Фармакотерапия дыхательной недостаточности - интенсивная терапия
26 Фармакотерапия дыхательной недостаточности
При дыхательной недостаточности применяют лекарственные средства, повышающие скорость воздушного потока в воздухоносных путях (бронходилататоры, кортикостероиды и муколитики), стимулирующие вентиляцию (прогестерон и налоксон) и улучшающие баланс между газообменом в лёгких и скоростью метаболических процессов (миорелаксанты и вещества с седативным действием). В этой главе представлены достоинства и недостатки каждой группы препаратов у взрослых больных. Особое внимание уделено использованию кортикостероидов и бронхорасширяющих средств в отделениях интенсивной терапии (но не в приёмном отделении).
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ (БРОНХОЛИТИКИ): ОБЗОР
Применение бронходилататоров у взрослых при острой дыхательной недостаточности (ОДН) не даёт заметного терапевтического эффекта. Бронхолитики и кортикостероиды эффективны при лечении бронхиальной астмы, но практически не используются при ОДН у взрослых. Наиболее частые причины ОДН у взрослых — пневмония, отёк лёгких и хроническая обструктивная болезнь лёгких, а эти заболевания плохо поддаются лечению кортикостероидами и бронходилататорами. Названные препараты могут оказывать выраженное побочное действие, поэтому их нельзя использовать бессистемно. В каждом случае назначение бронхорасширяющих средств при ОДН следует подтверждать положительными результатами функциональных легочных тестов. Если такие подтверждения отсутствуют или недостаточно убедительны, то исследуют реакцию лёгких на бронходилататор при ингаляционном введении с помощью метода, описанного ниже.
ТЕСТ ОЦЕНКИ РЕАКЦИИ НА БРОНХОДИЛАТАТОР
В первую очередь отметим ограниченные возможности аускультации с помощью стетоскопа в оценке степени закупорки бронхов.
Аускультация лёгких не подходит для оценки реакции на бронходилататор, так как хрипы в лёгких не коррелируют со степенью обструкции бронхов [I].
Хрипы особенно неинформативны у больных, находящихся на ИВЛ, поскольку звуки, образующиеся при прохождении воздуха через различные дыхательные трубки, могут проводиться на нижние отделы лёгких и будут помехой выслушиванию и интерпретации хрипов в верхних отделах грудной клетки. Более объективное определение степени обструкции дыхательных путей требует оценки непроходимости бронхов непосредственно у постели больного.
ИЗМЕРЕНИЕ ПИКОВОЙ СКОРОСТИ ЭКСПИРАТОРНОГО ПОТОКА
У самостоятельно дышащих пациентов пиковую скорость воздушного потока при форсированном выдохе можно использовать в качестве показателя обструкции дыхательных путей [2]. Пиковую скорость потока воздуха при выдохе (ПСПВВ) можно измерить с помощью недорогого компактного прибора пикфлоуметра, одна из моделей которого схематически изображена на рис. 26-1.
Больной делает глубокий вдох, затем берет в рот мундштук и производит форсированный выдох в прибор. Воздушный поток приводит в движение клапан, который в свою очередь смещает метку, указывающую на шкале в верхней части пикфлоуметра значение ПСПВВ. Таблица нормальных величин ПСПВВ обычно прилагается к прибору. Использование пикфлоуметра предполагает активное участие пациента, поэтому его применение возможно только тогда, когда больной достаточно адекватен и способен совершить форсированный выдох. Реакция на ингаляционно введенный бронходилататор оценивается путем измерения ПСПВВ непосредственно до ингаляции препарата, а затем через определенный промежуток времени (как правило, через 15-30 мин. — Прим. перев.), когда развивается максимальная бронходилатация (табл. 26-1). Увеличение ПСПВВ на 15% и более расценивается как положительный результат. Этот тест проводят в пульмонологи-ческих отделениях, причем он должен быть рутинным методом исследования у больных, получающих бронхолитики.
ПИКОВОЕ ИНСПИРАТОРНОЕ ДАВЛЕНИЕ
У больных, находящихся на ИВЛ, давление в проксимальных отделах воздухоносных путей в конце вдоха пропорционально сопротивлению дыхательных путей (см. рис. 27-5). Поэтому одновременно со снижением сопротивления дыхательных путей после применения бронходилататора уменьшается также и пиковое инспираторное давление (ПИД) [З], которое мониторируют с помощью датчика давления, расположенного на лицевой панели респиратора. Бронхолитический эффект оценивается по изменению ПИД, измеряемого непосредственно до ингаляции бронходилататора и спустя определенное время (когда действие наиболее выражено). Не установлена величина изменении ПИД, характеризующая положительный ответ, но любые сдвиги на значение, превышающее обычную вариабельность, могут рассматриваться как положительная реакция (если другие факторы, влияющие на ПИД, остаются неизменными). Результаты измерений некорректны у больных, находящихся в состоянии возбуждения, а также дышащих асинхронно с респиратором.
Рис. 26-1. Измерение пиковой скорости потока воздуха при выдохе с помощью пикофлоуметра.
Таблица 26-1 Селективные (бета1-адреномиметики для ингаляционного применения
Препарат | Стандартная доза в растворе для ингаляций* | Момент максимального действия, мин | Продолжительность действия, ч |
Изоэтарин | 0,3 мл 1% раствора (3 мг) | 30 | 2 |
Орципреналина сульфат (метапротеренол)** | 0,3 мл 5% раствора (15 мг) | 45 | 3-6 |
Тербуталин (бриканил) | 0,3 мл 1% раствора (3 мг) | 60 | 4-6 |
Салбутамол (альбутерол) | 0,1 мл 5% раствора (5 мг) | 60 | 4-6 |
* Официальные растворы смешивают с 2,5 мл изотонического раствора натрия хлорида и распыляют через небулайзер (распылитель).
** Орципреналина сульфат влияет также на Pi-адренорецепторы. — Прим. ред.
АУТО-ПДКВ (ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ В КОНЦЕ ВЫДОХА)
Положительное давление в альвеолах в конце выдоха без внешне приложенного ПДКВ называется ауто-ПДКВ (см. рис. 29-7). Наличие ауто-ПДКВ свидетельствует об обструкции воздухоносных путей. При постоянных выдыхаемом объеме и времени выдоха ауто-ПДКВ пропорционально степени обструкции дыхательных путей. Уменьшение сопротивления воздухоносных путей после ингаляции бронходилататора будет сопровождаться снижением ауто-ПДКВ. Принцип ауто-ПДКВ и метод его измерения рассмотрены в главе 29.
