Практическая гематология детского возраста
Резник Б. Я.— доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии Одесского медицинского института-
Зубаренко А. В.— кандидат медицинских наук, ассистент той же кафедры.
В пособии освещены основные вопросы гематологии детского возраста. С позиций достижений современной медицины рассмотрено учение о кроветворении, дана морфофункциональная характеристика гемоцитопоэтических клеток, особенности состава крови у детей.
В главах, посвященных частным вопросам гематологии, представлены современная концепция этиологии и патогенеза опухолевой патологии, особенности клинической картины, принципы цитостатической терапии- описаны патология лейкоцитов, болезни накопления, гистиоцитозы, клинические варианты анемий.
Особое внимание уделено методам исследования и лечения.
Для педиатров и гематологов.
Производственное издание
Резник Борис Яковлевич Зубаренко Александр Всеволодович
ПРАКТИЧЕСКАЯ ГЕМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
ОТ АВТОРОВ
Гематология в последние годы значительно обогатилась фундаментальными исследованиями и практическими разработками.
Вместе с тем, нельзя забывать о том, что диагностика и лечение гематологических заболеваний у детей начинаются на первых этапах их обследования педиатром. В связи с этим знание основ гематологии крайне необходимо педиатру, работающему в поликлинике и стационаре общего профиля. Отсутствие этих знаний приводит к тому, что врач не может самостоятельно осмыслить и сопоставить клинические проявления заболевания с гематологическими изменениями и вынужден во всех случаях прибегать к консультации гематолога. Для решения этой задачи мы сочли целесообразным обобщить опыт педиатрической клиники по диагностике и лечению наиболее распространенных заболеваний системы кроветворения. При этом, естественно, ряд теоретических фундаментальных положений мы изложили сокращенно, отдавая предпочтение практически значимым вопросам диагностики и лечения заболеваний системы кроветворения у детей. Мы надеемся, что книга поможет педиатрам расширить и углубить свои знания в области гематологии, улучшить клиническую работу по ранней диагностике, рациональному лечению и диспансерному наблюдению гематологических заболеваний у детей.
Глава I ОБЩАЯ ЧАСТЬ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КРОВЕТВОРЕНИИ
В процессе становления и последующего развития гематологии как науки одно из основных мест всегда занимало учение о кроветворении. Теория кроветворения возникла одновременно и развивалась параллельно с учением о крови. В историческом аспекте изучение кроветворения началось в XVI—XVII в. и имело в основном описательный характер. В середине XIX столетия ученые рассматривали кровь как самостоятельную ткань организма, состоящую из специфических клеток. P. Virchov (1989) отметил, что единственным путем образования клеток является их деление. К концу XIX века P. Erlich сформулировал первую теорию происхождения клеток крови. Согласно этой гипотезе, в организме функционируют две обособленные системы кроветворения — миелоидная (костный мозг) и лимфоидная (лимфатические узлы, селезенка). Каждый из описанных P. Erlich классов лейкоцитов (пять типов зернистых и три типа незернистых клеток) имеет свои самостоятельные родоначальные клеточные формы, которые не способны переходить одна в другую. Полифилетическая теория кроветворения P. Erlich в дальнейшем послужила для развития ряда других гипотез происхождения клеток крови — дуалистической, триалистической и т. д. Общей чертой этих теорий является изолированное выделение двух и более кроветворных систем, функционирующих независимо друг от друга и не связанных между собой.
Особое место в учении о кроветворении заняла унитарная теория, созданная А. А. Максимовым. Согласно этой теории, все элементы крови имеют общую родоначальную клетку — лимфоцит (индифферентная мезенхимная блуждающая клетка).
