Лимфогранулематоз - практическая гематология детского возраста
Глава III
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
Лимфогранулематоз — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической системы. По современным представлениям, лимфогранулематоз относят к группе опухолевых заболеваний системы крови — гемобластозам. Заболевание характеризуется гиперплазией лимфоидной ткани с наличием атипичных клеток Березовского—Штернберга.
У детей лимфогранулематоз по частоте занимает второе место после острого лейкоза среди гемобластозов и первое — среди злокачественных лимфом. Заболеваемость лимфогранулематозом в возрастном аспекте имеет два пика. Один из них приходится на детский возраст, второй — на средний возраст 50 лет и более. У детей заболевание регистрируется в любом возрасте, но очень редко у грудных и детей первых двух лет жизни. У детей также наблюдаются пики заболеваемости лимфогранулематозом. Наибольших величин заболеваемость достигает в возрасте 4—6 лет и 12—14 лет. Эта закономерность, возможно, объясняется особенностями детского организма: развитие лимфатической системы, гормональная перестройка, иммунологическая реактивность. В возрастном промежутке от 5 лет до периода полового созревания лимфогранулематоз чаще встречается у мальчиков, затем эти показатели выравниваются. Половые различия вновь выявляются в зрелом возрасте, мужчины болеют чаще.
Имеются определенные географические особенности распространения лимфогранулематоза. Относительно редко заболевание регистрируется в Японии, при этом отсутствуют возрастные пики. В США уровень заболеваемости высокий, чаще болеют дети из семей с низким социально-бытовым уровнем. Заболеваемость регистрируется чаще среди городского населения, чем среди сельских жителей.
Этиология и патогенез лимфогранулематоза до настоящего времени окончательно не изучены.
Попытки выделения инфекционного начала — вируса — не дали достоверных результатов. В настоящее время в решении вопросов возможной вирусной этиологии лимфогранулематоза отводится место изучению герпетического вируса Эпштейна—Барра. Показано онкогенное действие вируса на приматах.
Инфицирование вирусом Эпштейна—Барра происходит в раннем детском возрасте. Поэтому у людей определяют титры антител к антигену вируса. Результаты исследований показали, что у больных лимфогранулематозом титры антител значительно выше, чем у здоровых (Н. П. Мазуренко, В. Н. Степина, 1978- P. Н. Levine, 1974). Причем у взрослых в отличие от детей прослеживается связь уровня антител с течением заболевания: неблагоприятное клиническое течение сопровождается высоким уровнем антител. Авторы предполагают, что инфицирование детей большой дозой вируса Эпштейна—Барра, обладающего иммунодепрессивными свойствами, на фоне лабильной иммунореактивности организма ребенка имеет значение в этиопатогенезе лимфогранулематоза.
Иммунологические исследования убедительно свидетельствуют о наличии дефектности клеточного (Т-лимфоциты) звена иммунитета. У больных лимфогранулематозом обнаружено достоверное снижение реакции бластной трансформации и розеткообразования с эритроцитами барана. Отмечается нарушение кожной реактивности к туберкулину, что также свидетельствует о дефекте клеточного иммунитета.
Наиболее признанной в настоящее время является теория опухолевого генеза лимфогранулематоза. Это мнение основывается на прогрессивном течении процесса, диссеминации очагов с признаками инфильтративного роста, полиморфизме клеток Березовского—Штернберга. Опухолевая прогрессия при лимфогранулематозе имеет определенные особенности. В отличие от злокачественных «неходжкинских» лимфом лимфогранулематоз не переходит в другие формы, в том числе в острый лейкоз. Лимфогранулематоз не является первично генерализованным процессом. Его рассматривают как опухолевое заболевание с уницентрическим происхождением. В дальнейшем процесс распространяется, метастазируя из первичного очага. Генерализация процесса идет главным образом по лимфатическим путям, однако возможен и гематогенный путь. Опухолевая прогрессия при лимфогранулематозе, подобно хроническому миелолейкозу, проходит два этапа. Первый этап — доброкачественный, предполагает наличие моноклональной опухоли. На втором этапе развивается поликлоновость, что приводит к озлокачествлению процесса. Закономерности опухолевой прогрессии важны для понимания течения и клинических форм лимфогранулематоза, что в свою очередь определяет методы лечения. Признание уницентрического происхождения лимфогранулематоза ставит очень важный вопрос о путях метастатического распространения процесса. Ряд авторов предполагают, что метастазирование из первичного очага в ближайшие группы лимфатических узлов осуществляется по лимфатическим путям в проксимальном направлении от периферии к центру тела. По мнению А. Апаткова (1976), при первичном поражении шейных лимфатических узлов метастазирование идет в надключичные лимфатические узлы, чаще вправо. От паховых лимфатических узлов процесс распространяется преимущественно в лимфатические узлы надключичной области. Таким образом, лимфатические узлы надключичной области являются как бы перекрестком распространения процесса. Изучение путей метастазирования опухолевого процесса послужило основой в разработке радикальной программы облучения.
