Лечение - брюшной тиф и паратифы
Лечение больных тифо-паратифозными заболеваниями проводится только в стационаре. Всем больным устанавливается постельный режим на весь период лихорадки и первые 6—10 дней нормальной температуры (10 дней при лечении антибиотиками). В течение всего периода постельного режима больные получают стол № 1 по Певзнеру, хлеб заменяется сухарями. Допускается черствый белый хлеб при легком течении болезни.
Для уменьшения интоксикации больной должен получать достаточное количество жидкости внутрь (чай). При выраженной и стойкой интоксикации в вену вводится 5% раствор глюкозы по 500—800 мл, солевой раствор Филлипса № 1. При тяжелом течении внутривенно вводится гемодез по 400 мл в сочетании с кокарбоксилазой и аскорбиновой кислотой. Внутрь назначается фуросемид по 40 мг утром на 1-2 дня. При среднетяжелом течении обязательно назначаются сердечно-сосудистые препараты, в крайне тяжелых случаях — до 6 раз в сутки.
В комплексной терапии тифо-паратифозных заболеваний А. С. Богданова(1973) различает воздействие на три группы факторов патогенеза: а) на специфические свойства возбудителя (инфекционные, токсические, иммунизирующие и сенсибилизирующие)- б) на индивидуальные свойства макроорганизма (резистентность и реактивность в широком их понимании)- в) на дополнительные причинные факторы, отрицательно влияющие на течение болезни.
Среди препаратов специфического воздействия на возбудителя прочное место в целом при лечении тифо-паратифозных заболеваний, в частности, заняли антибиотики. Благодаря применению левомицетина и других препаратов удалось резко снизить летальность. При тяжелом течении болезни антибиотики обрывают процесс. С их применением уменьшился процент осложнений.
По данным С. Р. Карынбаева (1961), частота тяжелых форм брюшного тифа за первые 10 лет применения антибиотиков снизилась более чем в 3 раза`, летальность уменьшилась в два раза. Тяжелые формы болезни составляют не выше 2%, атипичные и стертые— 10—30%.
Из антибактериальных препаратов для лечения используется чаще всего левомицетин (хлорамфеникол), относящийся к антибиотикам широкого спектра действия. Он оказывает хороший терапевтический эффект при лечении заболеваний, вызванных многими грамположительными микробами, риккетсиями, бруцеллами, спирохетами и т. п. Длительное время левомицетин был наиболее часто применяемым антибиотиком при заболеваниях, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе и тифо-паратифозной группы. В зависимости от концентрации его в среде и количества микроорганизмов левомицетин оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие (Г. М. Шуб, 1954). Некоторые авторы указывают не только на антибактериальный, но и антитоксический эффект левомицетина (Л. П. Гусева, 1954- Г. М. Шуб, 1954, и др.), хотя Е. В. Чернохвостова и соавт. (1957) не подтверждают нейтрализующее действие препарата на токсин.
Сальмонеллы тифо-паратифозной группы проявляют неодинаковую чувствительность к левомицетину. Возбудители А и В в 1,5—2 раза устойчивее к нему по сравнению с возбудителем брюшного тифа (В. И. Покровский, 1955- Г. С. Двуречинская, 1956-
А. К. Пиотрович, 1958). Лечение левомицетином в строго контролируемом опыте заражения добровольцев (Hornick и соавт., 1970) привело к полному клиническому выздоровлению, но не сократило сроков выделения возбудителя из организма.
В последние годы значительно увеличился арсенал антибиотиков, применяемых при лечении тифопаратифозных заболеваний. Хорошо себя зарекомендовали наряду с левомицетином такие антибиотики, как левомицетина сукцинат натрия, ампициллин и сульфаниламид — бактрим (бисептол) и др. Но в большинстве стран основным остается левомицетин.
