави. д. Муса Шариф (часть 2)
Для ясности рассмотрим последовательно оба этапа малигнизации: трансформацию и активацию. Я постараюсь уточнить место приложения и механизмы действия различных факторов в формировании различных типов опухолей.
Различия в действии канцерогенных факторов на трансформацию и активацию роста теоретически удалось установить, благодаря исследованиям трансформации в культуре ткани. Трансформация означает приобретение нормальными культивируемыми клетками признаков и свойств злокачественных клеток, среди которых наиболее характерными являются потеря контактного торможения и образования обособленных очагов.
Трансформация культивируемых клеток, открытая Каррелем в 1924 г., была подтверждена многочисленными исследованиями процесса злокачественного перерождения клеток под воздействием нескольких типов ДНК- вирусов (полиома, SV-40 и аденовирусы) и РНК-вирусов, вызывающих саркомы. Она была также осуществлена с помощью химических канцерогенов, в частности углеводородов, и при облучении клеток.
Таким образом, можно было бы сделать заключение о прямом трансформирующем влиянии этих трех воздействий, если бы не наблюдалось, что злокачественная трансформация в культуре может возникать и спонтанно, когда опыты ставятся на клетках животных. Напрашивается вопрос: не были ли в таких случаях среда культуры или клетки загрязнены одним из названных выше канцерогенов (вирусами, химическими веществами) или вообще каким-либо неизвестным канцерогеном? Более того, неужели искусственные условия культуры и среды, где не хватает элементов, обеспечивающих гомеостаз организма, недостаточны для такой трансформации? Были выявлены некоторые факторы, благоприятствующие или препятствующие ей и таким образом тоже действующие на клеточном уровне. В частности, имеются в виду генетические факторы: культура клеток хомяков или крыс трансформируется медленнее, чем культура клеток мышей. Клетки соединительной ткани (фибробласты), взятые от носителей хромосомной аномалии, при культивировании более восприимчивы к трансформации канцерогенным вирусом, чем нормальные фибробласты.
В целом злокачественная трансформация в культуре ткани не позволяет достаточно просто, ясно и полностью выявить роль вызывающих ее факторов. Несмотря на это, данный метод оказал большое влияние на формирование современных взглядов и гипотез, относящихся к явлениям, связанным с этапом трансформации.
Признаки и свбйства трансформированной клетки передаются ее потомству. Это значит, что именно в геноме следует искать возможные единичные или множественные беспорядки, определяющие злокачественный характер клеток. Таким образом, трансформацию клеток под влиянием различных факторов и при различных видах канцерогенеза можно объяснять воздействием на геном.
Вероятно, прямое действие ионизирующего излучения вызывает среди прочих повреждение генома, т. е. ДНК. Это происходит при возникновении злокачественных опухолей в определенных анатомических зонах после местного облучения, например при некоторых злокачественных опухолях кожи и костей. Повреждение напоминает соматическую мутацию. В зависимости от степени развития она может проявляться хромосомной аномалией.
Как полагают, прямым воздействием на ДНК объясняется и канцерогенное действие некоторых химических соединений, столь же мутагенных, что и ионизирующее излучение. Была показана схожесть химических структур некоторых углеводородов (таких, как дибензпирен) с химической структурой некоторых участков молекулы ДНК, что может объяснить их взаимосвязь.
Разумеется, для анализа фактов необходимы многочисленные исследования каждого канцерогена, каждого из известных или предполагаемых механизмов его действия и их возможных комбинаций.
Трансформирующая способность канцерогенных вирусов объясняется также их действием на геном клетки.
Опыты с канцерогенными ДНК-вирусами (полиомы и SV-40) показали, что трансформация клеток под влиянием этих вирусов происходит поэтапно: первый этап — внедрение вирусной ДНК в ДНК клетки (число молекул вирусной ДНК здесь ограниченно)- второй — проявление трансформирующих функций вируса. Заметим, что функции только нескольких генов вируса переписываются на информационную РНК. Нас интересует главным образом следующее: какой или какие гены из тех, что действуют в трансформированных клетках, определяют трансформацию? Что мешает трансформированным клеткам быть чувствительными к тем факторам окружающей среды, которые контролируют размножение или дифференцировку нормальных клеток? Пока еще не удается определить основные генетические функции вирусов. Однако две из них кажутся важными: функция, определяющая физиологические изменения поверхности (постоянно происходящие в трансформированных клетках), и функция, которая вызывает в клетках, находящихся в состоянии покоя, удвоение ДНК.