В ряде случаев установлен и гематогенный путь распространения, когда клетки Березовского—Штернберга обнаруживали в периферической крови и просвете кровеносных сосудов.
Определенное место в возникновении лимфогранулематоза имеют генетические факторы. При цитогенетических исследованиях в клетках Березовского—Штернберга выявлено атипичное распределение хромосом (псевдодиплопия) при нормальном по количеству наборе. Частыми находками при заболевании являются анэуплоидия, полиплоидия. Имеется определенная корреляция выраженности хромосомных поломок с клинико-морфологическими признаками лимфогранулематоза.
Патологический субстрат заболевания — гранулема. Морфологическая структура гранулемы изменяется в зависимости от стадии процесса.
Причем гистологическая и цитологическая картины поражения лимфатических узлов не всегда дают аналогичную морфологическую характеристику. Цитологические исследования пунктатов лимфатических узлов свидетельствуют о пестром клеточном составе (Е. Н. Мосягина, Н. А. Торубарова, Е. Б. Владимирская, 1981). Встречаются лимфоциты, плазматические клетки, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты. На фоне полиморфноклеточной картины обнаруживают клетки Березовского-Штернберга, считающиеся патогномоничным признаком лимфогранулематозов. Гигантские клетки Березовского—Штернберга характеризуются большими размерами — от 25—30 мкм до 70—80 мкм. Клетки неправильной формы, многоядерные. Ядра полиморфные, содержат ядрышки, занимают большую часть ядра. Цитоплазма слабо базофильна. Четких представлений о происхождении клеток Березовского—Штернберга нет. Одни авторы указывают на возможность образования гигантских клеток из лимфоидных предшественников, другие настаивают на их гистиоцитарно-макрофагальном происхождении. В результате иммунологических исследований установлено, что клетки Березовского—Штернберга несут на поверхности иммуноглобулины. Это позволяет предполагать В-клеточное происхождение гигантских клеток, а лимфогранулематоз расценивать как В-клеточное лимфопролиферативное заболевание. Для клеток Березовского—Штернберга характерна высокая активность ферментов — кислой фосфатазы, а-нафтилацетат эстеразы, СДГ, ЛДГ. Однако цитологическая картина не отражает всех изменений, происходящих в лимфатических узлах. Поэтому в основу морфологической классификации лимфогранулематоза положены гистологические особенности лимфатических узлов.
В настоящее время наибольшее признание получила Rye-классификация (1966), в основе которой лежит классификация, предложенная R. J. Lukes, J. J. Butler, Е. Hicks (1966). Данная гистоморфологическая классификация дает прогностическую информацию и исходит из количественного соотношения клеточных элементов, а также характера склероза в пораженном лимфатическом узле. Выделяют четыре гистологических варианта лимфогранулематоза: 1) лимфоидное преобладание (лимфогистиоцитарный)- 2) нодулярный склероз- 3) смешанно-клеточный- 4) лимфоидное истощение. Лимфоидное преобладание характеризуется выраженной пролиферацией и инфильтрацией зрелыми лимфоцитами и в меньшей степени — гистиоцитами. Эозинофильные гранулоциты, нейтрофильные лейкоциты, плазматические клетки встречаются редко. Немногочисленны и клетки Березовского—Штернберга. При очаговой инфильтрации в лимфатическом узле образуются узелки — нодулярная форма. Инфильтрация лейкоцитами и гистиоцитами может носить диффузный характер, в этом случае рисунок лимфатического узла стирается — развивается диффузная форма.
Склеронодулярный вариант (нодулярный склероз) характеризуется образованием коллагеновых тяжей, которые фрагментируют лимфатический узел на отдельные узелки (нодули), содержащие клетки Березовского—Штернберга. Наряду с этим встречаются лакунарные клетки. Лакунарная клетка имеет дольчатое ядро и широкую бледную цитоплазму, которая под действием формалина сокращается, образуя пустые места — лакуны. Лакунарные клетки специфичны для склеронодулярного варианта лимфогранулематоза.