Применение антибиотиков широкого спектра действия, а в последние годы — полусинтетических препаратов (ампициллин), ведет к быстрой нормализации температуры, исчезновению интоксикации организма. Однако нередко отмечаются варианты течения болезни, когда назначение антибиотиков не оказывает влияния на течение заболевания. По данным различных авторов, подобные формы встречаются в 4,2—35,6%. И. И. Богданов и соавт. (1953), Л. С. Чекмарева (1966), В. И. Покровский, И. Г. Булкина (1960), А. Ф. Подлевский (1972) отмечают увеличение числа антибиотикорезистентных вариантов болезни в последние годы. Поэтому многие рекомендуют определять чувствительность выделенных культур сальмонелл к антибиотикам. Но прежде всего ответ бактериологической лаборатории получают зачастую тогда, когда уже нет надобности в смене антибиотика. Во-вторых, далеко не всегда имеется полный параллелизм между антибиотикограммой и клинико-бактериологическими данными при сальмонеллезах и при тифо-паратифозных заболеваниях.
Особенно часто антибиотикоустойчивые штаммы сальмонелл выделяют в местах, эндемичных по брюшному тифу. Например, в Мексике, эндемичной по брюшному тифу, для культур, выделенных из крови и испражнений больных, характерна антибиотикоустойчивость к левомицетину, стрептомицину, тетрациклину и к сульфаниламидам (Laurence, 1973). Первый левомицетиноустойчивый штамм палочки Эберта в Мексике был выделен в 1971 году, к 1973 году резистентными было уже 46% выделенных культур, а в 1974 году — 93% (Calderon и соавт.. 1974). Среди 15 тыс. заболевших брюшным тифом во время водной вспышки в Мексике в 1972 году у 85% выделенные сальмонеллы были устойчивы к левомицетину. Butler и соавт. (1973) наблюдали у 4 из 8 обследованных больных брюшным тифом наличие резистентности возбудителя к левомицетину. Течение болезни у последних было более длительным, один больной умер.
При наличии устойчивости к левомицетину зарубежные клинисты широко рекомендуют использовать ампициллин или комплекс триметопримсульфаметоксазол (бактрим, бисептол). Правда, устойчивость сальмонелл к ампициллину нарастает в более быстром темпе. Так, при сравнительно коротком сроке использования этого антибиотика Krech, Modde (1967) обнаружили устойчивых 30 из 86 выделенных штаммов возбудителя у больных брюшным тифом.
Лекарственная устойчивость микробов к антибиотикам является проявлением общебиологического процесса приспособления животного организма к меняющимся условиям внешней среды. Феномен этот настолько закономерен и всеобщ, что практически приходится предполагать появление устойчивых штаммов любого микроба к любому антибиотику. Вопрос только в том, как скоро появляется эта устойчивость у данного вида микроорганизмов к данному антибактериальному препарату. Первостепенное значение, на наш взгляд, здесь имеет феномен «употребляемости». Например, стафилококки чаще всего являются причиной заболевания человека, а пенициллин — наиболее широко употребляемый антибиотик. Поэтому и имеет место такое колоссальное нарастание устойчивых штаммов микроба к пенициллину. Если в 1946 году было 14% пенициллиноустойчивых штаммов золотистого стафилококка (Barber, Razwadowska-Dowzenco, 1948), то к 1966 году их число составляло иногда 84,9% (А. М. Маршак и соавт., 1966).
Антибиотикотерапия острых инфекционных заболеваний привела к увеличению процента рецидивов — с 11,1% при симптоматическом лечении до 26,3% при антибиотикотерапии (А. Ф. Подлевский, 1972). Основную причину этому одни видят в иммунодепрессивном эффекте антибиотиков, другие — в уменьшении дозы инфекта и времени пребывания микроба в организме.
