Вопросы дозирования - гамма-терапия злокачественных опухолей
- ВОПРОСЫ ДОЗИРОВАНИЯ
Вопрос о предполагаемой величине очаговой дозы решается в зависимости от поставленной задачи лечения.
Врач должен: 1) установить суммарную поглощенную дозу излучения в очаге для всего курса лучевой терапии- 2) указать допустимые лучевые нагрузки для критических точек *, находящихся в облучаемой области- 3) выбрать схему фракционирования, т. е. распределение во времени, в пределах всего курса лучевой терапии, отдельных сеансов облучения больного и разовых (для одного сеанса) поглощенных доз излучения.
Радиобиологические основы фракционирования широко освещены в литературе, однако проблема эта еще далека от разрешения, особенно в отношении клинического применения получаемых в эксперименте данных (С. П. Ярмоненко и др., 1976- Kallman, 1968- Ellis, 1969).
Фракционирование имеет целью создание более широкого терапевтического интервала, т. е. максимального повреждения опухоли и минимального, клинически обратимого повреждения нормальных тканей. При фракционировании проявляется неодинаковая восстановительная способность их после частичного повреждения, и задача состоит в подборе наиболее рационального ритма — величины дозных функций и продолжительности интервалов. Оправдывает себя на практике и подтверждается данными изучения лучевого патомопфоза подобранный эмпирически ритм ежедневного или 5 раз в мен. облучения по 150—200 рад, суммарно до 6000 рад. Радиобиологи и клиницисты продолжают интенсивные поиски наиболее рациональных ритмов облучения для разных опухолей. Проблема значительно осложнена бесконечным многообразием форм онкологических заболеваний. Тенденция к укрупнению фракций с увеличением интервалов и уменьшением суммарных доз сопряжена с увеличением риска повреждений, главным образом поздних, особенно при использовании высокоэнергетических излучателей.
Обычно при дозировании указывают суммарную (за курс облучения) поглощенную дозу в мишени Dмс как сумму разовых поглощенных доз в мишени Dм* (f = = 1,2 ..., /г- п — число дозных фракций):
(1)
Указывают также суммарные (за курс облучения) поглощенные дозы в нормальной ткани для N критических точек Dkc (K=l,2 .. .N)- они могут быть заданы или в абсолютных единицах, или в процентах относительно
Недостаток этой системы дозирования состоит в том, что при одном и том же значении Dмс могут получаться разные терапевтические результаты и для правильного осмысливания значения Dмс его нужно рассматривать лишь в совокупности со схемой фракционирования. Кроме того, схема фракционирования, выбранная для мишени, работает и для критических точек. Поэтому для них складывается аналогичная ситуация: суммарные поглощенные дозы в нормальных органах и тканях можно сравнивать с допустимыми для них значениями лучевой нагрузки (так называемыми толерантными дозами) лишь с учетом схемы фракционирования. Без этого условия становится неопределенным само понятие о толерантной дозе.
Желательно наряду с этой сложной системой дозирования пользоваться более краткими и емкими дозными характеристиками, однозначно описывающими конечный результат облучения для мишени и для нормальной ткани.
В практике лучевой терапии нужно решать два вида задач дозирования излучения: прямые и обратные.
Прямая задача дозирования состоит в следующем. При планировании курса облучения для данного больного принимают одну из известных типовых схем фракционирования, эмпирически выработанных в клинической практике. Параметры этой схемы подбирают так, чтобы суммарная поглощенная доза в мишени (опухоли) Dмс была достаточна для получения желаемого терапевтического эффекта. Это значит, что она должна приводить к максимальной деструкции патологического образования, замещению его соединительной тканью и сохранению минимально необходимой репарационной способности нормальных клеток.
Выражение величин Dк с в процентах от Dмс соответствует •системе, которой удобно пользоваться при описании пространственного распределения поглощенной энергии с помощью карт изодоз, нормированных на максимум дозного поля.