При смешанно-клеточном варианте отмечаются наличие склероза и полиморфный клеточный состав. Характерно большое количество клеток Березовского—Штернберга. Имеются скопления эозинофильных гранулоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, лимфоцитов, фибробластов. Ткань лимфатического узла на разрезе имеет пестрый вид. Могут встречаться очаги некроза.
Вариант с лимфоидным истощением включает две разновидности — диффузный фиброз и ретикулярную форму, для которых характерно значительное уменьшение числа лимфоцитов или полное их отсутствие. При диффузном фиброзе отмечается беспорядочное разрастание волокнистой соединительной ткани в виде грубых тяжей. Клеточный состав уменьшен и обеднен, в основном встречаются ретикулярные клетки и клетки Березовского—Штернберга.
При ретикулярной форме фиброз умеренно выражен. Характерно большое количество типичных и атипичных гигантских клеток, обилие ретикулярных клеток.
Каждый вариант лимфогранулематоза является определенным этапом развития опухолевого процесса. Морфологическая картина, установленная в момент диагностики, не является застывшей конечной формой. Опухолевая прогрессия от доброкачественного к злокачественному периоду ведет к переходу одного варианта заболевания в другой. Прогрессирование процесса морфологически выражается развитием фиброза, увеличением количества клеток Березовского—Штернберга, уменьшением числа лимфоцитов. Большое значение при этом отводится лимфоцитам как иммунокомпетентным клеткам. Уменьшение количества лимфоцитов обусловливает ослабление иммунитета и быструю генерализацию патологического процесса. Гистологические варианты отражают эту прогрессию: лимфоидное преобладание — смешанно-клеточный вариант — лимфоидное истощение. Морфологическая классификация отражает не только гистологическую картину заболевания, но также дает клиническую и прогностическую информацию.
Наиболее благоприятный прогноз при лимфогистиоцитарном варианте лимфогранулематоза. Как правило, он соответствует I стадии заболевания, характеризуется медленным, многолетним течением. Процесс долгое время остается стабильным, что создает благоприятные предпосылки для успешной терапии. При нодулярном склерозе заболевание также имеет хороший прогноз. Для этого варианта характерно поражение лимфатических узлов средостения. Процесс долгое время остается локализованным, развивается медленно, генерализация развивается поздно. Смешанно-клеточный вариант чаще наблюдается при III стадии лимфогранулематоза, что соответствует генерализованному процессу. Типично быстрое прогрессирование, прогноз неблагоприятный. Особенно острое течение отмечается при варианте с лимфоидным истощением. В этом случае прогноз наименее благоприятный из всех гистологических форм. Морфологическая классификация имеет связь с клиническим течением заболевания, однако она не может полностью отразить степень распространения процесса и служить определяющим фактором в выборе методов лечения.
Для этих целей служит клиническая классификация лимфогранулематоза.
В основу клинической классификации положены различные принципы: локализация процесса, клиническое течение, степень интоксикации и др. В настоящее время общепризнанной является клиническая классификация лимфогранулематоза, принятая в 1965 г. на международных симпозиумах в Париже и Нью-Йорке.
Согласно этой классификации, выделяют следующие стадии болезни:
- стадия (локальная форма) — поражение одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы.
- стадия (регионарная форма) —поражение двух или более несмежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы.
- стадия (генерализованная форма)—поражение различных групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны диафрагмы.
- стадия (диссеминированная форма) — поражение экстранодальных органов — печени, легочной ткани, плевры, костной ткани, кожи, почек с вовлечением в процесс лимфатических узлов или без этого.
Каждая стадия болезни в зависимости от наличия или отсутствия общих клинических симптомов подразделяется на две подгруппы: А — отсутствие общих симптомов интоксикации- Б — наличие одного или нескольких общих симптомов. К ним относятся: температура тела не ниже 38 °С в течение 5 дней или длительный субфебриллитет, профузный ночной пот, генерализованный зуд кожи, падение массы тела более чем на 10 %.
В настоящее время в течение болезни начали выделять биологические признаки активности процесса: «а» — отсутствие признаков, «б» — наличие признаков биологической активности: увеличение СОЭ более 30 мм/ч, нейтрофильный лейкоцитоз, гиперфибриногенемия, снижение уровня сывороточного железа, повышение гаптоглобина и церулоплазмина. Биологические признаки активности важны прежде всего в плане общей диагностики, поскольку они, предшествуя развитию клинической симптоматики лимфогранулематоза, помогают рано распознать рецидив заболевания.