БРОНХОДИЛАТАТОРЫ ИЗ ГРУППЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
Адреномиметические средства стимулируют бета-адренорецепторы гладких и скелетных мышц, а также сердца. Эти бета-адренорецепторы подразделяют в зависимости от их различной локализации и чувствительности к фармакологическим веществам, как представлено ниже.
Тип бета-адренорецепторов | Локализация | Основные эффекты, обусловленные стимуляцией рецепторов |
Бета1-АР | Сердце | Повышение частоты и силы сердечных сокращений |
Бета1-АР | Сосуды | Вазодилатация |
Бета2-АР | Бронхи | Бронходилатация |
Бета2-АР | Скелетные мышцы | Тремор |
Предпочтение отдаётся селективным агонистам бета2-адренорецепторов, неоказывающим кардиостимулирующего эффекта посредством активации бета1-адренорецепторов.
ИЗАДРИН (ИЗОПРОТЕРЕНОЛ)
Изадрин стимулирует оба типа бета-адренорецепторов в одинаковой степени. Хотя препарат является эффективным бронходилататором, однако активация бета1-адренорецепторов сердца приводит к выраженной тахикардии и аритмиям. Из-за выраженного влияния на сердце препарат практически исключен из арсенала бронхолитиков для взрослых. Он противопоказан больным с патологией коронарных артерий, а также при аритмиях в анамнезе.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ АГОНИСТЫ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Существуют лекарственные средства, селективно стимулирующие бета2-адренорецепторы и практически не вызывающие тахикардии и аритмий. Такие препараты, применяемые через распылитель, и их дозы приведены в табл. 26-2. Их можно применять и внутрь, но ингаляционное введение более эффективно и дает меньше побочных эффектов. Сравнительная эффективность одного из агонистов бета2-адренорецепторов при различных путях введения показана на рис. 26-2, где отражено влияние тербуталина (внутрь, ингаляционно в виде аэрозоля и подкожно) на скорость потока воздуха при форсированном выдохе. Наибольшее увеличение скорости воздушного потока отмечено при ингаляционном введении препарата, следовательно, при данном пути введения бронходилатирующее действие тербуталина наиболее выражено. Аналогичная закономерность характерна и для других избирательных агонистов бета2-адренорецепторов, что позволяет рекомендовать ингаляционный путь введения как наиболее эффективный для указанной цели.
Рис. 26-2. Бронхолитическии эффект тербуталина у взрослых больных с обострением бронхиальной астмы при трех различных путях введения препарата. Число на вершине каждого столбца слева указывает дозу тербуталина, используемую при каждом пути введения. (Из: Dulfano MJ, Glass P. Ann. Allergy, 37: 357-366, 1977.)
Препарат подбирают индивидуально, так как все они по большинству фармакологических свойств весьма близки. Исключение представляет изоэтарин, который является бета2-адреномиметиком наиболее короткого действия. Имеются сведения о том, что салбутамол относительно более эффективен и селективен по сравнению с другими агонистами бета2-адренорецепторов [4, 5], хотя клиническая значимость этих различий не доказана.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Как известно, агонисты бета2-адренорецепторов в достаточно высоких дозах могут стимулировать бета1-адренорецепторы. Ингаляционный путь введения препаратов сводит такой риск к минимуму, но не исключает его полностью. Тахикардия, развивающаяся через 5-10 мин после ингаляции аэрозоля, указывает на необходимость снижения дозы. Среди других побочных явлений следует отметить мышечный тремор и снижение концентрации калия в сыворотке крови (вследствие перемещения калия из внеклеточного пространства в мышечные волокна и клетки). Содержание калия в сыворотке крови обычно снижается при ингаляции чрезмерно высоких доз бета-адреномиметиков, причем их действие может быть усилено у больных, получающих диуретики, что в итоге способно вызвать гипокалиемию [5].
ИНГАЛЯЦИОННОЕ ВВЕДЕНИЕ АЭРОЗОЛЕЙ
Госпитализированные больные получают бета2-адреномиметики или от карманного ингалятора с дозирующим клапаном, или с помощью небулайзера. Последний наиболее подходит для использования в отделениях интенсивной терапии. Растворы препаратов (см. габл. 26-1) помещают в резервуар небулайзера и добавляют изотонический раствор натрия хлорида до объёма 3 или 5 мл. Ингаляцию делают во время самостоятельного дыхания либо раствор вводят через инспираторный сегмент в вентиляционный кругооборот. В этом случае лишь 10-15% раствора попадает в верхние воздухоносные пути, а остальное или конденсируется на стенках дыхательных трубок, или остается на слизистой оболочке ротовой полости.
Бронхиальная астма. Основным компонентом комплексной терапии тяжелой формы бронхиальной астмы являются бета2-адреномиметики (вводят их ингаляционно в виде аэрозолей). При астматическом статусе используют кортикостероиды. Дополнительное введение теофиллина не усиливает бронходилатацию, вызванную указанными препаратами (см. ниже).
Хроническая обструктивная болезнь лёгких. У больных хроническим бронхитом или эмфиземой реакция На ингаляционное введение агонистов бета2-адренорецепторов весьма вариабельна [7], и наилучшие результаты достигаются при индивидуальном подходе. Предварительное тестирование в отношении наличия бронхолитического эффекта для определения необходимости терапии данными лекарственными средствами следует проводить у каждого больного [2].
ТЕОФИЛЛИН
Теофиллин (1,3-диметилксантин) — наиболее популярный бронходилататор в США, хотя его значимость в этом качестве в настоящее время активно обсуждается [8, 9]. Препарат относится к группе метилксантинов (как и кофеин), которые ингибируют фосфодиэстеразу — фермент, разрушающий цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ, вызванное препаратом, считалось основным в механизме действия теофиллина, хотя последние исследования не подтверждают данной теории [10].* В настоящее время единой точки зрения на механизм действия теофиллина нет.