В опытах J. Е. Till и Е. A. McCulloch (1961), применивших метод клонирования костного мозга в селезенке смертельно облученных мышей, доказано наличие единой родоначальной кроветворной клетки. После облучения мышам внутривенно вводили костный мозг здоровых животных и повторно облучали до суммарной летальной дозы. В дальнейшем в селезенке были обнаружены видимые очаги кроветворения, представленные множеством колоний. С помощью метода хромосомных маркеров показано, что внутри одной колонии содержатся клетки, имеющие одинаковые хромосомные аномалии, то есть такая колония развивается из одной клетки в результате пролиферации и дифференциации и является ее потомством — клоном. В селезенке смертельно облученных мышей определяют различные типы колоний — эритроцитарные, гранулоцитарные, мегакариоцитарные и смешанные. Однако независимо от направленности среди односторонне дифференцирующихся клеток сохраняются недифференцированные клеточные элементы с потенциальной способностью к развитию в любом направлении. Клетка, способная образовывать колонии в селезенке, получила название — колониеобразующая единица селезенки (КОЕс).
В наиболее признанной современной схеме кроветворения, предложенной И. Л. Чертковым и А. И. Воробьевым (1973, 1981), выделена единая родоначальная клетка гемоцитопоэза — стволовая клетка, дающая начало всем росткам кроветворения (рис. 1). В зависимости от степени дифференцировки и способности к пролиферации в схеме гемоцитопоэза различают 6 классов клеток, что в конечном итоге дает целостное представление об онтогенетической лестнице кроветворения, последовательных ступенях развития клеток крови. I класс полипотентных клеток-предшественниц представлен стволовыми кроветворными клетками. Они составляют незначительную часть всей кроветворной ткани, в костном мозге мышей их концентрация равна 0,1—0,2 %. Однако и этого вполне достаточно для поддержания нормального кроветворения. Основным свойством стволовых кроветворных клеток является способность к самоподдержанию, пролиферации и дифференцировке. Установлено, что самоподдержание стволовой клетки ограничено весьма большим, но конечным числом делений. В отличие от них, злокачественные КОЕс обладают неограниченной способностью к самоподдержанию, которая не снижается и после нескольких пассажей. Пролиферативная активность стволовых клеток при нормальных условиях невелика, но может значительно увеличиваться при воздействии факторов, угрожающих гемоцитопоэзу. Так, при равновесии в гемоцитопоэзе большинство клеточных элементов находится в стадии покоя (Go) клеточного цикла и только 10 % из них пролиферирует. При кровопотере и других экстремальных ситуациях количество пролиферирующих клеток может возрастать до 50 %.
Стволовые клетки полипотентны и могут дифференцироваться в любом направлении кроветворения по всем росткам гемоцитопоэза. Строма кроветворных органов строится независимо от гемопоэтических клеток. Стромальные клетки — фибробласты, эндотелиальные клетки и другие не принимают непосредственного участия в кроветворении, а составляют кроветворное микроокружение. Ретикулярные элементы имеют самостоятельную стволовую клетку, которая гистогенетически отличается от стволовой кроветворной клетки. Однако несмотря на гистогенетические различия, кроветворные и стромальные клетки находятся в тесной взаимосвязи. Показано, что строма кроветворных органов является специфическим микроокружением, индуцирующим пролиферацию стволовых кроветворных клеток. Дальнейшая дифференцировка стволовой клетки гемопоэза идет в двух основных направлениях — лимфоцитопоэза и миелоцитопоэза, составляющих следующее звено кроветворения.
- класс ограничено полипотентных клеток-предшественниц представлен двумя типами клеток — предшественниками миелоцитопоэза и лимфоцитопоэза. Следует отметить, что если наличие клетки-предшественни: цы миелоцитопоэза в настоящее время доказано, то существование клетки-предшественницы лимфоцитопоэза является гипотетическим. Клетка-предшественница по своим свойствам близка к стволовой клетке, она обладает ограниченным самоподдержанием и способностью к дифференцировке. Однако дальнейшие превращения связаны с двумя возможностями — или лимфоцитопоэз, или миелоцитопоэз. Дифференцировка клетки- предшественницы миелоцитопоэза идет в трех направлениях — грануло- цитомоноцитарный, эритробластический и мегакариоцитарный ряды. Гипотетически клетка-предшественница лимфоцитопоэза дифференцируется в двух направлениях — Т- и В-лимфоцитопоэза. Перечисленные выше клетки составляют следующую ступень развития кроветворения.
