Гемофилия а - практическая гематология детского возраста

Гемофилия известна со времен глубокой древности. Первое медицинское научное описание заболевания было дано арабским врачом из Кордовы Алза-Гарави в 1100 г. В середине XIX века А. А. Шмидт, профессор Юрьевского университета, показал, что в основе заболевания лежит значительное замедление свертываемости крови. Позже это было подтверждено работами J. Н. Wrighf (1906), Т. Sahl (1910) и др. Долгое время гемофилию рассматривали как единую нозологическую форму. Однако успехи в изучении свертывающей системы крови позволили выделить несколько форм заболевания. Гемофилия А — наиболее часто встречающаяся коагулопатия, обусловленная дефицитом VIII фактора — антигемофильного глобулина. В настоящее время показано, что VIII фактор состоит из нескольких компонентов: 1) коагулянтная часть — VIIIk- 2) фактор Виллебранда — VIII-ФВ и 3) антиген, связанный с фактором VI11-АГ, он является белковой антигенной частью фактора Виллебранда. При гемофилии А резко снижен уровень компонента VIIIk, тогда как активность VIII-ФВ и VI11-АГ остается нормальной. Также имеются так называемые ингибиторные формы гемофилии А, обусловленные выработкой антител, ингибирующих VIII фактор, а точнее компонент VIIIk.

Рис. 16. Комбинация хромосом при гемофилии и наследование патологического гена (A. Delatre, 1972)
На основании изучения семейств, в которых болеют гемофилией, сделан следующий вывод: 1) гемофилия — наследственное заболевание- 2) болеют лица только мужского пола- 3) женщины в семье не болеют, но могут быть проводниками (кондукторами этого признака)- 4) болеют не все мужчины в семье- 5) мужчины не передают заболевание наследственно своим детям, а передают через женщин-кондукторов внукам- 6) гемофилия имеет тенденцию к количественному уменьшению в последующих поколениях.
Гемофилия А является классическим наследственным заболеванием, передающимся рецессивно, сцепленным с Х-хромосомой (рис. 17).
Около 25 % случаев гемофилии А являются спорадическими формами, обусловленными не наследственной передачей, а новой мутацией генов.
Ген гемофилии расположен на Х-хромосоме — Xh. Женщины имеют половой набор, представленный двумя Х-хромосомами (XX). Поэтому у женщин-кондукторов, являющихся гетерозиготными носителями признака (XXh), как правило, клинические проявления заболевания не возникают в связи с корригирующим влиянием нормальной Х-хромосомы. В настоящее время доказано, что и у гетерозиготных носителей признака уровень фактора VIII снижен. Отсутствие клинических проявлений в большинстве случаев объясняется тем, что в норме уровень фактора колеблется в широких пределах (от 50 % до 200 %) и даже теоретическое снижение у гетерозиготных носителей в 2 раза сохраняет достаточно высокую активность фактора (25—100 %), купирующего геморрагические проявления. Известно, что кровотечения при травмах и операциях появляются при снижении уровня фактора VIII ниже 20 %, а спонтанные геморрагические проявления — ниже 5 %.

Рис. 17. Схема наследования гемофилии (A. Chapella и соавт., 1961)

Рис. 18. Распределение кондукторов гемофилии с помощью родословных на доказанные, возможные и потенциальные

Мужчины имеют половой набор, представленный X и Y хромосомами (XY). При получении патологического гена (XhY) появляются клинические признаки заболевания, так как Y хромосома не содержит гена, ответственно за синтез VIII фактора и не может компенсировать имеющийся дефицит.
По правилам рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой наследования, от брака мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины рождаются здоровые сыновья. Они получают нормальную Х-хромосому от матери, утрачивают аномальный ген и не передают заболевание своему потомству. Все родившиеся от этого брака девочки являются гетерозиготными носителями аномального гена, достоверными кондукторами гемофилии, которая может развиться у их сыновей.
От брака здорового мужчины с женщиной — достоверным кондуктором гемофилии с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. Так же с одинаковой вероятностью рождаются девочки, могущие быть или не быть гетерозиготными носителями гемофилического гена, в последнем случае передача гемофилии по наследству прерывается в связи с утратой аномального гена (рис. 16). 3. С. Баркаган и Е. Я. Суховеева (1969) описали так называемую кофакторную, или аутосомно-компонентную, гемофилию, при которой дефицит фактора VIII был унаследован сыном от отца.
Одна из возможных причин так называемой женской гемофилии обусловлена браком мужчины, больного гемофилией, с женщиной — достоверным кондуктором гемофилии. В этом случае при рождении дочерей они с одинаковыми шансами могут быть гетерозиготными носителями и передатчицами гемофилии или гомозиготными носителями с выраженной дслинической картиной гемофилии. Сыновья от этого брака имеют одинаковые шансы быть здоровыми или больными гемофилией.
В последние десятилетия, по заключениям ВОЗ, количество больных гемофилией и кондукторов гемофилии в популяции увеличилось. Причем отмечается нарастание наследственных форм заболевания, а не спорадических мутантных форм. Это объясняется значительным уменьшением детской смертности от гемофилии, связанной с эффективностью современных средств терапии. Больные гемофилией доживают до среднего возраста, вступают в брак, дают потомство, женская половина которого является передатчицами гемофилии. Поэтому актуальными являются медико-генетическое консультирование и обнаружение гетерозиготных носительниц аномального гена. По общепринятой схеме (Г. М. Абдуллаев, 1973) женщины-кондукторы гемофилии разделены на три группы по возможности передавать аномальный признак по наследству (рис. 18.).