МЕТАБОЛИЗМ
Теофиллин метаболизируется в печени, и на его элиминацию влияют различные факторы. Отмечают значительную вариабельность его элиминации у отдельных людей, которая может различаться более чем на 50%. В результате период полувыведения теофиллина из сыворотки крови может составлять от 3 до 12 ч. На клиренс теофиллина у отдельных больных могут влиять различные факторы- так, например, он выше в юном возрасте, у курильщиков, при сопутствующей терапии дифенином, фенобарбиталом и рифампицином. Напротив, элиминация препарата замедлена у лиц пожилого возраста, при заболеваниях печени, вирусных инфекциях, сердечной недостаточности, а также на фоне действия аллопуринола, циметидина, эритромицина и анаприлина.
РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ
Вариабельность клиренса препарата создает трудности в предсказании уровня теофиллина в сыворотке крови при введении в той или иной дозе. По этим соображениям необходим мониторинг содержания препарата в сыворотке крови во время лечения. Рекомендуемая терапевтическая концентрация теофиллина составляет 10-20 мг/л.
Больным с острой дыхательной недостаточностью обычно вводят внутривенно эуфиллин (аминофиллин — теофиллин с 1,2-этилендиамином). Дозы, рекомендуемые для достижения концентрации теофиллина в сыворотке крови, равной 10 мг/л, приведены в табл. 26-2 [11]. Не следует забывать об индивидуальных особенностях клиренса препарата и контроле за его уровнем в сыворотке.Таблица 26-2
Дозы эуфиллина (аминофиллина) при внутривенном введении для лечения острых заболеваний
Условие | Доза, необходимая для достижения концентрации препарата в сыворотке крови, равной 10 мг/л |
Нагрузочная доза: для не получавших ранее теофиллин для получавших теофиллин Скорость введения Скорость инфузии: Стандартная При низком сердечном выбросе У курильщиков | 6 мг/кг (идеальная масса тела) (Желаемый уровень теофиллина в сыворотке - имеющийся уровень теофиллина в сыворотке): 1.6 < 0.2 мг/кг.ч 0.5 мг/(кг.ч) 0.3 мг/(кг.ч) 0.8 мг/(кг.ч) |
* Теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу в таких концентрациях, которые существенно превышают терапевтические. Препарат оказывает сложное и не до конца ясное влияние, в частности, на разные типы аденозиновых рецепторов, фосфоинозитидный обмен и кальциевый гомеостаз в клетках. —
КОНЦЕНТРАЦИЯ ТЕОФИЛЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ
У больных с дыхательной недостаточностью для получения оптимального бронхолитического действия рекомендуется поддерживать высокую терапевтическую концентрацию теофиллина (15-20 мг/л) в сыворотке. Такая практика исходила из результатов исследования у 6 больных бронхиальной астмой, у которых было показано усиление бронходилатации при повышении содержания теофиллина в сыворотке [12]. Однако данные этих исследовании оказались ошибочными, так как их графическое изображение было дано в полулогарифмическом виде. Рис. 26-3 демонстрирует те же результаты, но в линейной форме [13].
При представлении данных в линейном виде бронходилатирующий эффект наблюдается преимущественно при достижении терапевтической концентрации (10-12 мг/л), практически не увеличиваясь при дальнейшем её повышении в терапевтических пределах. Это наблюдение с учетом опасности токсического действия препарата при высоком уровне в сыворотке позволяет заключить, что оптимальная концентрация теофиллина в сыворотке должна находиться в диапазоне от 10 до 15 мг/л [10].
ТОКСИЧНОСТЬ
Серьезные осложнения, вызванные передозировкой теофиллина, приводят к смертельным исходам в 10% случаев [14]. К ним относятся судороги, аритмии, расстройства электролитного баланса (например, гипокалиемия) и артериальная гипотензия [14], развивающиеся, как правило, при содержании препарата в сыворотке крови более 20 мг/л. Однако не найдено корреляции между конкретной высокой концентрацией и появлением побочных эффектов [15]. Из этих соображений, уровень теофиллина в сыворотке никогда не должен превышать 20 мг/л. Не менее чем у 40% стационарных больных концентрация теофиллина находится на токсическом уровне, и только регулярный мониторинг его содержания в сыворотке может ограничить риск токсического действия препарата.
Рис. 26-3. Зависимость скорости воздушного потока от концентрации теофиллина в сыворотке крови. СФВ1 - скорость (в 1 с) потока воздуха при форсированном выдохе. (Из: Rogers RM et al. Chest 1985- 87: 280-282.)
При развитии токсических эффектов введение теофиллина должно быть немедленно прекращено с одновременным взятием пробы крови для определения его концентрации в сыворотке. Если интоксикация возможна или доказана, то внутрь назначают активированный уголь для ускорения элиминации теофиллина из организма. Активированный уголь в толстой кишке усиливает выведение препарата из крови, поэтому его можно использовать не только при приеме теофиллина внутрь.
Разовая доза активированного угля составляет 20 г (внутрь каждые 2 ч), а суточная — 120 г [14]. Рекомендуется также гемосорбция с использованием активированного угля или смол при крайне тяжёлых случаях передозировки теофиллина, хотя четких доказательств преимущества данного метода перед приемом активированного угля внутрь нет [14].
Обычно необходимо проводить и специфическое лечение больных с конкретными токсическими проявлениями. Хотя судороги обычно не повторяются, часто рекомендуют короткий курс противосудорожной терапии, пока концентрация теофиллина не снизится до безопасного уровня. Сердечные аритмии лечат анаприлином, что не приводит к усилению бронхоспазма- тем не менее целесообразнее назначать селективные блокаторы Pi-адренорецепторов. Артериальная гипотензия часто резистентна к обычным вазопрессорным средствам, но успешно устраняется бета-адреноблокаторами [14].
ПОКАЗАНИЯ
Внутривенное введение эуфиллина общепринято при лечении острой дыхательной недостаточности у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Однако доказательства его эффективности в качестве бронхолитика у этой категории больных неубедительны.
Бронхиальная астма. Бета2-Адреномиметики (ингаляционно) более эффективны как бронходилататоры при тяжелой форме бронхиальной астмы, а эуфиллин иногда лишь немного усиливает их бронхолитическое действие [5]. Это убедительно показывают данные, полученные у взрослых больных бронхиальной астмой, находящихся в отделении интенсивной терапии (рис. 26-4). Как видно на рисунке, внутривенное введение эуфиллина оказывает лишь незначительный бронходилатирующий эффект на фоне действия агонистов бета2-адренорецепторов. Наблюдения такого рода привели к переоценке роли эуфиллина в лечении острого приступа бронхиальной астмы. Считается, что эуфиллин не является препаратом выбора среди бронхолитиков для купирования острого приступа бронхиальной астмы и не может применяться в виде монотерапии [8].