Для многих антибиотиков и прежде всего для левомицетина и тетрациклина характерна способность угнетать иммунологическую реактивность организма (иммунодепрессивный эффект). Хотя сила действия антибиотиков в этом направлении значительно уступает истинным иммунодепрессантам, но не учитывать этого фактора нельзя. Механизм иммунодепрессивного эффекта антибиотиков можно объяснить следующим образом: 1) антибиотики изменяют антигенную структуру микроба- 2) антибиотики сами непосредственно угнетают иммунологическую реактивность человека. Так, левомицетин вызывает глубокие морфологические изменения брюшнотифозных бактерий- очевидно, изменяется и химический состав микроба. Во всяком случае, установлено, что у брюшнотифозных бактерий утрачивается иммуногенная способность О-антигена (Vorlaender, Sewitz, 1952). Выявлено изменение антигенной структуры убитых бактерий (Brune, 1952). Даже в присутствии суббактериостатических доз левомицетина нарушается синтез полного антигена бактерий тифо-паратифозной группы, в силу чего образуется эндотоксин с пониженной токсичностью при полноценной антигенной активности (Е. В. Чернохвостова и соавт., 1957).
Отрицательным действием антибиотиков на иммунные силы организма является также их угнетающий эффект на фагоцитоз (Т. М. Кукушкина, 1963- Е. М. Чукишев, 1966).
Некоторые ученые считают, что ведущая роль в слабом иммунном ответе организма на инфекционный процесс при применении антибиотиков кроется в уменьшении силы антигенного раздражения. Так, В. И. Соловьев (1973) придерживается взгляда, что понижение чувствительности к факторам иммунитета микробов, подвергшихся влиянию антибактериотерапии, определяется главным образом уменьшением численности микробов.
К настоящему времени накоплен богатый клинический материал о побочном действии антибиотиков. Прежде всего сюда относятся реакции общего характера: а) анафилактический шок- б) токсико-аллергические реакции- в) кандидамикозные осложнения-
г) общий дисбактериоз- д) развитие токсического гепатита- е) токсические реакции кроветворной ткани.
В связи с тем, что чаще при лечении тифо-паратифозных заболеваний используется левомицетин, его побочное действие более всего сказывается на нормальной кишечной флоре.
Начатое Луи Пастером (1885) изучение «бактериального населения кишечного канала» здорового человека было продолжено фундаментальными исследованиями Escherich (1886) по роли кишечной палочки (Escherichia coli) и Tissier (1900) — по бифидобактериям.
Результаты многочисленных исследований по составу кишечной флоры здорового человека свидетельствуют о том, что 96—99% общего количества микробов составляют анаэробные бактерии: бифидобактерии, бактероиды, различные споровые формы. Около 1—4% приходится на аэробную микрофлору, к которой относятся кишечная палочка, лактобациллы и стрептококки. Остальная флора в виде клостридий, стафилококков, протея, дрожжей составляет менее 0,01—0,001%. Большинство этих микробов чувствительно к левомицетину. Под его действием нарушение нормального состава микробной флоры кишечника обусловливает дисбактериоз, вызывает длительные дисфункции кишечника.
Как следствие нарушения биоценоза развивается нарушение витаминного баланса с дефицитом витаминов группы В, прежде всего витаминов В1 и В2.
Несмотря на терапевтический эффект антибиотиков, их побочные действия на организм в целом, сдвиги в нормальном микробном пейзаже кишечника, отрицательный эффект на формирование постинфекционного иммунитета обязывают к осторожному их назначению при наличии достаточных показаний.
В связи с тем, что тяжесть течения тифо-паратифозных заболеваний не позволяет во всех случаях отказаться от проведения антибиотикотерапии, перед практическим здравоохранением встает вопрос о борьбе с лекарственной устойчивостью. Опыт по борьбе с пенициллиноустойчивыми штаммами стафилококков свидетельствует, что для этого есть биологические основы. Так, чувствительные штаммы микробов размножаются быстрее устойчивых, причем как in vitro, так и in vivo (В. В. Гашинский, 1966- С. В. Воропаева и соавт., 1966). Резкое ограничение применения антибиотиков в связи с их малой эффективностью ведет к восстановлению чувствительности микробов.