Рис. 19. Расположение генов на Х-хромосоме

Доказанные кондукторы гемофилии: а) дочери больных гемофилией- б) женщины, имеющие не менее двух сыновей, больных гемофилией- в) женщины, имеющие единственного сына, больного гемофилией, и дочь — доказанного кондуктора- г) женщины, имеющие не менее двух дочерей — доказанных кондукторов- д) женщины, имеющие единственного сына, больного гемофилией, при наличии в роду родственников, больных гемофилией.
Возможные кондукторы: женщины, имеющие единственного сына, больного гемофилией, без семейного характера заболевания. Потенциальные кондукторы: сестры больных гемофилией, еще не имеющие детей.
Для выявления женщин-кондукторов в семьях, где есть больные гемофилией, проводят клинико-генетические исследования по следующей схеме: 1. Изучение родословной семьи пробанда, что позволяет выявить доказанных, возможных и потенциальных кондукторов гемофилии. 2. Количественное определение фактора VIII в крови женщин — кондукторов гемофилии, что, по мнению ряда авторов, имеет большое значение для выявления гетерозиготных носителей патологического гена. Однако имеется ряд сложностей, связанных с большими колебаниями показателей нормы (50—200 %), поэтому судить достоверно о гетерозиготном носительстве можно только в том случае, если отмечается стабильное уменьшение уровня фактора ниже 45 %. 3. Иммунологические методы — исследование прокоагулянтной активности фактора VIII, обладающего антигенными свойствами, по реакции иммунопреципитации (О. П. Плющ и соавт., 1977).
Ю. Н. Токарев, Г. А. Алексеев и О. П. Плющ (1977) выявили ряд генетических маркеров, имеющих значение в определении гетерозиготных носителей гемофилии А. Гемофилический ген расположен на Х-хромосоме на близком расстоянии от гена цветовой слепоты (рис. 19). При обследовании доказанных и возможных кондукторов гемофилии обнаружено пороговое нарушение цветоразличительной способности более чем у 60 % женщин, тогда как в общей женской популяции частота распространения данной патологии составляет 0,5 %. Нарушение цветового зрения может служить генетическим маркером для выявления доказанных кондукторов гемофилии в семьях больных. Обнаружение гетерозиготных носителей и медико-генетическое консультирование имеют большое значение в профилактике появления больных гемофилией, оно проводится в семьях больных гемофилией и их родственников и преследует такие цели (О. П. Плющ и соавт., 1977): 1) пациенты должны усвоить характер заболевания и возможность передачи его своим детям- 2) при наличии больного ребенка — изучить клинические проявления заболевания, последствия осложнений и ознакомиться с современными методами лечения гемофилии- 3) получить необходимую информацию о возможном для семьи риске рождения ребенка, больного гемофилией.
Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1975) по генетике, консультант может в определенной степени оценить риск и объяснить его родителям. Но при этом он не должен давать категорическое заключение о возможности продолжения потомства. Право выбора принадлежит самим родителям. Тем более точность оценки зависит от ряда факторов, определить которые к моменту консультирования не представляется возможным. Комплексное обследование женщин позволяет определить гетерозиготных носителей гемофилического гена, но при получении отрицательных результатов не исключает гетерозиготного носительства.
В современных условиях имеется возможность определения пола плода в ранние сроки, позволяющая при желании родителей провести искусственное прерывание беременности. Родители должны знать, что от брака мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины рождаются здоровые мальчики. Поэтому желательно ограничиться рождением сыновей, так как девочки обязательно будут гетерозиготными носителями. Идеальным с точки зрения прерывания дальнейшего распространения гемофилии является брак без детей у гетерозиготных женщин. Рождение сыновей имеет высокую степень вероятности, что ребенок будет больным гемофилией. Поэтому если гетерозиготные женщины будут иметь в семье только дочерей, это снизит вероятность появления больных в потомстве, но не предотвратит их появления.
В литературе описаны десятки случаев так называемой женской гемофилии (3. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева, 1969- Е. М. Barrow и J. В. Graham, 1975), которые не могут быть объяснены только гомозиготным носительством (XhXh). Выделяют несколько основных групп женской гемофилии: 1. Гомозиготное двойное носительство гемофилического гена (XhXh) —при рождении девочек от брака мужчины, больного гемофилией, и женщины-кондуктора. 2. Клинические проявления гемофилии в легкой форме у некоторых женщин-кондукторов, гетерозиготных носителей гемофилического гена. Возможны тяжелые формы, которые наблюдаются у гетерозиготных женщин и связаны с дополнительной мутацией гена, ответственного за синтез фактора VIII в нормальной Х-хромосоме. 3. Наличие неполного набора половых хромосом (ХО). При получении аномального гена (Xh0) заболевание протекает как и у мужчин из этой семьи, в тяжелой форме. 4. Тестикулярная феминизация: в половых клетках отмечается женский набор хромосом XX, а в соматических клетках— мужской XY. 5. Дефицит фактора VIII наследуется аутосомно-доминантно. Данный клинический вариант не является болезнью Виллебранда. Заболевают и мальчики, и девочки.