ХОБЛ. Роль внутривенного введения эуфиллина в лечении больных с тяжелой формой ХОБЛ дискутируется. Хотя при этом удается получить определенный бронходилатирующий эффект у некоторых больных, однако нет доказательств того, что использование препарата приводит к реальному клиническому улучшению [9]. Обобщая результаты клинико-фармакологических исследований теофиллина, представленных в списке литературы в конце главы, отметим следующее.
Эуфиллии соединяет в себе ограниченные возможности бронходилататора с риском отравления тяжёлой степени и немалыми затратами на мониторинг его концентрации в сыворотке крови. Эта комбинация фактически исключает его применение в отделениях интенсивной терапии, несмотря на эффективность препарата у отдельных больных.
В нашей клинике использование эуфиллина существенно ограничено в последние 10 лет, чтобы избежать ненужного риска при сомнительной пользе. Вы можете ознакомиться с приведенными в конце главы источниками литературы и составить своё мнение об этом препарате.
Рис. 26-4. Влияние внутривенного введения эуфиллина на бронхолитический эффект орципреналина (ингаляционно) у больных с острым приступом бронхиальной астмы. Данные представлены в виде М ± m. Обозначения те же, что на рис. 26-3. (Из: Siegel D. et al. Am Rev Resp Dis 132: 283-286, 1985.)
ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Использование холиноблокирующих препаратов (особенно м-холиноблокаторов) в качестве бронхолитиков основывается на том, что стимуляция парасимпатических нервов, иннервирующих бронхи, вызывает бронхоспазм. Хотя парасимпатическая нервная система играет незначительную роль в большинстве бронхообструктивных заболевании лёгких, однако в отдельных случаях блокада парасимпатической (холинергической) иннервации бронхов с помощью холиноблокирующих средств дает выраженный бронходилатирующий эффект. Клинические результаты использования двух таких препаратов представлены в табл. 26-3.
Атропин является м-холиноблокатором с высокой избирательностью действия, обычно его используют в форме аэрозоля. Рекомендуемая доза, вызывающая бронхолитический эффект у взрослых, составляет 0,025-0,075 мг/кг [17].
Таблица 26-3
Бронходилататоры из группы м-холиноблокаторов
Препарат | Доза при ингаляционном введении, мг/кг | Начало действия, мин | Максимальный эффект, мин | Продолжительность действия, ч |
Атропина сульфат Ипратропиума бромид | 0,025-0,075 0,02-0,03 | 15-30 3-30 | 30-170 90-120 | 3-5 3-6 |
Атропин абсорбируется слизистой оболочкой бронхов и, поступая в общий кровоток, способен вызывать системные побочные эффекты (например, тахикардию). Ипратропиума бромид (атровент) представляет собой четвертичный изопропиловый дериват атропина (вследствие такой структуры он имеет низкую растворимость в липидах и плохо проходит через биологические барьеры, в том числе и клеточные мембраны), практически не оказывающий системного действия при ингаляционном применении. Препарат выпускается в карманной аэрозольной упаковке с дозирующим клапаном, а также в растворе, который может быть превращен в аэрозоль с помощью небулайзера. У больных бронхиальной астмой ипратропиум значительно менее эффективен, чем бета-адреномиметики, но он усиливает их бронхолитическое действие при комбинированном применении [15].
У пациентов с обострением ХОБЛ м-холиноблокатор так же эффективен, как и агонисты бета2-адреноблокаторов однако в сочетании с ними он не усиливает бронходилатирующий эффект последних [15].
ПОКАЗАНИЯ
Эффективность холиноблокирующих средств у больных с тяжёлой дыхательной недостаточностью (требующей искусственной вентиляции лёгких) практически не изучена, поскольку основные клинические наблюдения касаются более лёгких случаев заболевания.
Бронхиальная астма. Атропин в форме аэрозоля усиливает бронхолитический эффект других бронходилататоров у больных с тяжелым течением заболевания- кроме того, он эффективен иногда у пациентов, не реагирующих на стандартное лечение [17].
ХОБЛ. М-холиноблокаторы не повышают эффективность традиционной бронходилатирующей терапии при тяжелой ХОБЛ [18], поэтому маловероятно, чтобы данные препараты благоприятно влияли на исход заболевания у этих больных.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Глюкокортикоиды являются основным средством лечения тяжелой бронхиальной астмы (20, 21). Механизм их действия окончательно не ясен, но известно, что они восстанавливают нарушенную чувствительность бета-адренорецепторов. Табл. 26-4 содержит сведения об основных препаратах глюкокортикоидов, используемых в клинической практике.
Таблица 26-4
Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов глюкокортикоидов
Препарат | Равноэффективная доза, мг | Период полу- жизни, ч | Примечание | ||||||
Гидрокортизон | 20 | 8-12 | Суточная доза при недостаточности надпочечников составляет 25-37.5 мг | ||||||
Преднизолон | 5 | 12-20 | Превращается в печени в преднизолон | ||||||
Метилпреднизолон | 4 | 15-30 | Преимущество перед гидрокортизоном не доказано* | ||||||
Дексаметазон | 0.75 | 36-54 | Обладает минимальной минералкортикоидной активностью | ||||||
* В отличие от гидрокортизона Метилпреднизолон практически не обладает минералокортикоидной активностью. — Прим. ред.
ПОКАЗАНИЯ
Глюкокортикоиды являются наиболее сильнодействующими препаратами из рассматриваемых в данном разделе. В табл. 26-5 суммированы основные эффекты кортикостероидов при различных заболеваниях. Несмотря на отсутствие объективных доказательств их эффективности при большинстве болезней, “кортикостероидная тайна” продолжает привлекать многих врачей.