В современных условиях антибиотики показаны только при стойкой интоксикации у тяжелых больных и при неблагоприятном фоне у среднетяжелых больных. В основном назначается левомицетин по 0,5 г через каждые 6 ч (4 раза в сутки). При крайне тяжелом течении левомицетина сукцинат натрия лучше вводить внутривенно или внутримышечно. При отсутствии эффекта от левомицетина через 3—5 дней лечения назначают Другой антибиотик ампициллин по 1,0 г через 6 ч или иногда оказывает неплохой эффект тетраолеан по 500 мг через 12 ч. Антибиотики назначают на весь период лихорадки и первые 10 дней нормальной температуры. Раннее исключение антибиотиков из терапии увеличивает частоту рецидивов.
Многие клиницисты высказываются за дачу полной лечебной дозы препарата до последнего дня его (X. X. Планельес, 1952- А. Ф. Подлевский, 1972). По первой схеме левомицетин дается по 0,5 г через 6 ч до 11—12-го дня нормальной температуры- по убывающей схеме— по 0,5 г через 6 ч до 4—5-го дня нормальной температуры, затем по 0,5 г трижды в день до 6—8-го дня и по 0,5 г дважды или 0,25 г четырежды—с 8-го по 10-й день нормальной температуры.
Иногда болезнь принимает длительное волнообразное течение без существенного изменения клиники, несмотря на проводимую этиотропную терапию.
У большинства больных при антибиотикорезистентности возбудителя эффект как при использовании в течение всего периода левомицетина, так и при частой смене вида антибиотика отсутствует. В качестве примера приводим следующее наблюдение.
Больная М., 21 год, поступила в стационар 14/III 1976 года на 7-й день болезни с жалобами на слабость, головную боль, сухость во рту, умеренную боль внизу живота, повышенную температуру тела. Заболевание возникло остро, появилась слабость, температура поднялась до 38,5°, беспокоила головная боль, боль внизу живота. Все последующие дни температура стойко держалась на высоких цифрах.
При поступлении состояние средней тяжести. Кожа и видимые слизистые бледные, сыпи на коже нет, В легких справа ослабленное дыхание, тоны сердца чистые, ритм правильный, пульс — 87 ударов в минуту, артериальное давление — 120/70 мм рт. ст. Язык обложен грязно-серым налетом. Живот умеренно вздут, при пальпации мягкий, умеренно болезнен в нижних отделах. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает нижним краем на 0,5 см. 16/III — нарастает интоксикация организма, появилась слабая желтушность склер и кожи. Печень выступает на 1 см, слегка болезненна. Тахикардия: 144 удара в 1 мин. В последующие 2 дня состояние больной тяжелое, выраженная интоксикация. На девятый день болезни на коже появилась папулезно-розеолезная сыпь. 18/03 1976 года на 11-й день болезни состояние ухудшилось, сознание спутанное. Сыпь на коже держится. Число дыханий 36 в минуту, пульс — 120 ударов, артериальное давление — 120/80 мм рт. ст. Последующие дни до 26/111 1976 года состояние оставалось крайне тяжелым, сознание спутанное, бред, стойкая тахикардия. Только на 23-й день наступил перелом болезни, больная пришла в сознание, начала уменьшаться интоксикация организма. Температура тела нормализовалась на 30-й день болезни.
С первых дней пребывания в стационаре больная получала антибиотики широкого спектра действия, в том числе с 14/03 по 20/03 и с 25/03 по 14/1V — левомицетина сукцинат натрия внутримышечно на фоне массивной дезинтоксикационной терапии. Тем не менее, в течение 22 дней стойко держались лихорадка и выраженная интоксикация.
При раннем назначении антибиотиков и полноценном, достаточной длительности курсе лечения наблюдается сравнительно невысокий процент реконвалесцентного бактерионосительства. К увеличению носительства ведет позднее назначение левомицетина, ранняя отмена его. Особенно часто носительство отмечается у больных с сопутствующей патологией, а также в случаях возникновения осложнений болезни.
Одним из путей повышения иммунобиологической реактивности организма больных брюшным тифом и паратифами А и В при назначении антибиотиков является одновременное проведение вакцинотерапии (К. В. Бунин, 1956, 1962- А. Ф. Билибин, 1961). Вакцинотерапия как средство специфического лечения брюшного тифа насчитывает полувековой- опыт.