Рис. 1. Схема кроветворения (И. Л. Чертков, А. И. Воробьев, 1981)
III класс унипотентных клеток-предшественниц представлен несколькими типами клеток, дальнейшая дифференцировка которых предполагает строго определенный вид клеток. Унипотентные клетки-предшественницы еще сохраняют способность к самоподдержанию, которая снижается по мере зрелости. Если стволовые кроветворные клетки способны проделывать до 100 митозов, то унипотентные клетки-предшественницы — только 10—15, а более зрелые — до 6 митозов. Пролиферативная активность элементов III класса высокая, количество делящихся клеток в нормальных условиях составляет 50—70 %.
Среди унипотентных клеток-предшественниц миелоцитопоэза выделено два подкласса: а) самые ранние клетки, которые способны к развитию в направлении двух ростков кроветворения и б) более зрелые, которые дифференцируются уже только в одном направлении. Существование большинства этих предшественниц в настоящее время доказано и разработаны методы их определения. На этапе унипотентных клеток-предшественниц регуляция кроветворения осуществляется гуморальными факторами— эритропоэтином, лейкопоэтином, тромбопоэтином. Ранние унипотентные клетки-предшественницы миелоцитопоэза представлены гранулоцитарно-моноцитарной, гранулоцитарно-эритроцитарной и мегакариоцитарно-эритроцитарной клетками-предшественницами, дифференцирующимися в два соответствующих ростка кроветворения. К более зрелым унипотентным клеткам-предшественницам миелоцитопоэза III класса относятся самостоятельная гранулоцитарная и отдельная моноцитарная клетки, а также клетка-предшественница эозинофильных гранулоцитов. По аналогии с эозинофилоцитопоэзом допускается существование отдельной клетки-предшественницы для базофильных гранулоцитов. Также предполагают, что существует клетка-предшественница тучной клетки.
В настоящее время известно несколько клеток-предшественниц второго подкласса красного ряда — бурстобразующая и колониеобразующая эритроидные единицы. Количественная регуляция в этом направлении кроветворения осуществляется эритропоэтином, который в настоящее время детально изучен. Зависимость от эритропоэтина растет по мере зрелости клетки-предшественницы. Дифференцировка мегакариоцитарного ростка осуществляется от отдельной клетки-предшественницы мегакариоцитов. Имеются основания предполагать участие в регуляции тромбоцитопоэза на данном этапе специального гормона — тромбопоэтина.
В отличие от миелоцитопоэза, сведения о лимфоцитопоэзе на раннем этапе носят гипотетический характер. Это касается как клеток II, так и III класса. Однако доказано, что клетки-предшественницы Т- и В-лимфопоэза имеют костномозговое происхождение. Они являются потомками стволовой полипотентной клетки. Регуляция Т- и В-лимфоцитопоэза осуществляется рядом факторов. Так, дифференцировка Т-клеток происходит под влиянием гуморального фактора тимуса и микроокружения. Дифференцировка В-клеток связана с аналогами фабрициевой сумки птиц — лимфоидными фолликулами кишечника.
Еще важное дополнение в учении о кроветворении — это наличие шунтового кроветворения. Следовательно, может осуществляться не только прямолинейная дифференцировка вышерасположенных форм в более зрелые элементы, но также возможно появление морфологически и функционально одинаковых зрелых клеток, в результате дифференцировки разных клеток-предшественниц (А. И. Воробьев и соавт., 1979, 1981).
Шунтовое кроветворение включается тогда, когда возникает необходимость в повышенной потребности тех или иных клеток крови. Причем эти ситуации могут быть как острыми, так и длительными по времени. Наиболее полно шунтовое кроветворение изучено в условиях напряженного эритропоэза (см. схему).
Важной особенностью современных представлений о кроветворении является доказательство кроветворного происхождения макрофагальных элементов, которые являются потомками моноцитов и имеют общую клетку-предшественницу моноцитопоэза. Ранее эти клетки считались производными ретикулоэндотелиальной системы. Кроветворное происхождение имеют также тучные клетки. То есть вся система фагоцитирующих мононуклеаров не имеет гистогенетической общности ни с ретикулярными клетками, ни с эндотелием, а является потомством кроветворных клеток.