При прямой задаче дозирования для примятой таким образом схемы фракционирования важно знать эффективную поглощенную дозу в мишени (опухоли) DЭфф, м как физическую меру терапевтического действия. Из этого следует, что при расчете величины DЭффм не должны учитываться затраты энергии излучения на те биологические изменения в тканях, которые постепенно компенсируются в течение курса облучения больного. Поэтому величина Аэфф.м должна быть меньше суммарной поглощенной дозы в мишени, определяемой выражением (1):
(2)
Можно считать, что
(3)
при 01^1. Коэффициент щ показывает, какая доля разовой поглощенной дозы работает на формирование конечного терапевтического эффекта, т. е. а есть коэффициент терапевтического действия t-й дозной фракции. Для последней дозной фракции коэффициент an = 1, так как па ней курс облучения закапчивается. Схема накопления эффективной поглощенной дозы показана па рис. 1.
Коэффициенты щ выражают результирующий эффект от процессов клеточной репарации и регенерации в мишени на отрезке времени между началом (t+l)-ro и концом i-ro сеансов облучения. Очевидно, что значения коэффициента щ должны быть различны для опухолей различной локализации и гистологической структуры и должны зависеть от мощности дозы излучения, от соотношения параметров схемы фракционирования, митотического цикла и других факторов. Напротив, величина Dэфф, м является функцией лишь конечного (В) и начального (Л) состояний облучаемой мишени и не зависит от способов перехода от А к В, т. е. от параметров схемы фракционирования. Это свойство эффективной поглощенной дозы иллюстрирует рис. 2, на котором показано несколько способов перехода от Л к В] вариант 3 соответствует так называемому расщепленному курсу облучения, схема фракционирования которого состоит из двух групп дозных фракций, разделенных сравнительно большим отрезком времени. Таким образом, одна и та же эффективная поглощенная доза может достигаться в различные моменты времени t, t2, t3.
Рис. 1. Схема накопления эффективной поглощенной дозы при фракционированном облучении.
1, 2, 3 . . . i, i-И ... n— I, п — сеансы облучения- к началу каждого последующего (i-j-l)-ro сеанса дозная фракция D-, полученная в предыдущем i-м сеансе, соответствует меньшей эффективной дозе ajDj,
Все, что сказано здесь об эффективной поглощенной дозе в мишени, справедливо и применительно к нормальной ткани, в частности к критическим точкам. По аналогии с выражением (3) можно записать эффективную поглощенную дозу в нормальной ткани (в критической точке К- К= 1,2... N) в виде:
Рис. 2. Эффективная поглощенная доза является функцией лишь конечного (В) и начального (А) состояний объекта облучения.
1, 2. 3 — способы перехода от А к В- t — время облучения.
Коэффициенты Ьщ, имеют тот же физический смысл, что и ai} а с клинической точки зрения являются коэффициентами вредного действия излучения в критических точках (/(=1,2. ..Л/`). Поэтому в отличие от щ, который желательно сделать как можно большим, коэффициенты Ьш нужно ограничивать всеми возможными средствами.
Именно это имеется в виду, когда идет речь об изучении возможностей воздействия внешними физическими и химическими факторами на формирование лучевых реакций в патологических и нормальных тканях. Однако лучевая терапия еще не располагает рядом важных радиобиологических данных и методик регистрации субклинических сдвигов, возникающих в тканях в результате облучения. В частности, коэффициенты терапевтического и вредного действия cii и bта пока недоступны для определения экспериментальным или расчетным путем. Поэтому единственной возможностью для оценки эффективной поглощенной дозы является клинический подход и основанный на нем эмпирический поиск приближенных методов расчета.
Из уравнения (3) и рис. 1 видно, что эффективная поглощенная доза* имеет следующий клинический смысл: это та поглощенная доза, которая потребовалась бы при однократном облучении для получения того же местного повреждающего действия, что и при данной схеме фракционирования.
Общие клинические эффекты будут при этом, конечно, различными.
*Аналогичные по конструкции термины общеприняты в радиационной физике и лучевой терапии для наименования физических величин, построенных по подобному признаку сравнения эффектов взаимодействия излучения с веществом при различных пучках излучения или условиях облучения (например, эффективное напряжение генерирования излучения, эффективная энергия излучения, эффективный слой половинного ослабления излучения и т. п.) (А. II. Кронгауз и др., 1969).