Первыми подкожное введение брюшнотифозной вакцины начали французские клиницисты. А. М. Безредка предложил так называемую сенсибилизированную вакцину из палочек Эберта, которая, однако, по наблюдениям С. И. Златогорова и А. В. Лавриновича (1931), не обладала выраженным терапевтическим эффектом и могла быть использована как вспомогательное средство.
При лечении брюшного тифа К. В. Буниным и А. Ф. Билибиным разработана и доказана высокая эффективность комплексной иммуно-антибиотикотерапии в предупреждении рецидивов болезни и формирования бактерионосительства. Для этого авторы использовали брюшнотифозную вакцину или Ви-антиген. Причем последний как стимулятор иммуногенеза обладает меньшей реактогенностью. По мнению авторов, иммунотерапия усиливает иммунологическую реактивность организма, повышает компенсаторные процессы, оказывает десенсибилизирующий эффект.
Применение левомицетина в среднетерапевтических дозах до 10—12-го дня нормальной температуры в сочетании с подкожными инъекциями химически чистого препарата Ви-антигена двукратно с интервалом в 10 дней привело к снижению частоты рецидивов до 1,57%, а формирование хронического бактерионосительства отмечено только у 3,5% переболевших (К. В. Бунин, М. В. Бунин 1975), в то время как в этом же стационаре лечение одним левомицетином сопровождалось рецидивами у 11,6% и сформировалось носительство у 8,9% больных.
В целях дальнейшего повышения эффективности иммунотерапии К. В. Бунин (1970) предложил применение сочетанного введения брюшнотифозной вакцины с Ви-антигеном. При этом автор исходил из того, что вакцина обеспечивает О-антигенное раздражение иммунокомпетентной системы, чем определяется иммунитет при брюшном тифе, а Ви-антиген обеспечивает интенсивное нарастание титра соответствующих антител, усиливающих клеточную защиту организма.
Ви-антиген вводится со 2—3-го дня пребывания больного в стационаре по 400 мкг трехкратно с 5—7 дневным интервалом или по 800 мкг двукратно, с интервалом в 10 дней. В случаях сочетания его с адаптированным брюшнотифозным бактериофагом при той же схеме назначения Ви-антигена, бактериофаг дается на 2—3-й день поступления больного в стационар, по 10 мл внутримышечно и 50 мл внутрь в течение трех дней, а затем повторно через 5 дней однократно в той же дозе.
Л. И. Сухорослова (1969) наблюдала при сочетанном применении левомицетина с иммунными препаратами уменьшение числа рецидивов с 12,8 до 2,6%, а осложнений — с 6,4 до 1,7%. Аналогичные результаты получили К. В. Ветлугина и соавт. (1972), использовавшие в терапии Ви-антиген в сочетании с адаптированным брюшнотифозным бактериофагом и левомицетином. В этих случаях реконвалесцентное бактериовыделение встречалось в пять раз реже, чем у больных контрольной группы.
По данным А. Ф. Подлевского и соавт. (1972), у 40% больных в ближайшие 3—5 дней от начала лечения левомицетином, в том числе в сочетании с тифопаратифозной В вакциной или Ви-антигеном брюшнотифозных бактерий, наступает нормализация температуры. Более медленный эффект от лечения был у 53% леченных, у 7% лиц отмечено отсутствие эффекта.
Н. Н. Ипатова и С. В. Мартынов (1972) рекомендуют в качестве купирующей терапии у больных с выраженной лихорадкой применять левомицетин в комплексе с бутадионом по 0,15 г 3 раза в сутки укороченным циклом до 2—3-го дня нормальной температуры и преднизолон по 15 мг в сутки с быстрым снижением препарата и отменой на 3—5-й день нормальной температуры. По данным авторов, у большинства больных уже в первый день снижается температура тела, а при последующем бактериологическом обследовании бактерионосителей среди лиц, леченных подобным «комплексом», не зарегистрировано.