IV класс морфологически распознаваемых пролиферирующих клеток представлен властными элементами, имеющими уже цитохимические и морфологические распознаваемые признаки, специфические для своего ряда. Для клеток этого класса характерна высокая пролиферативная активность, которая снижается по мере дифференцировки клеток. Властные элементы — миелобласты (нейтрофильный, эозинофильный, базофильный), монобласты, эритробласты, мегакариобласты, лимфобласты (Т- и В-тип) в норме начинают отдельные соответствующие ряды кроветворения. Проделывая несколько митозов, (4 — клетки гранулоцитарного ряда, 5—6 эритроцитарного ряда), бластные элементы продвигаются по пути дифференцировки. Vкласс клеток представлен разнообразными клеточными формами, имеющими морфологические и цитохимические характеристики. Более подробно клетки этого класса будут рассмотрены при описании костномозгового кроветворения.
В процессе дифференцировки способность к делению снижается. Последними формами, способными к пролиферации среди гранулоцитарного ряда, являются миелоциты, а среди эритроцитарного — полихроматофильные нормоциты. Для клеток мегакариоцитарного ряда, начиная с мегакариобласта, характерно деление ядер без деления всей клетки.
Согласно предложению авторов данной схемы кроветворения И. Л. Черткова и А. И. Воробьева, в эритроцитарном ряду гемоцитопоэза у форм, следующих за эритробластом, окончание «бласт» заменено на «цит». Так, ранее обозначавшиеся клетки «пронормобласт», «нормобласт» в настоящее время имеют название «пронормоцит», «нормоцит», то есть окончание «бласт» сохраняется только за клетками, начинающими отдельные ряды кроветворения.
- класс созревающих клеток. В него входят дифференцированные клетки, которые еще не достигли конечной стадии созревания, но уже утратили способность к пролиферации.
- класс зрелых клеток с ограниченным жизненным циклом представлен морфологически и функционально зрелыми клеточными элементами, которые обычно присутствуют в периферической крови. Как уже отмечалось, отличительной особенностью данной схемы кроветворения является отнесение фагоцитирующих мононуклеаров к производным кроветворных клеток. Функционально зрелой формы — макрофага — эти клетки достигают в различных тканях организма. Также уточнены характеристики клеток лимфоидного ряда, среди которых выделено две линии Т- и В-лимфоцитов, имеющих различные конечные морфофункциональные формы. Установлено, что плазматические клетки развиваются из В-лимфоцитов.
На сегодняшний день нет полной кинетической характеристики цитохимических реакций в кроветворных клетках различных ростков гемоцитопоэза. Цитохимическая характеристика хорошо прослеживается, начиная со стадии морфологически распознаваемых пролиферирующих клеток (эритробласт, монобласт, миелобласт и т. д.). В миелобласте обнаруживаются все цитохимические признаки, характерные для этого ряда. В частности, выявляют умеренную суданофилию и диффузное слабое окрашивание цитоплазмы при ШИК-реакции. В цитоплазме клеток выявляется активность кислой фосфатазы и p-глюкуронидазы, обнаруживается активность нуклеаз, особенно щелочных ДНК-аз и РНК-аз. В цитоплазме некоторых миелобластов уже появляется активность пероксидазы и хлорацетатэстеразы. По мере созревания клеток содержание полисахаридов, фосфолипидов, активность пероксидазы, хлорацетатэстеразы, нуклеаз возрастают. Щелочная фосфатаза (маркер вторичных гранул) начинает выявляться на стадии миелоцита, и по мере созревания процент клеток, содержащих фермент, увеличивается. Следует отметить, что активность ряда ферментов (кислая фосфатаза, p-глюкуронидаза, неспсцифическая эстераза) значительно выше в нейтрофильных промиелоцитах, чем в нейтрофильных палочкоядерных и сегментоядерных гранулоцитах.