Таблица 35. связь уровня фактора VIII с клиническими симптомами гемофилии (ВОЗ, 1975)

Клиническая картина гемофилии характеризуется периодически возникающей кровоточивостью, имеющей различную локализацию (кровотечения из слизистых оболочек, длительные кровотечения при травмах, кровоизлияния в суставы, гематомы, гематурия и т. д.). Причем геморрагические проявления имеют определенную возрастную эволюцию. Дети рождаются уже больными гемофилией, но клинические симптомы заболевания в период новорожденности, как правило, отсутствуют. Этот феномен пытаются объяснить корригирующим действием женского молока, содержащего тромбопластические факторы. В том случае, если гемофилия все же проявляется у новорожденного, могут быть тяжелые кровотечения из культи пуповины. У детей грудного возраста длительное кровотечение может возникнуть при подрезании или разрыве уздечки языка. Обычно первые симптомы гемофилии появляются к концу 1-го года или на 2—3-м году жизни. Имеется определенная взаимосвязь степени тяжести гемофилии и временем возникновения клинических симптомов. Легкие формы проявляются в более позднем возрасте, описаны случаи возникновения первых симптомов заболевания в возрасте 20—23 лет. Тяжелые формы уже в раннем возрасте дают развернутую клиническую картину с острыми гемартрозами. Тяжесть клинических проявлений при гемофилии определяется уровнем фактора VIII в крови (табл. 35).
На основании этого критерия по степени тяжести выделяют несколько форм гемофилии: а) уровень фактора VIII ниже 1 %— тяжелая форма- б) от 1 до 5%— средней тяжести- в) от 5 до 10% — легкая- г) выше 10 % — латентные формы.
Для практических целей можно также использовать классификацию, предложенную 3. С. Баркаганом (1980): а) уровень фактора VIII от 0 до 1 — крайне тяжелая форма гемофилии- б) от 1 до 2 % — тяжелая- в) от 2 до 5 % — средней тяжести- г) выше 5 % — легкая форма, но с возможностью возникновения тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах, проводимых без достаточной заместительной терапии.
У детей первых 3 лет жизни заболевание имеет определенные особенностм, в частности отсутствуют гемартрозы. Одним из первых и характерных симптомов гемофилии в раннем возрасте являются кровотечения из слизистой оболочки полости рта. Они возникают при травмировании различными игрушками и предметами, которые дети часто берут в рот. Во время прорезывания зубов обычно наблюдаются необильные десневые кровотечения. Вместе с тем, появление зубов чревато дополнительной травматизацией слизистой оболочки полости рта — прикусы языка, сопровождающиеся длительными кровотечениями. Очень опасны кровотечения из слизистой оболочки гортани. Они возникают у детей по самым незначительным причинам, например при напряжении голосовых связок во время плача, крика, кашля. Эти кровотечения, так же как и кровотечения из слизистых оболочек ротовой и носовой полостей, чреваты угрозой асфиксии, скоплением крови и сгустков в верхних дыхательных путях. Следует отметить, что медицинские манипуляции также могут вызывать тяжелые кровотечения. Иногда гемофилию обнаруживают при проведении инъекции по поводу какой-либо соматической патологии или во время прививок. Когда у ребенка двигательная сфера расширяется, он начинает вставать, ходить, естественно, возможность травматизации увеличивается. Дети часто падают и в этот период возрастает количество носовых кровотечений, появляются гематомы, в основном на лице и туловище. При нарушении целостности кожи возникают кровотечения, продолжающиеся от нескольких часов до многих дней, явно неадекватные травме. Появление кровоточивости можно связать с какой-либо травмой, но нередко при гемофилии наблюдаются спонтанные геморрагические проявления, причина которых не ясна. Кровоизлияния в мягкие ткани, гематомы могут быть подкожными, внутримышечными, межмышечными. Гематомы возникают в области плечевых суставов, груди, живота, шеи и т. д. В ряде случаев обширные гематомы сдавливают периферические нервные стволы или крупные артерии, вызывая нарушение чувствительности, парезы. У детей старшего возраста внутримышечные гематомы возникают под влиянием травмы, неловкого движения или спонтанно (обычно при тяжелых формах гемофилии). Клинически при кровоизлияниях в мышцы нарушается общее состояние, возникает болевой синдром, во время рассасывания крови больные