Химиотерапевтические препараты - практическая гематология детского возраста

Антиметаболиты — синтетические противоопухолевые препараты. По своей структуре антиметаболиты имеют сходство с промежуточными продуктами обмена, коферментами, что позволяет им включаться в метаболизм клетки. Однако антиметаболиты, являясь ингибиторами метаболических процессов, приводят к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, и, соответственно, к гибели клетки.
6-Меркаптопурин (пуринетол) тормозит синтез нуклеиновых кислот (ДНК), являясь антагонистом пуринового обмена, и препятствует превращению гипоксантина в ксантин. Входит в большинство программ лечения острого лимфобластного лейкоза. 6-Меркаптопурин циклоспецифичен, действует на S-фазу (период синтеза ДНК). Препарат обладает сравнительно небольшой токсичностью, хорошо переносится больными. Глубокого угнетения кроветворения, как правило, не наблюдается, хотя терапия 6-меркаптопурином, как и всеми цитостатическими средствами, должна проводиться под строгим контролем анализов крови.
При снижении количества лейкоцитов до 1X10⁹/л препарат отменяют, лечение можно возобновлять при количестве лейкоцитов свыше 2Х10⁹/л. Побочные явления: поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, стоматит, диспепсические расстройства, токсическое поражение паренхимы печени с явлениями гепатита, нарушение функции почек (азотемия) в результате гиперурикемии. Поэтому особую осторожность необходимо соблюдать, назначая препарат детям, страдающим заболеваниями печени и почек.
6-Меркаптопурин выпускают в таблетках по 50 мг. Назначают внутрь. Суточную дозу можно давать в один или два приема, лучше во второй половине дня.
Метотрексат (аметоптерин) — структурный аналог и антагонист фолиевой кислоты. Препарат тормозит активность фермента фолатредуктазы и препятствует превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, а следовательно, угнетает синтез пуринов и пиримидинов, то есть в конечном итоге — подавляется синтез ДНК. Препарат циклоспецифичен, избирательно действует на фазу синтеза ДНК (S-период митотического цикла клеток). Эффективен при лечении острых лейкозов, применяется в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Метотрексат токсичен, угнетает гемоцитопоэз, способствуя развитию лейкопении и тромбоцитопения Лечение необходимо проводить при условии тщательного клинико-гематологического контроля. Показанием к отмене метотрексата является количество лейкоцитов ниже 1,5Х10⁹/л. При приеме внутрь наблюдаются изъязвление слизистых оболочек пищеварительного тракта, абдоминальный синдром. Поэтому детям желательно препарат вводить парентерально. При лечении метотрексатом наблюдаются такие осложнения: снижение аппетита, тошнота, рвота, аллергические проявления, кожный зуд, токсическое поражение печени, поражение мочевыделительной системы. Препарат противопоказан при наличии заболеваний печени и почек.
Метотрексат высокоэффективен при нейролейкозе, но так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер, его вводят эндолюмбально. При этом могут отмечаться головная боль, судороги.
Метотрексат выпускают в таблетках по 2,5 мг и во флаконах по 5 мг. Содержимое флакона растворяют в дистиллированной воде, вводят внутримышечно или внутривенно. Доказано, что дробное введение метотрексата усиливает токсический эффект. Поэтому суточную дозу вводят одномоментно. Цитотоксическое действие метотрексата снимает антидот лейковорин, который необходимо применять в первые 4 ч после введения метотрексата.
Цитозин-арабинозид (цитозар, алексан) — синтетический антиметаболит, блокирует синтез ДНК, ингибирует ДНК-полимеразу, препятствуя превращению цитидина в дезоксицитидин. Препарат циклоспецифичен, действует на S-фазу клеточного цикла. Наиболее эффективен при лечении острого миелобластного лейкоза, особенно в комбинации с рубомицином. Угнетающе действует на кроветворение, вызывая лейкопению, тромбоцитопению. Применение цитозара может привести к мегалобластическому изменению кроветворения, однако это не является поводом к отмене препарата. Побочные явления: тошнота, рвота, диспепсические расстройства, гипертермия. Возможны нарушения функции печени.
Цитозин-арабинозид эффективен при профилактике и лечении нейролейкоза. В этих случаях его вводят эндолюмбально.
Препарат выпускают во флаконах по 40—100 мг и 500 мг. Содержимое флакона растворяют в специальном растворителе. Вводят на изотоническом растворе натрия хлорида (100—200 мл) внутривенно капельно или струйно. Суточную дозу делят на 3 приема.
Алкилирующие соединения. Алкилирующие препараты реагируют с хеморецепторами клеток и препятствуют синтезу нуклеиновых кислот на всех этапах митотического цикла. Алкилирующие агенты в большей степени нарушают синтез ДНК и в меньшей степени — синтез РНК, тем самым оказывая летальное действие на клетку.
Циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид, цитоксан)—высокоактивный противоопухолевый препарат, обладающий широким спектром действия. Циклофосфан применяют в различных схемах терапии острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, лимфогранулематоза, лимфосарком и солидных опухолей. Циркулируя в крови в связанном состоянии, препарат малоактивен, но при проникновении в опухолевые клетки он быстро разрушается под влиянием содержащихся в них фосфатаз и превращается в активную форму. Таким образом, его можно рассматривать как соединение с «транспортной» функцией, доставляющее активное вещество в опухолевые клетки. Циклофосфан относится к нециклоспецифичным соединениям и действует на все фазы митотического цикла клеток, в том числе на фазу «покоя». Оказывает относительно мягкое действие на кроветворение, практически не угнетая тромбоцитопоэз, но влияет на лейкоцитопоэз. Лейкопения при лечении циклофосфаном, как правило, незначительна и быстро проходящая. Лечение циклофосфаном прекращают при снижении количества лейкоцитов до 2,5Х10⁹/л и возобновляют при уровне более ЗХ10⁹/л. Наиболее частое побочное явление — выпадение волос. Но алопеция носит временный характер и после окончания курса лечения волосы вырастают вновь. Побочными проявлениями могут быть тошнота, рвота, которые можно снять антиэметическими средствами. При лечении циклофосфаном может развиться асептический геморрагический цистит с дизурическими явлениями и гематурией. В этих случаях препарат нужно отменить, провести лечение цистита по общим правилам. В целях профилактики цистита детям, получающим циклофосфан, необходимо обильное питье. Редким осложнением может быть развитие токсического гепатита.
Циклофосфан выпускают в таблетках по 50 мг и во флаконах по 200 мг. Оптимальным является парентеральное введение (внутримышечно, внутривенно). Перед введением препарат растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 200 мг в 10 мл.
Противоопухолевые антибиотики. Из группы противоопухолевых антибиотиков при лечении острого лейкоза наиболее активны препараты антрациклинового ряда. К ним относится рубомицин (дауномицин, рубидомицин). В СССР рубомицин получают из культуры лучистого гриба Actinomyces coeruleorubidus. Летальное действие препарата на клетки реализуется посредством подавления матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рубомицин — нециклоспецифичный препарат, действует на фазы Gi, G2, S и на фазу «покоя» Go- эффективен при лечении острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Обладает широким противоопухолевым спектром действия и может использоваться при развитии резистентности к другим цитостатическим препаратам. Угнетает кроветворение с преимущественным подавлением миелоидного ростка. У рубомицина выражен эффект «последействия», в результате которого число лейкоцитов может уменьшаться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Рубомицин обладает выраженным кардиотоксическим действием, приводит к нарушениям функции пищеварительного тракта. Возможны аллергические реакции. При попадании в подкожную основу возникают воспаление и некроз тканей, поэтому рубомицин следует вводить строго внутривенно. Выпускается во флаконах по 20 мг. Перед введением препарат следует растворить в изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 20 мг в 10 мл.
Ферментные препараты. L-A спарагиназа (краснитин) — ферментный препарат, обладающий противоопухолевой активностью. Установлено, что синтез аспарагина в лейкозных клетках нарушен в результате снижения активности аспарагин-синтетазы. Опухолевые клетки нуждаются в повышенной доставке кровью готового аспарагина. L-Аспарагиназа за счет отщепления амидной группы разрушает аспарагин, снижая его уровень. В результате происходит избирательное уничтожение биохимически дефектных лейкозных клеток. L-Аспарагиназа — нециклоспецифичный препарат, действует на фазу Gi, S, вызывает блок в Gi/S-периодах. Диапазон противоопухолевого действия узок, наилучший эффект получен при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. L-Acnapaгиназа переносится не всеми больными и может давать гиперэргические реакции аллергического типа вплоть до развития анафилактического шока. Поэтому перед началом лечения рекомендуется проводить пробу на индивидуальную чувствительность. Препарат не оказывает выраженного влияния на гемоцитопоэз и может назначаться в случаях, когда из-за гипоплазии костномозгового кроветворения применение других цитостатических средств невозможно. Назначение L-аспарагиназы оправдано при развитии резистентности к другим химиотерапевтическим средствам. Кроме аллергических реакций, препарат токсически действует на печень, почки. Может вызывать острый панкреатит, поражение центральной нервной системы, психозы, гипертермию.
L-Аспарагиназу выпускают во флаконах по 10 000 ЕД. Выводится внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида.