Для моноцитарного ряда наиболее характерной является реакция на неспецифическую эстеразу с использованием а-нафтилацетата. Установлена более высокая активность пероксидазы и кислой фосфатазы в моноцитах костного мозга, по сравнению с моноцитами периферической крови.
Наиболее молодые морфологически распознаваемые элементы эритроидного ряда — эритробласты, обладают умеренной активностью РНК-аз, что отличает их от других бластных клеток. Выраженная активность дегидрогеназ отмечается в эритробластах, а затем по мере клеточной дифференцировки она снижается. Функционально полноценные эритроидные предшественники не содержат ШИК-положительного материала, он появляется в небольшом количестве клеток (до 10 %) на поздних стадиях созревания.
Рис. 2. Фазы клеточного цикла
В мегакариоцитарном ряду ШИК-положительный материал выявляется в 100 % клеток. В промегакариоцитах он обнаруживается в виде плотных гранул, по мере клеточной дифференцировки определяется в диффузной форме, а в мегакариоцитах, с начинающимся образованием тромбоцитов, в виде мелких пылевидных гранул. По мере созревания клеток мегакариоцитарного ряда увеличивается активность эстераз — хлорацетатэстеразы и неспецифической эстеразы. Активность лизосомальных ферментов небольшая и по мере созревания снижается.
Клетки лимфоидного ряда характеризуются наличием гидролитических ферментов (кислой фосфатазы, p-глюкуронидазы, неспецифической эстеразы, кислой неспецифической эстеразы), определяемых к гранулярной форме. Для Т-лимфоцитов характерно увеличение гидролитических ферментов, в В-популяции выше содержание полисахаридов (Г. И. Козинец и соавт., 1982).
Кроветворная ткань является постоянно обновляющейся системой организма, в которой процессы умирания и продукции клеток находятся в динамическом равновесии. Современные представления о кроветворении в значительной степени расширены путем изучения кинетических аспектов гемоцитопоэза, то есть жизненного цикла кроветворных клеток. Основным способом размножения клеток является митотическое деление, после которого клетки или прекращают делиться, дифференцируются и выполняют свою специфическую функцию, или начинают подготовку к новому митозу. Митотический цикл делится на 4 периода, обозначаемых Gi, S, G2, М (рис. 2).
Gi — пресинтетический (или постмитотический) период, во время которого происходят биохимические процессы, подготавливающие синтез ДНК. В этом периоде, следующем после митоза, дочерние клетки содержат диплоидный набор хромосом и соответствующее количество ДНК (2 с). Затем клетка вступает в S-фазу (синтетический период), где происходит интенсивный синтез и удвоение количества ДНК. К концу периода в ядре содержится тетраплоидный набор хромосом (4 с). G2 — постсинтетический (или премитотический) период, когда происходит подготовка к митотическому делению. М — митоз, характеризуется равномерным распределением наследственного материала между дочерними клетками. Продолжительность периодов колеблется в широких пределах и может изменяться под влиянием различных воздействий. В клеточном цикле также выделяют период Go — фазу временного покоя. Согласно современным представлениям, после зав?ршения митоза клетка может выйти из митотического цикла и определенный промежуток времени находиться в состоянии «покоя», а затем вновь войти в цикл деления. Для кроветворных клеток, как правило, характерен переход в фазу покоя из периода Gi и обратно. При окончательном выходе клетки из митотического цикла происходит ее дифференцировка и дальнейшее выполнение специфической функции вплоть до гибели клетки.
Какие же механизмы регулируют пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток? В настоящее время нет четких фактов, свидетельствующих о существовании единой специфической системы регуляции. Уже упоминалось о влиянии микроокружения, в широкое понимание которого включена совокупность условий в микроучастке кроветворения (клеточные факторы, окружающая кроветворная строма, кровоснабжение). Не вызывает сомнения, что пролиферация и дифференцировка стволовой клетки происходят только в кроветворной ткани, на строме кроветворных органов. При отсутствии такой стромы стволовые клетки не функционируют и погибают, то есть они чувствительны к изменению местных условий. Таким образом, кроветворная строма создающая определенное микроокружение, является необходимым фактором для регуляции нормального гемоцитопоэза (L. Coulombel, 1987). Но кроветворное микроокружение не способно к осуществлению некоторых функций, необходимых для тонкой регуляции гемоцитопоэза (О. А. Гуревич, И. Л. Чертков, 1982).