Бронхиальная астма. Глюкокортикоиды назначают всем больным с острым приступом бронхиальной астмы, резистентным к первоначальной бронходилатирующей терапии, проведенной в приемном отделении. Так как их эффект развивается не ранее чем через 6-12 ч [20], то лечение начинают как можно раньше. Водорастворимые препараты метил-преднизолона (Солу-Медрол) или гидрокортизона (Солу-Кортеф) вводят внутривенно, причем преимущества какого-либо средства не доказаны. Дозы (внутривенно) при тяжелой бронхиальной астме составляют для гидрокортизона сначала 2 мг/кг, а затем 0,5 мг/кг/ч [20], метилпреднизолона — 40-125 мг каждые 6 ч [21].
Ингаляционно кортикостероиды при выраженном бронхоспазме не назначают, так как вдыхаемые частицы могут вызвать раздражение рецепторов дыхательных путей и усилить бронхоспазм.
ХОБЛ. Кортикостероиды имеют весьма ограниченное применение при тяжелой ХОБЛ. Введение внутривенно препаратов глюкокортикоидов в течение нескольких дней может улучшить проходимость бронхов у больных с выраженным обострением ХОБЛ [22]. Однако длительная глюкокортикоидная терапия не улучшает функцию лёгких у пациентов с ХОБЛ [21].
Длительное лечение кортикостероидами не рекомендуется больным тяжелой ХОБЛ. несмотря на объективные данные об улучшении состояния у отдельных пациентов.
Более того, длительная глюкокортикоидная терапия может быть опасной для больных, находящихся в критических состояниях, поскольку она снижает резистентность организма к инфекции.
Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ). При РДВС рекомендуется раннее назначение кортикостероидов. Однако внутривенное введение глюкокортикоидов не улучшает состояния больных с РДСВ [23].
Таблица 26-5
Клиническая эффективность кортикостероидов
Заболевание | Эффективность доказана (или нет) |
Бронхиальная астма | Да |
Хроническая обструктивная болезнь лёгких | Нет |
Респираторный дистресс-синдром взрослых | Нет |
Септический шок | Нет |
Анафилактический шок | Нет |
Распространённый отёк мозга | Нет |
Аспирационная пневмония | Нет |
Идиопатический фиброз лёгких | Нет |
СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ
Стимуляторы дыхания используют, в частности, при угнетении дыхания, обусловленном общими анестетиками или наркотическими анальгетиками. Они дают положительный эффект у больных с дыхательной недостаточностью, вызванной синдромом альвеолярной гиповентиляции (пиквикский синдром). Указанные препараты не применяют при дыхательной недостаточности, обусловленной бронхообструктивными заболеваниями лёгких, так как у этих больных минутная альвеолярная вентиляция изначально высокая и дополнительная стимуляция дыхания может только навредить.
ДОКСАПРАМ
Доксапрам (средство смешанного типа действия) стимулирует как периферические хеморецепторы (каротидного клубочка), так и дыхательный центр ствола мозга. Препарат обычно используют для устранения постоперационного (т.е. посленаркозного) угнетения дыхания и у больных с синдромом альвеолярной гиповентиляции [24]. Доксапрам вводят внутривенно длительно со скоростью 1-3 мг/мин- его высшая терапевтическая суточная доза составляет 600 мг [25]. Риск развития судорог невысок (даже у больных с судорожными приступами в анамнезе). Доксапрам способен стимулировать высвобождение адреналина из надпочечников, в связи с чем возможно развитие сердечных аритмий и артериальной гипертензии, иногда отмечаемых при внутривенной инфузии препарата. Из этих соображений он не рекомендован больным с выраженной артериальной гипертензией, феохромоцитомой, заболеваниями коронарных сосудов и угрожающими жизни приступами сердечной аритмии в анамнезе.
НАЛОКСОН
Налоксон устраняет угнетение дыхания, вызванное эндогенными и экзогенными опиатами и опиоидными пептидами, конкурируя с ними за специфические места связывания (опиоидные рецепторы) в стволе мозга. Сначала его использовали в качестве антидота при остром отравлении опиоидными анельгетиками (морфином, метадоном и героином), но препарат оказался эффективен и при передозировке сибазона и этанола [25]. Налоксон вводят внутривенно болюсно- рекомендуемая доза для устранения депрессии дыхания, обусловленной наркотическими анальгетиками, варьирует от 0,4 до 2 мг, но в некоторых случаях оказывалась эффективной более высокая доза — 0,1 мг/кг [26]. Налоксон относительно безопасен, причем его введение даже в больших дозах не дает, как правило, побочных эффектов. Действие налоксона кратковременно, поэтому после первоначального его введения оно должно быть продолжено в виде продолжительной внутривенной инфузии (иногда в течение нескольких суток) для восстановления угнетенной дыхательной функции из-за передозировки длительно действующих опиоидов типа метадона. Оптимальная доза препарата для длительного вливания не установлена. У взрослых после болюсного введения налоксона рекомендуют продолжать инфузию препарата в той же дозе в час в течение 12-24 ч.
ПРОГЕСТЕРОН
Прогестерон является эффективным стимулятором дыхания у тучных больных с гипо-вентиляционным синдромом (пиквикский синдром). Прогестерон при сублингвальном введении эффективен при амбулаторном лечении больных с указанным синдромом, а в госпитальных условиях рекомендуют однократное внутримышечное введение препарата в большой дозе — 100 мг [24]. Действие прогестерона проявляется не сразу, при этом максимальный эффект отмечен через 2-3 нед. Для внутримышечного введения не рекомендуются лекарственные формы препарата пролонгированного действия. Прогестерон при приеме внутрь (в том числе через желудочный зонд) неэффективен.
ТЕОФИЛЛИН
Теофиллин стимулирует сокращение диафрагмы [28], поэтому его рекомендуют использовать у больных, длительно находящихся на ИВЛ, при их переводе на самостоятельное дыхание.
Однако благоприятный эффект теофиллина при этом не доказан. Предположение о том, что хроническая стимуляция слабых или усталых мышц усилит мышечное сокращение, не бесспорно. Так, обычный метод усиления сокращений скелетных мышц состоит в сочетании периодов активации с периодами покоя. Если для увеличения сократительной способности мышцы требуется период покоя, то хроническая стимуляция может только повысить ее утомление. Пока такие исследования не проведены, хроническую стимуляцию диафрагмы медикаментозным методом (с помощью теофиллина) нельзя рекомендовать в качестве рутинного способа у больных, не способных “избавиться” от ИВЛ.