В 1971 г. на конференции в Энн Арбор были внесены коррективы в Международную классификацию лимфогранулематоза, предусматривающие информацию об экстранодальной локализации процесса. Экстранодальную локализацию процесса обозначают буквой Е. При наличии локализованного очага процесс расценивают не как диссеминацию, а как проявление соответствующей стадии лимфогранулематоза. При этом отмечают, что имеется единичный очаг экстранодальной локализации — цЕ — Аб, ШЕ—Бб. Если при III стадии заболевания имеется поражение селезенки, это обозначают буквой S — IIIS Бб. При характеристике 4 стадии лимфогранулематоза указывают конкретную локализацию процесса: знаком «+» обозначают наличие очага, знаком «—» — его отсутствие. Разные органы имеют соответственное буквенное обозначение: N — лимфатические узлы, Н — печень, М — костный мозг, L — легкое, Р — плевра, О — кости, D — кожа. Развернутый диагноз выглядит следующим образом: лимфогранулематоз IVn+s+m+l+p-d-o- Бб. Таким образом, в классификации отражены общие клинические признаки, активность и распространенность процесса, это делает ее приемлемой в практическом использовании для решения вопроса лечебной тактики. При установлении диагноза лимфогранулематоза в истории болезни необходимо указывать как клинический, так и морфологический вариант заболевания, это дает наиболее полную и разностороннюю информацию о патологическом процессе в плане течения, исхода и перспектив терапии.
Клинические симптомы лимфогранулематоза весьма разнообразны. Они обусловлены стадией процесса, локализацией патологических изменений, реактивностью организма. Обычно заболевание начинается постепенно на фоне общего хорошего самочувствия. Первые проявления заболевания характеризуются, как правило, увеличением изолированной группы лимфатических узлов. У 70—80 % детей процесс первично локализуется в шейных лимфатических узлах. Их гиперплазия чаще носит односторонний характер с постепенным вовлечением в процесс соседних групп. Лимфатические узлы имеют разные размеры, не спаяны между собой и с окружающей тканью. Кожа над ними не изменена. При наличии множественных, расположенных рядом лимфатических узлов они пальпируются, по образному выражению А. А. Киселя, как картошка в мешке. Узлы подвижны, безболезненны, плотны, но могут быть и мягкой консистенции. При нелеченом заболевании узлы образуют конгломераты, достигающие больших размеров. Независимо от размеров и перехода процесса на капсулу при лимфогранулематозе не отмечается распада лимфатических узлов и образование свищей, за исключением редких случаев гнойного поражения в результате присоединившейся вторичной инфекции.
На втором месте по частоте первичной локализации патологического процесса стоят лимфатические узлы средостения, по данным разных авторов,— 15—20 %. Поражение медиастинальной группы является одним из характерных проявлений лимфогранулематоза, отражающего метастатическое распространение заболевания. Клиническая картина медиастинального поражения имеет определенные черты. Диагностика первичных средостенных поражений представляет трудности в связи с длительным бессимптомным течением. Такие формы могут выявляться случайно при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Состояние детей долгое время остается удовлетворительным. В дальнейшем появляются симптомы, обусловленные компрессией органов средостения. Жалобы на ощущение тяжести в груди, боль в грудной клетке. В результате сдавления бронхиальных путей развивается одышка, больных беспокоит кашель. Патологические явления усиливаются по мере увеличения лимфатических узлов. Отмечаются расширение венозной сети на коже грудной клетки, отек шеи (воротник Стокса), выраженная одышка, мучительный кашель, сильная боль, иррадиирующая в грудину, под лопатку, в грудной отдел позвоночника. Развивается симптомокомплекс Клода—Бернара—Горнера: птоз верхнего века, сужение зрачка, западение глазного яблока. Аускультативные и перкуторные изменения отмечаются при значительном увеличении лимфатических узлов. При рентгенологическом исследовании выявляют расширение тени средостения, ее контуры четкие полициклические или волнистые. При значительном увеличении лимфатических узлов обнаруживают так называемый симптом трубы, когда поперечные размеры срединной тени одинаковы в нижнем и верхнем отделах.
В некоторых случаях процесс первично локализуется в группе надключичных лимфатических узлов. Однако в литературе есть мнение, что они вовлекаются вторично, являясь как бы местом распространения заболевания.