Согласно стохастической (случайной) теории, дифференцировка стволовых кроветворных клеток осуществляется суммой стохастических процессов, но вероятность их не случайна и зависит от микроокружения (И. Л. Чертков, 1976: М. Ogawa, 1983). Вопрос о том, как непосредственно функционируют стволовые кроветворные клетки не решен. Известно, что каждая стволовая кроветворная клетка способна проделывать до 100 митозов, что значительно превышает потребности организма в кроветворных элементах. В опытах на мышах показано, что достаточно одного клона, то есть потомства одной стволовой клетки, чтобы восстановить нормальный гемоцитопоэз. Следовательно, одна стволовая кроветворная клетка может обеспечивать весь процесс кроветворения, тогда как другие клетки остаются в резерве.
Однако, по мнению многих авторов, модель кроветворения имеет несколько другой вид — искривленная модель кроветворения (И. Л. Чертков, 1976- А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1977- D. Metcalf, М. A. Moore, 1971). Согласно имеющимся представлениям, на протяжении всей жизни происходит постоянная смена клеточных клонов, по образному выражению, смена клеточных «пластов», замена одного «пласта» клеток другим, выполняющим принципиально идентичные функции (А. И. Воробьев, И. Л. Чертков, 1979). Делящаяся стволовая кроветворная клетка пролиферирует несколько митозов, а затем переходит в состояние покоя. На смену вступает следующая стволовая кроветворная клетка и т. д. Начавший активно пролиферировать клеточный клон блокирует и вытесняет клоны, которые уже замедлили пролиферацию (И. Л. Чертков). Таким образом, в кроветворной системе сохраняется динамическое равновесие, обеспечивающее стабильное содержание зрелых элементов крови.
В настоящее время детально изучены регуляция кроветворения и кинетика гемоцитопоэза отдельных ростков, каждый из которых характеризуется выраженной автономией поведения.
В костном мозге выделяют три стадии развития гранулоцитов: 1) стадия морфологически нераспознаваемых клеток-предшественниц- 2) стадия морфологически распознаваемых предшественников гранулоцитопоэза — миелобласты, промиелоциты и миелоциты- 3) стадия созревающих неделящихся клеток — метамиелоциты и зрелые гранулоциты.
Вне костного мозга различают два пула гранулоцитов — пул циркулирующих гранулоцитов и пул пристеночных, краевых, или капиллярных гранулоцитов (Е. Б. Владимирская, 1976). Общее число нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге здоровых людей составляет (7,70±1,20Х109) клеток/кг массы (J. Dancey и соавт., 1976). Суточная продукция нейтрофильных гранулоцитов равна (0,85X109) клеток/кг массы. В кровеносном русле общее количество нейтрофильных гранулоцитов составляет (0,61X109) клеток/кг массы (L. Boggs, 1975). Кинетические исследования показали, что весь путь от миелобласта до выхода в кровь сегментоядерного нейтрофильного гранулоцита длится 238—285 ч. В периферической крови полупериод циркуляции сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов равен 7,6 ч, а среднее, или транзитное, время циркуляции составляет 10,8 ч, то есть менее чем за сутки состав циркулирующих нейтрофильных гранулоцитов обновляется дважды (Г. И. Козинец и соавт., 1982). Остальное время (примерно 1—2 дня) гранулоциты находятся в тканях (D. W. Bainton и соавт., 1975). Там они выполняют свои основные функции и погибают, завершая жизненный цикл. Немногочисленные данные о кинетике эозинофильных гранулоцитов свидетельствуют о том, что она мало отличается от кинетики нейтрофильных гранулоцитов.