В современной литературе (К. И. Жолкивер, 1972- К. И. Жолкивер и др., 1973- В. В. Холин, 1973- Ellis, 1969- Ellis, 1971- Fowler, 1971- Urton, Ellis, 1973) для клинического сопоставления различных режимов фракционирования пользуются представлением о номинальной стандартной дозе — HCJl(NSD). Этот термин многие считают неудачным *. Действительно, речь идет не о стандартной дозе, а о стандартных условиях облучения, которым эта доза соответствует. Все же термином «номинальная стандартная доза» пока повсеместно пользуются в зарубежной и отечественной литературе. НСД принято выражать в условных единицах (ед. НСД) **.
*Некоторые авторы расшифровывают обозначение NSD как «nominal single dose», т. е. «условную однократную дозу». Такая трактовка может привести к грубой ошибке, так как однократное облучение возможно лишь в редких случаях. НСД следует понимать лишь как «номинальную стандартную дозу».
** Наряду с наименованием «ед. НСД» в литературе встречается выражение ret, однако им неудобно пользоваться, поскольку его нередко путают с термином «рад-эквивалент».
Наряду с однократным облучением, которое является идеализированным стандартным условием и практически не используется, в качестве реального эталона для сопоставления различных вариантов схемы фракционирования рекомендована следующая типовая схема, широко применяемая и наиболее изученная: 5 ежедневных сеансов облучения в неделю при дозных фракциях по 200 рад- эта группа дозных фракций повторяется столько раз, сколько полных недель содержится в курсе облучения- последняя группа фракций (неделя) может быть неполной. Суммарная поглощенная доза при таком обычном фракционировании (или, как часто говорят, при обычном дроблении облучения) является привычной для врача, клинически наглядной мерой для сопоставления эквивалентных по терапевтическому действию схем фракционирования. Для краткого выражения этой величины в литературе пользуются наименованием рад-эквивалент (Abbatucci е. а., 1968, 1970- Robillard е. а., 1970). Этот термин еще более неудачен, чем НСД, так как в действительности имеется в видуэквивалентность не по раду, а по терапевтическому действию- кроме того, он создает путаницу между физической величиной и ее единицей измерения (рад).
Клинические понятия — НСД, рад-эквивалент и физическая величина — эффективная поглощенная доза служат решению одной и той же задачи количественного описания различных режимов фракционирования. НСД (в условных единицах) и эффективная поглощенная доза фф (в радах) соответствуют однократному облучению. Рад-эквивалент отвечает реальному режиму облучения 5X200 (5 сеансов по 200 рад) и может быть сопоставлен как с НСД, так и с соответствующей ей эффективной поглощенной дозой.
В настоящее время при различных вариантах фракционированного облучения пользуются полуэмпирическими методиками расчета НСД и рад-эквивалента, разработанными Ellis (1969, 1971) и К. И. Жолкивером (1972). Они основаны на несколько упрощенных представлениях о главных параметрах схемы фракционирования и их зависимости от радиобиологических факторов.
При анализе результатов многих исследований, проведенных главным образом на экспериментальных опухолях у подопытных животных, выяснилось, что эффект облучения количественно проявляется по-разному в опухоли и в нормальных тканях. Установлено, что суммарная поглощенная доза Dмс, необходимая для получения определенного терапевтического эффекта в опухоли, зависит почти исключительно от количества дозных фракций п. Это значит, что при данном значении Dмс НСД в практически достаточном приближении является функцией лишь одного параметра п. Напротив, для нормальных тканей наряду с п существенное значение имеет общая продолжительность курса облучения Т (в днях). Поэтому для нормальных тканей НСД является функцией двух параметров — п и Т. Более подробно вопросы расчета НСД и рад-эквивалента рассматриваются в разделе 1.3.