Патологоанатомические исследования подтверждают частоту поражения забрюшинных лимфатических узлов. Первичная локализация процесса в этой группе лимфатических узлов отмечается редко. Обычно поражение лимфатических узлов забрюшинной области свидетельствует о генерализации заболевания. При этом клинические признаки весьма скудные. Пальпаторно лимфатические узлы в брюшной области удается определить только при их значительном увеличении. Признаками поражения лимфатических узлов брюшной полости являются метеоризм и боль. Иногда удается выявить четкую болезненность при пальпации по ходу брыжейки. При сдавлении кишок развиваются явления непроходимости.
Редко процесс первично локализуется в подчелюстных, затылочных, подмышечных и паховых лимфатических узлах. Обычно изменения в этих группах отражают генерализацию процесса так же, как и поражение селезенки.
Поражение селезенки — одна из характерных особенностей лимфогранулематоза. По современным представлениям, у детей селезенка рано вовлекается в патологический процесс. При этом манифестные симптомы отсутствуют. Единственным и надежным критерием служит увеличение органа, определяемое пальпаторно, но этот симптом не постоянный. То есть, получить достоверную информацию о поражении селезенки практически очень сложно, хотя это имеет большое значение, так как определяет стадию процесса.
В настоящее время диагностические лапаротомии со спленэктомией в 1/3 случаев позволяют уточнить стадию заболевания. При этом отмечено, что почти у 40 % детей селезенка вовлечена в патологический процесс (Л. А. Махонова, В. Е. Поляков и соавт., 1980).
Генерализация лимфогранулематоза сопровождается поражением новых групп лимфатических узлов. Особенностью течения лимфогранулематоза у детей является позднее развитие общих симптомов интоксикации, длительно сохраняющееся общее хорошее состояние. В том случае, если в клинической картине появляются симптомы нарастающей интоксикации, дети жалуются на ухудшение общего состояния, слабость, вялость. Типичным симптомом лимфогранулематоза является лихорадка. Температурная реакция характеризуется волнообразностью, может наблюдаться длительный субфебрилитет. Температурная кривая не имеет определенных закономерностей. В ряде случаев отмечаются дневные подъемы температуры, лихорадка может наблюдаться ночью.
Нередко отмечается повышенная потливость, преимущественно волосистой части головы, особенно обильная в ночное время. Родители обращают внимание, что у ребенка мокрая голова и подушка. Профузный ночной пот сопровождается общей слабостью, беспокойным поведением ребенка во сне.
У детей редко встречается зуд кожи как проявление общей интоксикации при лимфогранулематозе. Зуд может носить генерализованный, реже локализованный характер. В местах расчетов наблюдаются воспалительные явления в результате присоединения вторичной инфекции. На коже встречаются неспецифические изменения в виде сыпи различного характера, пигментации, экзем, дерматита, что обусловлено токсико-аллергическими реакциями.
Среди общих симптомов интоксикации у детей можно выделить снижение активности, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, прогрессивную потерю в массе тела. Отмечается бледность кожных покровов, иногда с желтушным оттенком, синяки под глазами, исхудание.
Длительное отсутствие общих признаков интоксикации в определенной мере затрудняет раннюю диагностику заболевания. В то же время особенностью течения лимфогранулематоза в детском возрасте является быстрая генерализация опухолевого процесса по сравнению со взрослыми.
При диссеминации заболевания клинические проявления также разнообразны, что обусловлено поражением разных органов и систем. Казуистическим случаем является первичное изолированное поражение печени (D. Symmers, 1944). При диссеминированной форме лимфогранулематоза поражение печени отмечается более чем у половины больных. Однако диагностические возможности выявления специфических изменений в печени ограничены. Характер поражения также довольно разнообразен — от больших инфильтратов, видимых макроскопически, до мелких гранулем, определяемых только микроскопически. Специальные исследования функции печени также недостаточно информативны. У некоторых больных можно отметить общие симптомы, характерные для поражения билиарной системы: горечь во рту по утрам, неприятный запах изо рта, тошнота, снижение аппетита, желтуха. Развитие желтухи ухудшает прогноз заболевания. В генезе ее выделяют несколько механизмов. Возможно поражение печени в результате массивной инфильтрации и деструкции гепатоцитов, что характеризуется признаками паренхиматозной желтухи. При лимфогранулематозе может быть и механическая желтуха: разросшиеся лимфатические узлы в области ворот печени ведут к закупорке желчных путей, что сопровождается характерной клинической картиной и повышением уровня прямого билирубина. В поздних стадиях заболевания желтуха может быть также обусловлена гемолитическим процессом. В терминальный период заболевания развивается печеночная недостаточность, в ряде случаев — асцит. Ранняя диагностика поражения печени имеет значение как для установления стадии процесса, так и для выбора терапевтической тактики. Определенную информацию дает чрескожная биопсия печени, но это зависит от вероятности слепого попадания в очаг поражения. В настоящее время биопсию печени рекомендуют проводить во время диагностической лапаротомии с макроскопическим осмотром доступной части поверхности печени.