Что касается канцерогенных РНК-вирусов, то здесь положение совершенно иное: нет необходимости в какой- либо связи между вирусной РНК и составными элементами клетки. Судя по всему, постоянство союза клетка — вирус обеспечивается только двумя циклами размножения (к тому же независимыми) клетки и вирусной РНК, одноцепочечной у канцерогенных вирусов с высоким молекулярным весом. В РНК-вирусах содержится значительно больше генов, чем в мелких ДНК-вирусах (например, вирусе полиомы), а их генетическая структура гораздо сложнее.
По-видимому, РНК-вирусы действуют на геном клетки иначе, чем ДНК-вирусы. Совсем недавно на основе более ранних открытий удалось выдвинуть удовлетворительную гипотезу о механизме непрямого привнесения в геном клетки информации, получаемой от вируса.
Об этом проникновении копии ДНК вирусной РНК в ДНК клетки говорилось в гл. 1 и 4, где излагались открытие Темином и Балтимором обратной транскриптазы, а также Хиллом и Хилловой способности воспроизводства вирусов в нормальных клетках, которая им передается в культуре трансформированных ДНК-вирусом клеток. Именно так упомянутые выше ученые нашего института, используя ДНК, трансформировали нормальные клетки.
Для объяснения сложнейшего механизма трансформации клеток PH К-вирусами были предложены две теории: теория Темина (протовирусная) и теория Хюбнера (онкогенная).
Согласно первой, все частицы С РНК-вируса образуются путем копирования сегмента ДНК генома клетки. Как уже говорилось выше, такие частицы называются провирусами, поскольку они могут проникать в другие клетки. Так как провирус имеет обратную транскриптазу, он способен не только вызвать проникновение копии ДНК в свою РНК в геном других клеток (что объясняет повсеместность этих вирусов, значение которых я подчеркивал в гл. 4), но и размножать там свою информацию (феномен генетического усиления). РНК-вирусы, способные вызвать канцерогенез, в процессе эволюции образовались из частиц С, производных провирусов- трансформирующая генетическая информация последних была приобретена в геноме, злокачественной клетки или в результате прямой мутации вирусного генома. Как полагает Темин, злокачественная опухоль продуцирует канцерогенные вирусы.
По теории Хюбнера, все клетки несут в себе в виде провируса Темина полную генетическую информацию канцерогенного вируса РНК, но этот провирус образован множеством генов, кодирующих образование нуклеиновой кислоты вирусных частиц, а также производство их других составных частей, в том числе антигенов, и, наконец, трансформацию. Хюбнер назвал гены, кодирующие производство вируса и злокачественную трансформацию клеток, соответственно вироген и онкоген. Согласно его теории, трансформация возможна только под влиянием онкогена, который, в свою очередь, появляется исключительно под влиянием других, не вирусных канцерогенных воздействий.
Если имеет место четвертая группа факторов, действующих на геном клетки и оказывающих прямой или косвенный канцерогенный эффект, то это, безусловно, генетические факторы. Они могут быть наследственными или врожденными, что, вообще говоря, не обязательно. Мы уже упоминали в качестве наиболее яркого примера наследственного фактора филадельфийскую хромосому Phi. Среди наследуемых генетических факторов следует также назвать хромосомную аномалию — трисомию 21, причинно связанную с болезнью Дауна. Я уже отмечал, что больные этой болезнью в 20 раз чаще поражаются лейкозом, чем здоровые люди. Другие наследственные факторы онкогенеза не сопровождаются явными изменениями хромосом.
Для иллюстрации приведу генетическую основу предрасположенности к ретинобластоме у человека, которая, видимо, связана всего с одним:геном. Возникает резонный вопрос: является ли аномалия генома непосредственной причиной перерождения клеток или она только способствует действию других факторов, в частности вируса? Правомочность последнего предположения доказана в опытах с культурой клеток. Заметим, однако, что ионизирующее излучение, как и канцерогенные вирусы, способно вызвать нарушения хромосом.
И еще один вопрос: действуют ли гормоны на генетический аппарат клетки? Как показали новейшие исследования, предстательная железа — один из чувствительных к мужскому половому гормону органов — расщепляет его на две фракции (см. гл. 1). Одна из них стимулирует функции железы, другая — размножение клетки. Нелегко воспринять идею о том, что всего один гормон способен влиять в геноме на две столь разные функции. Однако эта новейшая концепция представляется весьма приемлемой.