Введение в дозирование излучения полуэмпирических методов расчета эффективных дозных характеристик весьма полезно. Величины НСД и рад-эквивалент используются для объективной оценки степени эффективности проведенного лечения и уточнения толерантности различных тканей. Они позволяют сравнивать и приводить к сопоставимым условиям курсы облучения
с различными схемами фракционирования. Рассчитывая эффективные дозные характеристики, можно корректировать план лучевого лечения в процессе курса облучения. Выбранная схема фракционирования не всегда может быть полностью осуществлена по объективным причинам, связанным с лучевыми реакциями у больного, техническими неполадками, а иногда и с другими случайными обстоятельствами- ее приходится изменять, приспосабливать к реальным условиям, складывающимся в клинике.
Таким образом, решая прямую задачу дозирования, то есть определяя эффективные дозные характеристики для различных схем (или меняющейся схемы) фракционирования, можно доводить курс облучения больного до намеченной цели при любых фактически складывающихся ситуациях лучевого периода.
Все же прямая задача, даже при разработке ее радиобиологических средств, остается лишь задачей последовательных проб, задачей выбора (с той или иной вероятностью) удачного варианта дозирования излучения.
Наряду с этим желательно научиться решать более важную обратную задачу дозирования, которая заключается в определении наиболее рациональной схемы фракционирования по заданной (специально выбранной) эффективной поглощенной дозе в опухоли при определенных дозных ограничениях для критических точек в нормальных тканях.
Схема фракционирования имеет несколько параметров (например, дозная фракция, временной интервал между фракциями), которые могут принимать в ней одновременно несколько значений. Поэтому задача дозирования является многофакторной с множеством решений, среди которых должна быть группа рациональных конкурирующих решений, удовлетворяющих медико-биологическим требованиям оптимизации лучевого лечения в пределах практически приемлемой точности. Эта задача в общем виде или в частных вариантах может быть сформулирована и решаться на основе современных методов математического программирования и электронно-вычислительной техники, при наличии достаточной медико-биологической информации и определенных количественных критериев для сравнительной оценки антагонистических и конкурирующих процессов.
Обратная задача дозирования полностью подобна обратной задаче клинической дозиметрии, связанной с выбором программы его облучения на данном терапевтическом аппарате (см. раздел 3.5). Это наглядно видно из табл. 1.
Аналогия между обратными (а также между прямыми) задачами дозирования и выбора программы облучения полезна не только для понимания роли времени в курсе лучевой терапии, но и для более глубокого изучения эффектов облучения на основе обобщенного подхода— анализа пространственно-временного распределения поглощенной дозы в облучаемом теле. Рассмотрим подробнее последний тезис.
В задаче дозирования речь идет о поглощенной дозе не только в опухоли, но и в критических точках, для которых действуют другие радиобиологические характеристики и закономерности, поэтому одна и та же схема фракционирования будет приводить к неодинаковым суммарным эффектам облучения в опухоли и нормальных тканях.
Методические особенности постановки и решения
Дозирование | ||
Наименование | условие задачи (исходная информация) | ответ (конечная информация) |
Прямая |
| Эффективная поглощенная доза в мишени и в критическихточках нормальных тканей |
Обратная |
| Схема фракционирования |
Примечания. 1. Задача решается для всего курса облучения больного.
2. Речь идет о временном распределении поглощенной дозы.
Следовательно, пространственное дозное распределение, для отдельной дозной фракции, найденное в обратной или выбранное в прямой задаче клинической дозиметрии, может не совпадать с окончательным распределением поглощенной энергии в облучаемом теле к концу курса облучения больного. В связи с этим для правильного описания суммарного клинического эффекта необходимо откорректировать пространственное дозное поле с учетом временного фактора, т. е. найти пространственное распределение эффективной поглощенной дозы Dэфф. Получаемая таким образом информация является результатом решения обобщенной пространственно-временной задачи для определенной группы точек, соответствующей мишени, а также наиболее радиочувствительным и жизненно важным нормальным органам и тканям.