МИОРЕЛАКСАНТЫ
Миорелаксанты периферического действия способны парализовать скелетную мускулатуру, угнетая нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевой пластинки. Деполяризующие препараты, действуя подобно ацетилхолину, возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Однако эта деполяризация постоянная, поэтому нервно-мышечная передача после кратковременного облегчения блокируется. Недеполяризующие средства блокируют н-холинорецепторы концевой пластинки, препятствуя деполяризующему влиянию ацетилхолина.
РИСК
Много проблем связано с параличом, особенно длительным. Во-первых, рассказы больных, которые проснулись парализованными, ужасны. Во-вторых, сложной становится эвакуация бронхиального секрета, так как отсутствует кашель. Наконец, венозный тромбоз наблюдается при использовании миорелаксантов гораздо чаще, возможно, в связи с уменьшением массирующего влияния мышц голени на глубокие вены, которое в норме способствует венозному возврату из нижних конечностей.
ПОКАЗАНИЯ
Основные показания для применения миорелаксантов [29].
1. Озноб после операций с применением экстракорпорального кровообращения.
2. Интубация трахеи у больных с тризмом или в состоянии возбуждения.
3. Временный контроль за состоянием беспокойных больных, находящихся на ИВЛ.
Наиболее часто используют миорелаксанты в отделениях интенсивной терапии при ознобе, возникающем при обогревании пациентов после операций с применением искусственного кровообращения [29]. Дрожь вызывается углекислым газом и молочной кислотой, но больной не может адекватно реагировать на развивающийся комбинированный (метаболический и респираторный) ацидоз из-за остаточного действия общих анестетиков, что может привести к угрожающему жизни состоянию.
Временное расслабление скелетных мышц в этой ситуации переносится больными хорошо, так как они еще находятся под влиянием средств для наркоза.
Другим показанием к применению миорелаксантов является затрудненная интубация вследствие или общего возбуждения, или плотного смыкания челюстей из-за спазма жевательных мышц, обычно встречающегося при черепно-мозговой травме. Беспокойные больные, находящиеся на ИВЛ, как правило, успокаиваются при введении им седативных средств. Проблему в этом плане представляют больные бронхиальной астмой, которые зачастую при первом проведении ИВЛ очень беспокойны. Так как миорелаксация пугает больных с затрудненным дыханием, каждое усилие по введению их в наркоз дается с большим трудом. Применение больших доз морфина исключается, поскольку у больных бронхиальной астмой он может вызвать высвобождение гистамина. В такой ситуации эффективен фторотан (галотан), сочетающий высокую наркотическую активность с бронхолитическими свойствами [З]. Если расслабление скелетных мышц необходимо, то предпочтение отдается векуронию, так как он не вызывает высвобождения гистамина [29].
ДИТИЛИН (СУКЦИНИЛХОЛИН)
Деполяризующий миорелаксант, редко используемый в отделениях интенсивной терапии. Его можно применять для облегчения интубации, так как его действие очень непродолжительно. Не применяется для длительного расслабления скелетной мускулатуры, поскольку стойкая деполяризация сопровождается риском развития опасной для жизни гиперкалиемии [29].
Начальная доза (внутривенно) составляет от 1 до 2 мг/кг [30]. Миопаралитический эффект наступает через 1-2 мин и сохраняется не более 10 мин [30].
ПАНКУРОНИЙ (ПАВУЛОН)
Этот антидеполяризующий препарат традиционно используется в отделениях интенсивной терапии. Рекомендуемые дозы панкурония для внутривенного введения даны в табл. 26-6. Препарат элиминируется как через почки, так и через печень, поэтому при почечной и печеночной недостаточности требуется коррекция дозы. При длительной внутривенной инфузии курареподобное средство кумулирует, в связи с чем для продолжительного расслабления скелетной мускулатуры обычно рекомендуется болюсное введение препарата каждые 1-2 ч. Панкуроний в терапевтических дозах не способствует высвобождению гистамина [30], но может вызвать выраженную тахикардию [29]. В таком случае предпочтение отдают векуронию, у которого практически отсутствуют кардиовас-кулярные побочные эффекты [29].
АТРАКУРИУМ (ТРАКРИУМ)
Недеполяризующий препарат с более коротким, чем у панкурония, миопаралитическим действием. Применение его ограничено в связи со способностью в дозах более 0,6 мг/кг вызывать высвобождение гистамина. Рекомендованные дозы препарата (внутривенное введение) приведены в табл. 26-6.
Таблица 26-6
Миорелаксанты недеполяризующего типа действия
Препарат | Начальная доза, мг/кг | Продолжительность действия, мин | Поддерживающая доза | Побочный эффект |
Панкуроний | 0,06-0,15 | 45-90 | 0,01-0,05 мг/кг каждый час | Тахикардия |
Атракуриум | 0,4-0,5 | 30 | 0.005-0,01 мг/(кг.мин) (внутривенная инфузия) | Высвобожде-ние гистамина |
Векуроний | 0,08-0,15 | 30 | 0,01-0,04 мг/кг каждые 30 мин, 0,075-0,1 мг/(кгч) (внутривенная инфузия) | Неизвестен |
(Из: Lumb PD.Sedative and muscle relaxant in the intensive care unit. In : Furchman BP, Shoemaker WC eds. Fullerton, Society of Critical Care Medicine, 1989: 145-172.)
ВЕКУРОНИЙ (НОРКУРОН)
Векуроний практически не дает нежелательных кардиоваскулярных эффектов, в связи с чем его предпочитают использовать чаще, чем панкуроний [29]. Рекомендуемые дозы препарата (внутривенно) представлены в табл. 26-6. Векуроний вводят в виде болюса либо (если необходимо) длительной инфузии. Последнее обстоятельство является преимуществом препарата по сравнению с панкуронием при необходимости получения продолжительной миорелаксации. Однако длительное мышечное расслабление редко используется в практике отделений интенсивной терапии.