В лечении больных с тяжелым течением тифо-паратифозных заболеваний иногда прибегают к сочетанному назначению антибиотиков со стероидными гормонами. Клинический опыт комбинированного применения левомицетина и стероидных гормонов- начат в 1951 году (Jackson, Smadel), а в нашей стране впервые такое лечение применили Л. А. Устинова (1958), Б. Д. Мебель (1958), А. Ф. Билибин (1961), Л. Д. Левина (1963) и др. Теоретической предпосылкой к назначению стероидных гормонов послужил их противовоспалительный и антиаллергический эффект, способность резко обрывать температурную реакцию. Ж. П. Сидорова (1972) нашла, что у 21—28% больных в основном с тяжелым течением болезни снижена или извращена резервная способность глюкокортико- идной функции надпочечника. После стимуляции АКТГ в два и более раз увеличивалось выделение 17-ОКС. По мнению автора, это является основанием к целесообразности назначения стероидной терапии у больных тяжелым течением тиф -паратифов.
Большинство клиницистов, применявших стероидные гормоны при тифо-паратифозных заболеваниях, стали сразу же отмечать возникновение повторных кратковременных волн лихорадки на фоне комбинированного лечения антибиотиками с гормонами (Б. Д. Мебель, 1958- М. А. Зейтленок и А. М. Еремина, 1962). Лихорадка чаще всего не превышала 7 дней, хотя, по разным авторам, колебания вторичной волны повышенной температуры составляют 1 — 19 дней. Все придерживаются единого мнения, что вторая волна не является рецидивом болезни. Wisserman и соавт. (1954), первыми описавшие повторные волны температуры, считают, что это продолжение основного инфекционного процесса, временно прерванного стероидными гормонами. Л. Д. Левина (1963) придерживается мнения, что повторные волны обусловлены неоправданно коротким курсом применения стероидов порядка 4—5 дней, так как при 7—8-дневных курсах повторные подъемы температуры значительно реже.
Наряду с оценкой терапевтического эффекта стероидов имеются сообщения об уменьшении числа лиц, у которых сформировалось бактерионосительство. Раprocka (1971) сопоставляла частоту формирования бактерионосительства среди 424 больных, леченных антибиотиками, и 130 больных, леченных антибиотиками в сочетании с кортикостероидами. В первой группе носительство сформировалось у 8 человек, во второй группе — ни у одного. По мнению автора,
комбинированное применение антибиотиков со стероидами способствует предупреждению бактерионосительства.
По мнению Л. Д. Левиной (1963), назначение стероидных гормонов показано при тяжелом течении тифо-паратифозных заболеваний с выраженной интоксикацией, в случаях отсутствия эффекта от этиотропной терапии и, наконец, у больных с присоединившейся лекарственной болезнью. Мы считаем, что к назначению стероидных гормонов взрослым, больным брюшным тифом, нужно относиться с крайней осторожностью, особенно в период после десятого дня болезни. В этот период образование язв в тонкой кишке предрасполагает к кишечным кровотечениям. Стероидные гормоны увеличивают риск возможности возникновения при брюшном тифе геморрагических осложнений, перфоративного перитонита.
Отрицательные стороны антибиотикотерапии стимулируют поиски новых этиотропных препаратов. Среди последних заслуживают внимания нитрофурановые производные. В частности, неплохой терапевтический эффект при лечении брюшного тифа оказывает фуразолидон, назначаемый по 0,2 на прием 3—4 раза в день. Sankaran (1970) отметил отсутствие рецидивов среди леченных фуразолидоном. На терапевтическую эффективность и экономические выгоды употребления фуразолидона в терапии больных брюшным тифом указывает также Rajagopal и соавт. Применение препарата в дозе по 200 мг по 6 раз в сутки, в течение всего периода лихорадки, при последующем постепенном снижении в течение 10 дней нормальной температуры у 70 больных вело к нормализации температуры на 3—4-й день применения, осложнения были редкими, рецидивы отсутствовали.
В терапии важное значение имеет уход за больным, ежедневный туалет полости рта метиленовым синим, протирание кожи камфорным спиртом.