Таблица 1
основных задач планирования курса облучения
Выбор метода и программы облучения | |
условие задачи (исходная информация) Видео: Здоровье. Выпуск от 17.04.2016 | ответ (конечная информация) |
Видео: Лечение метастаз без хирургического вмешательства. Уникальный метод теперь и в Казани. | Дозное поле в облучаемом теле |
| Метод и программа облучения больного |
Примечания. 1. Задача решается для одной процедуры (или цикла) облучения больного.
Видео: Признаки рака легких исчезли. Как вылечилась Людмила
- Речь идет о пространственном распределении поглощенной дозы.
При таком обобщенном подходе следует также учитывать, что отдельные дозные фракции могут быть подведены к мишени при различных вариантах реализации выбранной программы облучения. Соответствующее этой программе результирующее дозное поле может по разному формироваться во времени в одном или нескольких сеансах облучения. Например, при трехпольиом облучении можно давать больному всю дозную фракцию Dmi с одного направления, чередуя направления облучения 1, 2 и 3 в течение 3 дней, или в каждом сеансе облучать больного с трех направлений, давая с каждого направления поглощенную дозу в мишени 7з Дм1 (см. раздел 2.2, а также пример для многопольного облучения в разделе 3.6.1). Очевидно, что это может сказываться на результирующем распределении эффективной поглощенной дозы DЭфф в теле больного (М. М. Хрущов и др., 1975).
Задача дозирования и задача выбора программы облучения больного, рассматриваемые совместно (прямые и особенно обратные задачи), образуют систему, достаточную для оптимизации плана лучевого лечения в широком смысле слова, т. е. с учетом медико-биологических и клинико-дозиметрических факторов.
Необходимо выработать таблицы основных радиобиологических постоянных, прежде всего таблицы толерантных значений эффективной поглощенной дозы как для различных нормальных органов и тканей, так и для различных видов опухолей. Рассмотрим некоторые частные вопросы дозирования.
Прежде всего величина суммарной поглощенной дозы Dmc определяется ролью лучевой терапии в общем плане лечения: применяется лучевая терапия самостоятельно или в комбинации с хирургическим лечением, в комплексе с химиотерапией, гормонотерапией и т. п. Принципиальное значение имеет основная тактическая установка врача: является лучевое лечение радикальным или паллиативным. Естественно, что при паллиативном лечении назначаемые поглощенные дозы меньше, чем при радикальном.
При самостоятельной радикальной лучевой терапии суммарная (за курс облучения) поглощенная доза излучения Dq задается для мишени (Dмс). Условно указывают Dug в некоторой средней точке мишени (ее называют центром дозирования) и задают допустимые пределы разброса (в процентах) значений поглощенной дозы в условных границах мишени (обычно по 80% изодозе).
При паллиативной лучевой терапии суммарную поглощенную дозу Dc можно планировать либо для опухоли {Оме), либо для одной из критических точек (Dкс). В первом случае фактором, ограничивающим курс лучевого лечения, является тяжесть общего состояния больного, во втором — степень допустимой лучевой реакции в критическом органе. В обоих вариантах (когда задается Dмс или Dкс) искусство врача состоит в том, чтобы найти правильную меру, компромиссное соотношение между лучевой реакцией (общей или местной) и степенью терапевтического эффекта. При дозировании на критическую точку опухоль получает поглощенную дозу Дмс, которая определяется величиной Dкс и принятой программой облучения.
Наиболее ответственным является выбор величины Dmc при радикальной лучевой терапии. Суммарная поглощенная доза в мишени должна быть достаточно велика, чтобы обеспечить необходимое воздействие на патологический очаг, и не должна быть чрезмерно велика, чтобы не подавить процесс восстановления нормальных тканей и замещения ими разрушенной опухоли, не вызвать перфорации (при облучении полостного органа) и т. п.
Для различных опухолей и их метастазов на основе клинического опыта определены суммарные поглощенные дозы, вернее, некоторые интервалы их целесообразных значений. Разброс этих значений суммарной поглощенной дозы в мишени позволяет учитывать также индивидуальные факторы при дозировании.