АНТАГОНИСТЫ КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ
Антихолинэстеразные вещества являются антагонистами недеполяризующих (конкурентных) средств, но усиливают блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную деполяризующими препаратами. Как правило, используют (внутривенно) прозерин (неостигмин- 2,5-5 мг больному с массой тела 70 кг), пиридостигмина бромид (местинон- 0,1-0,2 мг/ кг, не более 25 мг пациенту с массой тела 75 кг) и эдрофоний (тенсилон- 10-40 мг больному с массой тела 70 кг). Так как при применении этих средств возможно развитие брадикардии, то рекомендуют предварительно внутривенно ввести атропина сульфат (0,6-1,5 мг больному с массой тела 70 кг) [29]. Нервно-мышечная блокада устраняется через 15-30 мин. Длительную нервно-мышечную блокаду, вызванную панкуронием при почечной или печеночной недостаточности, можно ослабить применением указанных препаратов, но необходимость в этом возникает крайне редко.
ПРЕПАРАТЫ. ОКАЗЫВАЮЩИЕ СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Возбуждение (волнение) типично для больных с острой дыхательной недостаточностью, это может приводить к дальнейшему ухудшению оксигенации тканей. Частое дыхание способно вызывать ауто-ПДКВ и дальнейшее снижение доставки кислорода (см. главу 29), в то время как высвободившиеся катехоламины ускоряют метаболические процессы, повышая потребность тканей в кислороде. Поэтому назначение седативных средств может сыграть важную роль в предупреждении дальнейшего нарушения баланса между доставкой кислорода и потребностью в нем тканей.* Доказана эффективность следующих препаратов, обладающих успокаивающими свойствами.
ГАЛОПЕРИДОЛ
Неиролептик галоперидол обладает умеренной седативной активностью и наиболее часто применяется в отделениях интенсивной терапии, поскольку он не угнетает дыхания и не вызывает артериальной гипотензии [32]. Снижение артериального давления наблюдается только в случае комбинированного использования галоперидола с анаприлином [33] или у больных с гиповолемией. Внутривенное введение препарата не одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США, хотя в клинических исследованиях доказана безопасность такого пути введения [32, 34]. Рекомендуемые дозы галоперидола для внутривенного введения приведены в табл. 26-7 [32].
Возможно болюсное введение препарата [32]. Обычная доза галоперидола при лёгком и умеренном возбуждении составляет 3-5 мг. Если через 15-20 мин желаемого эффекта не наблюдается, то можно удвоить дозу или дополнительно ввести бензодиазепины. Сочетание с последними особенно популярно, так как снижает требуемую дозу галоперидола и тем самым уменьшает риск возникновения вызываемых им экстрапирамидных расстройств [34]. Следует отметить, что при внутривенном введении препарата нарушения со стороны экстрапирамидной системы нехарактерны [32, 34].
Из побочных эффектов галоперидола наиболее опасен злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — потенциально смертельное заболевание, которое характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, дисфункцией вегетативной нервной системы и спутанным сознанием [35]. Выраженная ригидность мышц может приводить к их некрозу и миоглобиновой почечной недостаточности. Раннее выявление ЗНС очень важно для предупреждения прогрессирования данного заболевания. Наиболее эффективен для устранения ригидности мышц миорелаксант дантролен [35].
Таблица 26-7
Использование галоперидола (внутривенно) в качестве успокаивающего средства
Возбуждение | Доза при внутривенном введении, мг |
Слабое Умеренное Сильное | 0,5-2 5-10 > 10 Видео: Сипап аппарат, лечение храпа, iSleep, cpap, лечение апноэ |
Введите галоперидол в виде болюса
Для развития седативного эффекта необходимо 15-20 мин
Если препарат в начальной дозе неэффективен, то необходимо увеличить дозу в 2 раза
Если и повторное введение галоперидола окажется неэффективным, то необходимо его заменить другими лекарственными средствами с седативным действием
* Назначение седативных препаратов при острой дыхательной недостаточности опасно, так как они могут вызвать угнетение дыхательного центра. — Прим. перев.
ЗНС схож с описанным в главе 43 синдромом злокачественной гипертермии (см. табл. 43-1). ЗНС редко отмечается при внутривенном введении галоперидола, но мы наблюдали в нашей клинике 2 случая ЗНС (неопубликованные данные). Поэтому ЗНС следует опасаться при любом пути введения галоперидола.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Анксиолитики бензодиазепинового ряда традиционно широко применяются в отделениях интенсивной терапии. Однако они могут вызывать угнетение дыхания [36], что ограничивает их использование в последнее время. Основные бензодиазепины, вводимые парентерально, приведены в табл. 26-8.
Сибазон (диазепам, валиум). Сибазон является типичным представителем производных бензодиазепина- он вызывает быстрый седативный эффект у больных, находящихся в состоянии сильного возбуждения. Препарат метаболизируется в печени, но его метаболиты (например, долгоживущий нордиазепам) сохраняют успокаивающие свойства. Это приводит к тому, что при повторных введениях препарата седативный эффект усиливается, т.е. наблюдается кумуляция [36].
Таблица 26-8
Бензодиазепины, вводимые парентерально
Препарат | Доза при внутривенном введении | Примечание |
Сибазон (диазепам, валиум)* | 1-2 мг (легкое возбуждение) 2-5 мг (умеренное возбужд) 5-10 мг (сильное возбужд) Повторять введение каждые 3-4 ч | Быстро дает седативный эффект. Может вызвать флебит. Преципитирует в растворах для в/в введения и адсорбируется на стенках трубок. Период полужизни - 24 ч. Наблюдается кумуляция при повторных введениях. |
Лоразепам (ативан)* | 0.04 мг/кг (легкое возбужд.) 0.05 мг (сильное возбужд) Не более 2 мг/кг | Для развития максимального эффекта требуется 15-20 мин. Интервал между введениями следует подбирать индивируально. Период полужизни - 16 ч. Вызывает амнезию |
Мидазолам (версед)** | Начать с 1 мг (болюс) и повторять (при необходимости) каждые 3 мин до общей дозы 0.15 мг/кг. Или инфузия со скоростью 0.4 мкг/мин | Эффект развивается быстро, но он кратковремен. Вызывает амнезию. |
* Из: Drugs facts and comparisons, 1985. St.Luis: J.B. Lippincot, 1985: 935-939.
** Из: The medical letter 1986- 28: 73-74.
*** Дозы всех препаратов (прежде всего сибазона) должны быть снижены на фоне действия циметидина.
Лоразепам (ативан). Период полужизни лоразепама меньше, чем у сибазона (16 и 24 ч соответственно)- лоразепам меньше способен к кумуляции. Он вызывает амнестический эффект. Доза при внутривенном введении взрослым составляет 2 мг (или 0,04 мг/кг) либо ниже [37]. Интервал между введениями значительно варьирует у разных больных, поэтому необходимо его подбирать индивидуально.