Итак, суммируем факторы, которые, как кажется, способны трансформировать клетки: это излучение, некоторые химические вещества, вирусы, изменения генома, гормоны. Можно ли, опираясь на это, сказать, что существует, по меньшей мере, пять разновидностей злокачественных опухолей, соответствующие типу трансформирующего агента? Не вызываются ли опухоли одним и тем же способом, в частности включением вируса в геном, который никогда нельзя полностью исключить при трансформации клеток под влиянием других канцерогенов? Установлено, что лейкоз, вызванный тотальным облучением мышей линии С57В16, передается вирусом. Как отмечают ученые, трансформация под влиянием канцерогенных ДНК-вирусов требует определенного состояния клеток. Во-первых, ДНК клетки должна находиться в состоянии удвоения, что может облегчить внедрение в нее вирусной ДНК. Этим объясняется не только роль канцерогенных факторов (в частности, гормонов), действие которых основано на стимуляции размножения клеток чувствительной к ним ткани, но и роль некоторых воздействий, разрушающих клетки (например, излучения), поскольку истощение, которое они вызывают, сопровождается компенсаторным размножением. Во-вторых, включение вирусной ДНК в ДНК клетки может происходить при ее повреждении. Известно, что агенты, вызывающие повреждение ДНК (излучение и некоторые химические канцерогены), повышают вероятность трансформации. Известно также, что при некоторых генетических болезнях клетки предрасположены к трансформации.
•Так мы пришли к следующему понятию: множественные известные факторы канцерогенеза обычно вызывают то, что Оберлинг называл «нарушением фундаментального механизма жизни», а с позиций молекулярной генетики может быть только повреждением генома клетки. Вызывают ли эти повреждения генетические аномалии или различные аномалии приводят к аналогичным функциональным нарушениям? Возможно, повреждение, вызывающее трансформацию, является прерогативой вирусов, тогда как другие канцерогенные воздействия только способствуют внедрению в геном клетки вирусной ДНК или ДНК, которая копирует вирусную РНК. Несмотря на то, что в пользу этой теории поступает немало новых аргументов, сегодня она остается лишь гипотезой.
Хюбнер предложил другую теорию: всякая спонтанная опухоль должна вызываться РНК-вирусами, передаваемыми вертикально (т. е. от родителей к детям, как это было показано на мышах при спонтанном лейкозе и раке молочной железы), и в скрытой форме. Хюбнер делает оговорку, что многие ДНК-вирусы, известные как канцерогены в лабораторных условиях (аденовирусы, полиома), не вызывают спонтанно опухоли, вероятно, потому, что их горизонтальная передача вызывает иммунную защиту. Как подчеркивает автор теории, изученные с помощью электронного микроскопа частицы канцерогенного РНК-вируса были обнаружены у многочисленных видов как здоровых животных, так и больных злокачественными опухолями, причем в трансформированных и нормальных клетках. В опытах на мышах были выявлены различные варианты проявления вирусного генома в зависимости от времени. Так, в клетках, не подвергшихся злокачественной трансформации и, по данным электронной микроскопии, не содержавших вирусных частиц, обнаружен специфический антиген. У животных, не пораженных злокачественным заболеванием в виде лейкоза или саркомы, находят в здоровых клетках частицы С. Хюбнер считает, что злокачественная трансформация клеток всегда возникает под влиянием РНК-вируса.
Другие канцерогенные факторы, в частности другие вирусы, только способствуют, активизации вирусного генома, паразитирующего в кле,тке. Вертикальная передача информации с помощью ДНК и возможная синхронизация удвоения генома клетки с удвоением генома вируса подтверждают правильность термина «онкогенный» вирус, предложенного Хюбнером.
Между тем эта теория, как и теория Темина, еще ждет своего доказательства. Ей вменяют в упрек, в частности, отсутствие или редкое обнаружение вирусов в клетках некоторых видов животных (собаки), по крайней мере, до настоящего времени. Спорно и значение наблюдаемых внутриклеточных частиц. Более того, их обнаружение с помощью электронного микроскопа или в результате иммунных реакций не доказывает, что именно они — причина злокачественной трансформации клеток. Наконец, некоторые виды животных были бы в очень неблагоприятных условиях естественного отбора, который противодействовал бы сохранению вида, будь РНК-вирусы повсеместно канцерогенными, ведущими к заболеваниям со смертельным исходом.
Однако недавние наблюдения Стелина дают мощную поддержку теории Хюбнера: Стелин изолировал в клетке, трансформированной саркоматогенным вирусом птиц, участок ДНК, специфически связанный с саркомой, который он назвал ген «Сарк». По наблюдениям ученого, этот участок ДНК имеется также в нормальных клетках кур, но не переписывается на РНК- напротив, как только вызывают опухоль химическим канцерогеном, опухолевые клетки животного переписывают ген «Сарк».
И уже совсем недавно Аццароне показал, что фибробласты кожи больного раком легкого спонтанно трансформируются в культуре ткани, тогда как фибробласты здорового человека не трансформируются. Возможно, эти результаты говорят в пользу теории Хюбнера.