В общем необходимое значение Dмс зависит от гистологической структуры опухоли, ее размеров и васкуляризации, от стадии заболевания и других факторов. Например, более высокие поглощенные дозы в мишени требуются при плоскоклеточных раках с наклонностью к ороговению и образованию жемчужин. Чем крупнее опухоль, чем более запущен злокачественный процесс, тем больше отношение патологических к нормальным элементам в ткани мишени, больше участков гипоксии
п аноксии, и поэтому для достижения определенного терапевтического эффекта требуются более высокие суммарные поглощенные дозы. Однако при этом необходимо учитывать и другое обстоятельство: с увеличением облучаемого объема доза должна соответственно уменьшаться из-за риска возможных осложнений. Это противоречие разрешается путем тщательного учета индивидуальных особенностей больного. При выборе значения Dмс подлежат учету также те индивидуальные факторы, которые могут оказывать влияние на радиочувствительность опухолевой и нормальной тканей. К их числу относятся возраст больного, сопутствующие заболевания, локализация очага, общее состояние больного и др.
Наиболее полно роль этих индивидуальных факторов была изучена применительно к рентгенотерапии на примере кожи как органа, наиболее доступного для наблюдения и объективного изучения. Кожа является не только областью локализации первичных очагов и их метастазов, по и одним из важнейших критических органов. Установлено, что эритемная доза у детей в возрасте до 17 лет меньше, а у пожилых людей (старше 60 лет) больше, чем в среднем возрастном интервале (100%), причем она увеличивается с возрастом больного, составляя до 20—35% У грудных детей и до 130% у стариков (Jungling, 1949). Чувствительность кожи может увеличиваться на 10—40% при наличии у облучаемых таких сопутствующих заболеваний, как диабет, гипотония, экзема, чешуйчатый лишай, базедова болезнь. Чувствительность кожи не одинакова в различных участках тела: она особенно велика в области век, в подмышечных и паховых областях, на внутренних поверхностях бедер, локтевых сгибов. Кожа лица, шеи, спины, груди, живота менее чувствительна к излучению. Радиочувствительность кожи бывает различной у лиц с различным цветом кожи, волос, у мужчин и женщин. Радиочувствительность кожи у женщин повышается в менструальном периоде.
Все эти особенности проявляются и при гамма-терапии. Аналогичным образом могут вести себя и другие критические органы и ткани.
Очевидно, что все приведенные выше факты и рассуждения справедливы и существенны при выборе рациональных значений суммарной поглощенной дозы не
только в мишени, но и в критических точках. В любом варианте дозирования (когда задается Dмс или Dкс) суммарные значения Dkc в здоровых органах и тканях не должны превосходить условно принятых для них толерантных (предельно допустимых) поглощенных доз излучения (табл. 2 и 3).
Приведенные в табл. 2 и 3 данные выработаны в результате обобщения большого клинического опыта. Аналогичным путем в результате анализа течения лучевого и послелучевого периодов при различных вариантах фракционирования были отобраны некоторые наиболее благоприятные схемы фракционирования (табл. 4). Обычно эти схемы рекомендуются как типовые варианты и в настоящее время широко используются в практике лучевого лечения.
При проведении самостоятельной лучевой терапии, особенно при радикальном лечении, следуя той или иной схеме фракционирования, нужно внимательно следить за индивидуальными особенностями лучевого периода у данного больного и соответственно корректировать принятую схему. Меняя распределение сеансов облучения во времени, необходимо обеспечивать возможность замещения разрушающихся морфологических структур молодой соединительной тканью. Это можно делать также, варьируя отдельные дозные фракции Dm- Следует, однако, помнить, что при излишне растянутом курсе облучения и при слишком уменьшенных дозных фракциях рост опухолевой ткани может продолжаться и в процессе лучевой терапии.
Рекомендуемые суммарные поглощенные дозы в мишени Dмс приводятся в главе V при рассмотрении типовых примеров рационального выбора плана лучевого лечения. Суммарные поглощенные дозы в критических точках Dkc выбирают в соответствии с рекомендациями табл. 3 и 4. В общем следует стремиться к тому, чтобы Dkc не превышала 25—30% от Dmc.