Согласно современным представлениям, регуляция гранулоцитопоэза осуществляется гуморальным путем, в котором можно выделить два механизма: механизм обратной отрицательной связи — в нем принимают участие ингибиторы гранулоцитопоэза- механизм положительной обратной связи, осуществляемый с помощью стимуляторов гранулоцитопоэза. Одним из активаторов считается колониестимулирующий фактор (КСФ). КСФ продуцируется клетками многих органов, в том числе костного мозга. Он представляет собой гликопротеид, имеющий у человека различную молекулярную массу,— 25 000—45 000 дальтон. Показано, что КСФ необходим для поддержания пролиферации и созревания КОЕ-К и ее потомков в колониях на полутвердых средах. Кроме КСФ, гранулоцитопоэз у экспериментальных животных стимулируют другие агенты: андрогены, литий.
Особую роль в регуляции гранулоцитопоэза отводят кейлонам. Кейлоны являются эндогенными тканеспецифическими ингибиторами пролиферации, не обладающими токсичностью. Они продуцируются в тех же тканях, на которые оказывают воздействие, и регулируют клеточную пролиферацию по принципу отрицательной обратной связи. В настоящее время выделены кейлоны кроветворной ткани, в том числе гранулоцитарный кейлон (В. J. Lord и соавт., 1974). Многие исследователи считают, что кейлон ингибирует пролиферацию, действуя на клеточные мембраны. Ряд авторов предложили конценпию, согласно которой эффективность регулирования определяется не только наличием отрицательной обратной связи (кейлон), но и положительной обратной связи (антнкейлон). Любой механизм, связывающий кейлон, может обладать эффектом антикейлона (S. Jversen, 1973- N. Aardal и соавт., 1977). В настоящее время у нас выделены гранулоцитарный кейлон и гранулоцитарный антикейлон (В. Н. Немых, Ю. М. Бала, 1977).
Эритроидные клетки человека состоят из следующих классов: родоначальные, пролиферирующие, созревающие, зрелые и специфически функционирующие. Клетки также подразделяют на синтезирующие и несинтезирующие гемоглобин.
Кинетика эритрона состоит из нескольких путей. Общий эритроцитопоэз — образование в костном мозге необходимого числа эритроидных предшественников. Эффективный эритроцитопоэз — это количество эритроидных клеток, созревающих до стадии эритроцита, неэффективный эритропоэз — количество эритроидных клеток, которые не закончили цикл дифференцировки и разрушились в костном мозге. Эритроидные клетки размножаются интенсивно, в костном мозге за сутки их образуется порядка 2Х1011. В периферической крови взрослого человека циркулирует 25—ЗОХ1012 эритроцитов. Средняя продолжительность жизни эритроцита 120 дней. Главным стимулятором эритроцитопоэза является эритропоэтин (A. J. Sytkowski, 1985). Это гликопротеин, который в основном образуется в почках. Регулятором для выработки эритропоэтина служит степень напряжения кислорода в тканях. Почки продуцируют неактивный эритроген, который в сыворотке превращается в эритропоэтин. Эритропоэтин способен ускорять пролиферацию клеток, но основная его функция состоит в регуляции дифференциации стволовых клеток в сторону эритроцитопоэза. В то же время он действует лишь на часть стволовых клеток, получивших название эритропоэтинчувствительных. Точкой приложения эритропоэтина также являются созревающие клетки. Он способствует вызреванию клеток, увеличению синтеза гемоглобина, активирует выход ретикулоцитов из костного мозга в периферическое русло. Регулирующее влияние на эритроцитопоэз оказывают также гормоны, витамины, микроэлементы. В специфической регуляции участвуют ингибиторы эритроцитопоэза — эритроцитарный кейлон, выделенный из зрелых эритроцитов. Эритроцитарный кейлон предотвращает вступление клеток в генерационный цикл, тем самым уменьшая пролиферативную активность эритрона. В эритроцитах также обнаружено вещество, действующее по принципу обратной положительной связи, стимулирующее эритроцитопоэз,— эритроцитарный антикейлон.
