Организм освобождается сам - досье рака
В гл. 2 и 7 я упоминал о том, что клетки опухоли несут на своей поверхности антигены, которых у здоровых клеток нет. Это позволяет некоторым белым клеткам крови, лимфоцитам, «узнавать» опухолевые клетки и при случае отторгать их. Однако, по нашим наблюдениям, число опухолевых клеток, которые могут быть устранены иммунными механизмами, в норме очень мало — при большинстве опухолей у мышей порядка 20 клеток.
Следовательно, с полным основанием можно предположить, что , в случае некоторых видов злокачественных опухолей, которые химиотерапия способна излечить, не разрушая «последнюю» клетку, она снижает число остаточных клеток опухоли у человека до цифры, равноценной 20 у мышей.
Можно также полагать, что, когда с помощью хирургической операции или лучевой терапии излечивают больных раком, полное уничтожение опухолевых клеток происходит лишь локально, аинтактные клетки уже мигрировали в другие участки организма- число этих клеток равно (или ниже) числу, равноценному 20 клеткам у мышей, и они разрушаются, как и в случае химиотерапии, иммунной системой организма.
Учитывая частоту неполного излечения при применении только этих трех видов лечебного оружия, можно было предположить следующее: число остающихся клеток выше, чем человеческий эквивалент числу 20 клеток у мышей, либо химиотерапия и лучевое воздействие ослабляют иммунные силы организма, чем и объясняется рецидив опухоли, несмотря на сохранение меньшего, по сравнению с экспериментом, числа опухолевых клеток.
Так возникла идея усиления иммунных сил с тем, чтобы увеличить число клеток опухоли, которые они способны уничтожить. Я назвал этот вид лечения «активной иммунотерапией» — это четвертое терапевтическое оружие, которое, впрочем, только начинает применяться.
Для усиления иммунных ответов на антиген можно прибегнуть к двум методам. Первый специфический метод заключается в использовании самого антигена. У больного раком можно использовать клетки опухоли (хранящиеся при низкой температуре и ставшие, после облучения безвредными) и ввести их подкожно, поскольку эта локализация является особенно иммуногенной, иными словами, иммунные реакции здесь ярко выражены. Подкожное введение антигена вызывает размножение лимфоцитов , сенсибилизированных к антигену, что усиливает иммунные реакции против него.
Второй метод заключается в действии агентов, которые я называю «системными адъювантами 1 иммунитета». Эти агенты могут быть микробами, экстрактами из мембран микробов, синтезированными химическими молекулами (в том числе некоторыми полинуклеотидами).
1 Под адъювантными воздействиями понимают меры неспецифической стимуляции, усиливающие и дополняющие проявления иммунных реакций.— Прим. ред.
Они усиливают неспедифические иммунные реакции к многим антигенам, хотя сами являются специфическими вакцинами, как, например, бацилла бычьего туберкулеза БЦЖ, названная по имени Кальметта и Герена. БЦЖ имеет общие антигены с бациллой туберкулеза человека и специфически вакцинирует людей против этого заболевания.
Наши первые отшты на лейкозных мышах показали, что иммунная стимуляция, производимая после начала развития опухоли (что соответствует определению активной иммунотерапии), на самом деле эффективна. Опыты подтвердили, что в отличие от химиотерапии (которая не может убить «последнюю» клетку в силу закона кинетики первого порядка) иммунотерапия способна полностью разрушить популяцию опухолевых клеток, но лишь в том случае, если общая численность этой популяции не превышает 100 000. Было также выявлено, что комбинация специфической вакцины, состоящей из облученных клеток и адъюванта (в первых работах БЦЖ), чаще дает целебный эффект, чем применение каждого из этих двух средств в отдельности.
Последующие опыты заставили нас проявлять осторожность и не абсолютизировать эти правила действия: положительные эффекты были получены на опухолях, популяция которых превышала 100 000 клеток. Замечательные результаты были зарегистрированы с применением одной БЦЖ, особенно если она применялась после химиотерапии, лучевой терапии или радикальной -хирургической операции.
Как удалось установить, в случае солидных опухолей иногда появляются результаты, противоречащие ожидаемым, в частности стимуляция роста опухоли. Это вынудило нас очень точно определить параметры активной иммунотерапии. Существует оптимальная доза консервированных и облученных опухолевых клеток- повышенная доза может стимулировать рост опухоли. Мы пытаемся при установлении лейкоза заменить консервированные клетки на клетки, культивируемые Розенфельдом в нашем институте. Существуют оптимальные дозы и способы применения адъюванта: большие дозы БЦЖ ослабляют иммунные реакции, стимулируя клетки-супрессоры. Другой микроб, предлагаемый в качестве адъюванта Гальперном и принадлежащий к группе коринебактерий, в определенных условиях подавляет действие Т-лимфоцитов, о которых говорилось в гл. 7. Оптимальные условия действия двух полинуклеотидов (один использовался Лакур, другой нами) еще не определены полностью, так как их только начинают применять на человеке.