лихорадят, отмечается субиктеричность склер. Большие кровоизлияния приводят к анемии. Чаще всего кровоизлияния бывают в икроножные, ягодичные, грудные мышцы, мышцы предплечья, иногда в подвздошно-поясничную мышцу. Часты гематомы щек. После трех лет, когда дети начинают вести очень активный образ жизни — бегать, прыгать, участвовать в подвижных играх, появляется один из наиболее типичных симптомов гемофилии А — кровоизлияния в суставы — гемартрозы. При легких формах заболевания этот симптом может отсутствовать, при тяжелых — появляться в более раннем возрасте. В дальнейшем течении заболевания в возрастном аспекте превалируют кровоизлияния в суставы. По частоте клинических симптомов гемофилии гемартрозы занимают первое место. Кровоизлияния обычно бывают в коленный, локтевой, голеностопный суставы, значительно реже — в плечевой, тазобедренный, лучезапястный и мелкие суставы кисти и стоп. Внешние причины, вызывающие их, обычно незначительны. При первых острых гемартрозах кровь может со временем полностью рассосаться. Клинически гемартроз характеризуется быстрым увеличением сустава в объеме, болезненностью, кожа над ним напряжена, гиперемирована, горячая на ощупь. При продолжающемся кровоизлиянии боль усиливается, дети щадят конечность, принимают вынужденное положение. Движения в суставе резко болезненны. Во время движений может определяться флюктуация. При рассасывании крови могут быть умеренно выраженная интоксикация, лихорадка, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Легкие формы острого гемартроза заканчиваются рассасыванием крови за 7—12 дней и восстановлением функции сустава. Более тяжелые формы могут продолжаться 3—4 нед. При повторных кровоизлияниях в суставы кровь полностью не рассасывается. Постепенно формируется продуктивный процесс, который деформирует сустав. Иногда присоединяется воспаление синовиальных оболочек, способствующее хроническому течению процесса и нарушению функции сустава. Наряду с хроническим артритом развивается атрофия мышц, поддерживающих сустав.
Различают три формы поражения суставов при гемофилии: 1. Острые гемартрозы — первичные и рецидивирующие, чаще всего наблюдаются у детей. 2. Хронические деструктивные остеоартрозы. 3. Вторичный ревматоидный синдром (впервые описали 3. С. Баркаган и Л. П. Егорова, 1969).
Формирование хронического деструктивного остеоартроза проходит несколько этапов, которые разграничивают на основании клинико-рентгенологических данных. Отечественными гематологами взята на вооружение классификация Э. З. Новиковой (1967), в которой выделены стадии поражения суставов при гемофилии.
В первой, или ранней, стадии объем сустава может быть увеличен (с расширением суставной щели) за счет кровоизлияния. В «холодный» период функция сустава не нарушена, но рентгенологически можно обнаружить утолщение и уплотнение суставной капсулы. Во второй стадии имеются типичные изменения в субхондральном отделе эпифизов — краевые узуры, образование одиночных, овальной формы и мелких ячеистых деструкций, кисты. Более выражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно сужена. Возможно умеренное снижение функции сустава, что проявляется небольшим ограничением амплитуды движений в нем, нарушением походки, гипотрофией мышц.
В третьей стадии сустав резко увеличен, деформирован, часто неровен и бугрист на ощупь, контрастирует с образующими его частями конечности, где определяется выраженная гипотрофия мышц. Подвижность пораженных суставов в большей или меньшей степени ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменением мышц и сухожилий, которые часто укорочены, что приводит к развитию «конской стопы» и другим нарушениям, ограничивающим функцию конечности. Рентгенологически суставы и суставные поверхности утолщены, резко деформированы, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости — признаки разрушения костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надколенник частично разрушен. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживают подвижные организовавшиеся сгустки крови, осколки хрящей.
В IV стадии функция сустава почти полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью. Выражен склероз субхондральных отделов кости, сочетающийся со значительной узурацией и кистозом эпифизов. Возможны патологические внутрисуставные переломы. Костные анкилозы исключительно редки.