Среди популяции мегакариоцитов различают три типа: 1) мегариобласты, наиболее незрелые, составляющие 10 % всей популяции: 2) промегакариоциты — промежуточная стадия, составляют 15%- и 3) зрелые мегакариоциты, проходящие заключительный эндомитоз и тромбоцитоотделение- составляют 75 % популяции (Г. И. Козинец и соавт., 1982). Процесс превращения мегакариобласта в мегакариоцит длится 43—45 ч (S. Ebbe, 1974). Каждый мегакариоцит в зависимости от его величины дает от 2000 до 8000 тромбоцитов. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов исчисляется 4—6 днями. Около 40 % циркулирующих тромбоцитов ежедневно гибнет (Н. А. Торубарова, 1976).
Скорость образования клеток-предшественников мегакариоцитопоэза осуществляется по принципу обратной связи, общему для всех гранулярных клеток — избыток тромбоцитов в периферической крови в норме тормозит тромбоцитопоэз, тромбоцитопения — стимулирует. Доказано наличие гуморальных стимуляторов тромбоцитопоэза — тромбопоэтинов. Установлено существование ингибиторов тромбоцитопоэза- хотя эти вещества в чистом виде не выделены.
В костном мозге здоровых людей в настоящее время выделен один из предшественников моноцитов — промоноцит. По данным G. Meuret и соавторов (1975), абсолютное содержание промоноцитов составляет (6X108) клеток/кг массы. Митотический цикл промоноцита продолжается 30 ч, скорость кругооборота моноцитов равна (7x10е) клеток/кг-ч, что в 120 раз ниже, чем у нейтрофильных гранулоцитов. Минимальное время пребывания моноцитов в костном мозге 9 ч, среднее — около 3 дней. Весь пул моноцитов составляет (80ХЮ6) клеток/кг массы, пул циркулирующих моноцитов гораздо меньше—(18X10®) клеток/кг массы. Время циркуляции моноцитов в крови 12—32 ч (R. Van Furth и соавт., 1979). Из крови моноциты проникают в ткани, где превращаются в тканевые макрофаги. Макрофаги в ограниченных масштабах сохраняют способность к делению в патологических условиях (острое и хроническое воспаление).
Лимфоцитопоэз представляет собой сложную систему формирования функционально гетерогенных клеточных популяций, осуществляемую поэтапно разными органами. В костном мозге образуются родоначальные лимфоидные клетки, общие как для Т-, так и для В-лимфоцитов. Предшественник Т-лимфоцитов мигрируют в тимус, где под воздействием гуморальных факторов («тимический гормон») дифференцируются и становятся иммунокомпетентными Т-лимфоцитами. Часть клеток составляет рециркулирующий пул. Другая часть клеток поступает в кровь и заселяет периферические лимфоидные органы, где осуществляется второй этап дифференцировки. Т-лимфоциты гетерогенны и развиваются независимо, обеспечивая генерации клеток с различными функциями.
Место первого этапа дифференцировки В-лимфоцитов у млекопитающих неизвестно, оно установлено только у птиц (фабрициева сумка). На первой стадии дифференцировки В-лимфоцитов клетки уже имеют иммуноглобулиновые поверхностные рецепторы, но еще независимы от действия антигена. Второй этап дифференцировки В-лимфоцитов проходит в периферической лимфоидной ткани. В-лимфоциты на этой стадии под влиянием антигенного стимула дифференцируются в антителопродуцирующие клетки.
Лимфоцитопоэз во многом зависит от возраста и подвергается инволюции, о чем свидетельствуют изменения лимфоидной ткани у лиц пожилого возраста. Эта система также несовершенна и у детей первых месяцев жизни. В среднем у человека в день образуется около 20X109 лимфоцитов, что за семидесятилетнюю жизнь составляет порядка 275 кг. Продолжительность жизни лимфоцитов варьирует в широких пределах — от нескольких дней до 10 лет. Долго- и короткоживущие клетки имеются в обеих линиях. Постоянно происходит рециркуляция лимфоцитов из лимфатических органов в кровь и обратно. Количество лимфоцитов в периферической крови в 40 раз меньше их общего числа в организме (Г. И. Козинец, 1980).