Алкалоиды. При лечении острого лейкоза используются препараты растительного происхождения. К алкалоидам, полученным из барвинка розового, относятся винкристин и винбластин. Несмотря на сходство химической структуры, препараты различны по спектру противоопухолевого действия и токсичности. В терапии острых лейкозов более эффективен винкристин. Винкристин (онковин) обладает антимитотической активностью. Вместе с винбластином он является единственным препаратом, действующим на фазу митоза. Винкристин избирательно блокирует митоз в стадии метафазы, задерживая рост опухолевых клеток. Используется в комбинации с другими препаратами в большинстве программ лечения острого лейкоза. Винкристин нециклоспецифичен — на фазу М действует в малых дозах, в больших дозах также действует на фазы Gi, S и фазу «покоя» Go. Однако из-за высокой токсичности препарат нельзя использовать в больших дозах. В терапевтических дозах угнетающего влияния на гемоцитопоэз не оказывает, поэтому такие осложнения, как лейкопения и тромбоцитопения, встречаются редко. Побочные проявления — невралгическая боль, парестезия, полиневрит, арефлексия, паралич, атаксия, парез кишок обусловлены высокой нейротоксичностью препарата. Также наблюдается алопеция, носящая обратимый характер.
Выпускают во флаконах по 0,5 мг. Винкристин вводят строго внутривенно, при попадании под кожу возможны воспаления и некроз.
Винбластин по механизму действия сходен с винкристином — блокирует митоз в стадии метафазы. Более эффективен при лечении лимфогранулематоза, лимфо- и ретикулосарком. Как препарат выбора при лечении острых лейкозов следует применять в комплексных программах только при отсутствии винкристина. Токсическое действие винбластина мягче, чем винкристина. Дает сходные побочные проявления, но они

менее выражены и встречаются реже. У винбластина токсическое действие проявляется в угнетении гемоцитопоэза. Выпускают во флаконах по 5 мг, перед введением растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида. Вводят внутривенно.
Гормональные препараты. Широкое применение в терапии острых лейкозов нашли глюкокортикостероиды. До настоящего времени механизм действия гормональных препаратов в отношении злокачественных клеток остается недостаточно ясен. Установлено, что они тормозят процессы пролиферации преимущественно в лимфоидных клетках. Глюкокортикоидные препараты благоприятно влияют на процессы созревания нормальных клеточных элементов гемоцитопоэза, что особенно важно при развитии цитопенического синдрома. Изолированное применение кортикостероидов дает определенный клинический эффект, но на современном этапе их используют в качестве одного из компонентов различных программ полихимиотерапии.
Монотерапия глюкокортикоидными гормонами оправдана при глубокой панцнтопении и в терминальный период острого лейкоза. Для гормональных препаратов характерно неспецифическое действие на митотический цикл клеток, то есть они нециклоспецифичны. Влияют на фазу Go митотического цикла, обусловливая лизис лейкозных клеток, вызывают блок в Gi/S-периодах.
В лечении острых лейкозов, кроме цитостатического эффекта, имеют значение другие свойства кортикостероидных препаратов: влияние на клеточные мембраны, уменьшение сосудистой проницаемости, гемостатический эффект, дезинтоксикационное действие.
Побочные проявления кортикостероидных препаратов хорошо изучены. Они обусловлены иммунодепрессивными свойствами, что может приводить к развитию инфекционных и гнойно-септических заболеваний. Поэтому длительная гормональная терапия должна проводиться под защитой антибиотиков.
Усиливая катаболические процессы, глюкокортикостероиды приводят к нарушению различных видов обмена: водно-солевого (гипокалиемия), жирового, повышению уровня сахара в крови. Возможно развитие синдрома Кушинга, язвенных поражений слизистых оболочек пищеварительного тракта.
Во время лечения кортикостероидными гормонами рекомендуется ограничение натрия хлорида и увеличение солей калия и белковых веществ. При длительной и массивной терапии целесообразно использовать прерывистый метод лечения.
Преднизолон — синтетический препарат, обычно применяют внутрь, реже внутримышечно и внутривенно. Выпускают в таблетках по 5 мг и флаконах по 30 мг.
Триамцинолон (полькортолон, кенакорт) несколько активнее преднизолона, не вызывает задержки натрия хлорида и воды в организме, не нарушает калиевый баланс. Выпускают в таблетках по 4 мг (это соответствует 1 таблетка — 5 мг преднизолона).
Дексаметазон (дексазон) — по своим свойствам в 7 раз активнее преднизолона. Не вызывает задержки воды и натрия хлорида в организме. Применяют внутрь, внутримышечно, внутривенно.

Рис. 10. Номограмма для определения поверхности тела
Выпускают в таблетках по 0,5 мг и во флаконах по 4 мг. 1 мг дексаметазона соответствует 7 мг преднизолона. При расчете дозы препаратов поверхность тела определяют по номограмме (рис. 10).