Мы ограничили испытания на больных оптимальными условиями, установленными в эксперименте- в частности, производили лечение людей, имеющих лишь минимальное число опухолевых клеток (то, что остается после химиотерапии или хирургического вмешательства). Им вводилось умеренное количество облученных опухолевых клеток и применялся БЦЖ — наиболее эффективный адъювант, по данным опытов на мышах.
Положительное действие иммунотерапии, которое мы наблюдали при острых лейкозах в ходе клинических испытаний в 1962 г., было подтверждено в 1970—1976 гг. несколькими группами исследователей в других странах: при лимфолейкозах Поулсом и Уиттакером (Англия) и Рейзенстейном (Швеция), при миелолейкозе Гуттерменом и Бекези (США).
Иммунотерапия дала положительные результаты при двух близких заболеваниях: болезни Ходжкина, или лимфогранулематозе (данные Лагарда и Герни) и при лимфосаркоме (опыты проводились нами и теми же. врачами из Бордо, а также группами американских и канадских исследователей). Положительные результаты получены с тем же адъювантом при двух солидных опухолях после хирургического лечения, о котором известно, что в организме остаются клетки, мигрировавшие далеко от первичного очага: речь идет о меланоме, или черной злокачественной опухоли кожи (первые убедительные результаты были получены Гуттерменом и Мортоном), и о раке легкого (работа велась в Вильжюифе и Блиньи моим сотрудником Пуйаром и в США — Мак-Нилли).
Некоторые исследователи, в том числе Гуттермен, старались комбинировать химиотерапию с иммунотерапией, чередуя их, при солидных опухолях. Были зарегистрированы внушающие надежду результаты. На мой взгляд, такие исследования должны проводиться лишь хорошо подготовленными специализированными бригадами, способными измерить точными лабораторными методами (вполне доступными в настоящее время) воздействие иммунных реакций в связи с опасностью стимуляции роста опухоли, возможность которой, как говорилось выше, наблюдалась практически только при опухолях большого размера. Следовательно, иммунотерапию нельзя считать формой гомеопатии, это способ лечения, который следует применять столь же точно и строго, как химиотерапию, лучевую терапию и хирургические операции.
Осторожность, обязательная при активной иммунотерапии, касается не только «системной» методики, показанием к которой, по крайней мере сейчас, служит почти исключительно предположение о наличии в организме остатков опухоли, но и «локальной» методики, которая основана на введении БЦЖ или других препаратов в опухоль. Хотя после такой локальной терапии опухоль часто рассасывается, следует опасаться возможного ускорения роста отдаленных метастазов (что наблюдалось в случае меланомы).
Наряду с активной иммунотерапией предложены и другие варианты иммунотерапии рака. Пассивная иммунотерапия, основанная на введении антител против раковых опухолей, еще не вышла из стадии экспериментальных исследований. Адаптивная иммунотерапия заключается в использовании активности лимфоцитов, вводимых методом трансфузий либо получаемых при пересадке костного мозга. Шварценберг и я предложили этот метод в 1958 г. для лечения лейкозов. Переливания лимфоцитов приводили к ремиссиям, чаще всего кратковременным, но иногда у больных с химиорезистентными формами заболевания пересадка костного мозга давала очень длительные ремиссии (сначала вследствие реакции против лейкозных клеток, затем под воздействием лимфоцитов, вырабатываемых трансплантатом костного мозга, и, наконец, лимфоцитами, продуцируемыми здоровой тканью, заместившей больную). На основании экспериментальных данных, полученных на мышах, и данных, полученных при лечении югославских физиков, пострадавших от аварии атомного реактора и впервые подвергнутых нами пересадке костного мозга, мы производим пересадку костного мозга при остром лейкозе с 1958 г. Действенность этого метода была подтверждена лишь недавно в США, где его начинают применять довольно (и даже излишне) широко. В связи с возможным осложнением этого вида пересадки вторичным заболеванием, связанным с реакцией трансплантированных лимфоцитов против нормаль ных антигенов реципиента, мы ограничиваем его применение формами, устойчивыми по отношению ко всем остальным видам лечения. Таким больным этот метод дает все же 20% надежды на выздоровление.