Мидазолам (версед). Новый представитель бензодиазепинов, характеризующийся быстрым развитием эффекта и быстрой элиминацией. Последнее делает его пригодным для длительной инфузии. При болюсном введении доза составляет 1-2 мг (она ниже, чем рекомендуется производителем), при введении путем инфузии скорость равна 0,4 мкг/мин [39]. Необходимы клинические исследования различных аспектов длительной инфузии мидазолама больным, находящимся в отделении интенсивной терапии.
Муколитические препараты снижают вязкость секрета бронхиальных желез и могут таким образом увеличивать просвет бронхов. Закупорка бронхов слизистыми пробками особенно характерна для бронхиальной астмы и кистозного фиброза. Однако гораздо чаще причиной вязкого бронхиального секрета у взрослых больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, становится инфекция.
УВЛАЖНЕНИЕ ВДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА
Интубационная трубка нарушает нормальный процесс увлажнения воздуха, проходящего через носоглотку, что сопровождается высушиванием бронхиального секрета и приводит к обструкции бронхов. Следовательно, необходимо увлажнение вдыхаемого воздуха с помощью соответствующих приборов. Однако простое добавление воды в секрет не уменьшает его вязкости, потому что последняя обусловлена мукопротеидами из безводной фазы секрета, куда вода не проникает. Таким образом, увлажнение вдыхаемого воздуха у интубированных больных часто излишне и малооправданно. Если и есть связь между интубацией и вязким бронхиальным секретом, то более вероятным виновником является инфекция, а не “дегидратированная” мокрота.
АЦЕТИЛЦИСТЕИН (МУКОМИСТ, МУКОСОЛЬВИН)
N-ацетил-L-цистеин (NAЦ) представляет собой производное аминокислоты цистеина, содержащее свободные SH-группы, разрывающие дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи [40]. Этот препарат выпускают в жидкой лекарственной форме- раствор NАЦ вводят ингаляционно в виде аэрозоля или прямой инсталляцией через бронхоскоп. Используют 10% и 20% растворы, которые вводят следующим образом [40].
Ингаляция: 2,5 мл 10% раствора NАЦ + 2,5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят с помощью небулайзера.
Инстилляция: 2 мл 20% раствора NАЦ + 2 мл изотонического раствора натрия хлорида или натрия гидрокарбоната. Вводят с помощью шприца (1 мл).
Оба раствора гиперосмолярны и могут вызвать раздражение слизистой оболочки дыхательных путей, поэтому при их применении у больных бронхиальной астмой велика вероятность развития бронхоспазма [40, 41]- кроме того, МАЦ не рекомендуют пациентам с гиперреактивностью бронхов. Натрия гидрокарбонат используют в качестве ощелачи-вающей добавки, так как NАЦ лучше действует в щелочной среде (малые объемы натрия гидрокарбоната не вызывают отека лёгких).
NАЦ можно назначать только ограниченное время больным с вязким секретом и с риском развития обструкции бронхов. Раздражение бронхов, связанное с повторным введением, ограничивает применение NАЦ в условиях отделении интенсивной терапия несколькими днями.
Раствор NАЦ можно также давать внутрь или вводить внутривенно. NАЦ эффективен при обоих путях введения, если его используют в качестве антидота при передозировке парацетамола [42]. Риск бронхоспазма при приеме NАЦ внутрь или при его внутривенном введении не снижается [41]. Внутривенное вливание препарата позволяет доставить NАЦ к мелким бронхам, куда его не пропускают слизистые пробки при бронхоскопии. Однако в США не разрешено внутривенное введение NАЦ.
ЛИТЕРАТУРА
ТЕСТЫ
- Shim CH, Williams MH Jr. Relationship of wheezing to the severity of obstruction in asthma. Arch Intern Med 1983- 143:890-892.
- Williams MH. Expiratory flow rates: Their role in asthma therapy. Hosp Pract 1982- 95-110.
- Gay PC, Rodarte JR, Tayyab M, Hubmayar RD. Evaluation of bronchodilator responsiveness in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1987- 236:880-885.
- Herman JJ, Noah ZL, Moody RR. Use of intravenous isoproterenol for status asth-maticus in children. Crit Care Med 1983- П:716-720.
- Hendeles L. Asthma therapy: State of the art, 1988. J Respir Dis 1988- 9:82-109.
- Рора V. Beta-adrenergic drugs. Clin Chest Med 1986- 7:313-329.
- Anthonison NR, Wright EC, and the IPPB Trial Group. Bronchodilator response in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986- 133:814-819.
- Littenberg B. Aminophylline treatment in severe, acute asthma. A meta analysis. JAMA 1988- 259:1678-1684.
- Hill NS. The use of theophylline in “irreversible” chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1988- 348:2579-2584.
- Bukowskyj M, Nakatsu К, Munt PW. Theophylline reassessed. Ann Intern Med 1984- 101:63-73.
- Powell JR, Vozeh S, Hopewell P, et al. Theophylline disposition in acutely ill hospitalized patients. The effects of smoking, heart failure, severe airway obstruction, and pneumonia. Am Rev Respir Dis 1978- 338:229-238.
- Mitenko PA, Ogilvie Tl. Rational intravenous doses of theophylline. N Engi J Med 1973- 289:600-603.
- Rogers RM, Owens GR, Pennock BE. The pendulum swings again. Toward a rational use of theophylline. Chest 1985- 87:280-282.
- Paloucek FP, Rodvold KA. Evaluation of theophylline overdoses and toxicities. Ann Emerg Med 1988- 17:135-144.
- Bertino JS, Walker JW. Reassessment of theophylline toxicity. Serum concentrations, clinical course, and treatment. Arch Intern Med 1987- 147:757-760.
- Jacobs MH, Senior RM, Kessler G. Clinical experience with theophylline. Relationship between dosage, serum concentration and toxicity. JAMA 1976- 2235:1983-1986.
- Zimenf I, Au JP. Anticholinergic agents. Clin Chest
Поделись в соц.сетях:
Внимание, только СЕГОДНЯ!
АДРЕНОМИМЕТИКИ
ТЕОФИЛЛИН
ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