При лимфогранулематозе наблюдают специфическое поражение легких и плевры. Первичный очаг в легких встречается крайне редко, в основном легочные поражения носят вторичный характер, свидетельствующий о генерализации процесса, и расцениваются как неблагоприятный фактор прогноза. По данным многих авторов, легочные поражения стоят на первом месте среди экстранодулярных локализаций лимфогранулематоза. Развитие патологического процесса в легких может идти двумя путями. В одних случаях наблюдается прорастание в легочную ткань из пораженных лимфатических узлов средостения. Легочной процесс может также возникать в результате метастатического поражения. Специфических признаков легочного лимфогранулематоза нет.
Необходимо проводить тщательную клинико-рентгенологическую диагностику для выявления специфичности или неспецифичности поражения легких. Лечение в этих случаях имеет принципиальные различия. При вовлечении в процесс легочной ткани больных беспокоят кашель и одышка. В начале кашель может быть умеренным, одышка появляется при физической нагрузке. По мере прогрессирования процесса эти симптомы усиливаются. Выраженная одышка наблюдается при сдавлении опухолью крупных бронхов, диффузной милиарной форме метастазирования. Диссеминация опухоли в легких идет как лимфогенным, так и гематогенным путем. Образование крупных инфильтратов также приводит к развитию дыхательной недостаточности. Иногда наблюдаются распад и образование полостей в легочной ткани, что сопровождается обильным отделением мокроты. При этом может возникнуть кровохарканье. При цитологическом исследовании мокроты редко обнаруживают клетки Березовского—Штернберга. В отдельных случаях, преимущественно у детей и подростков, при интраторакальной форме заболевания описана гипертрофическая остеоартропатия с изменениями концевых фаланг пальцев рук в виде барабанных палочек.
Развитие плевральной формы лимфогранулематоза также обусловлено двумя причинами: переходом патологического процесса с внутригрудных лимфатических узлов на плевру или гематогенным диссеминированием. При плевральных поражениях больные жалуются на боль в грудной клетке, которая носит разлитой характер без четкой локализации. Лимфогранулематоз плевры быстро приводит к развитию специфического экссудативного плеврита. Состояние ухудшается, усиливается одышка, часто дети занимают вынужденное положение, повышается температура. Перкуторно и аускультативно определяют типичные признаки плеврита — тупой перкуторный звук, ослабление или отсутствие проведения дыхания. Экссудация при специфическом плеврите обильная, после удаления жидкость снова быстро накапливается. Плевральная жидкость серозного или геморрагического характера, цитологически в ней определяются лимфоидные и ретикулярные клетки. Можно обнаружить клетки Березовского—Штернберга, что значительно облегчает правильную диагностику. При лимфогранулематозе может развиваться неспецифичёский реактивный плеврит на стороне "поражения лимфатических узлов. Он возникает в результате компрессии сосудистых стволов лимфатической и венозной системы внутригрудными лимфатическими узлами, приводящими к стазу, при этом жидкость носит характер транссудата.
Опухолевые клетки могут диссеминировать в костную ткань. По разным данным, частота поражения костного скелета колеблется от 3 до 15 %. В большинстве случаев процесс носит вторичный характер вследствие перехода лимфогранулематоза с близлежащих лимфатических узлов на кость. Возможно гематогенное и лимфогенное метастазирование. Наиболее часто поражаются позвоночник, тазовые кости, грудина, ребра, редко процесс локализуется в длинных трубчатых костях и костях черепа. Доминирующим симптомом в клинической картине является локальная и иррадиирующая боль. Возникновение ее связано с поражением надкостницы и сдавлением периферических нервных стволов. Боль может быть интенсивной, в связи с чем у больных резко ограничена двигательная активность. При поражении позвоночника боль усиливается в положении на спине и сидя в результате компрессии, что заставляет больных занимать вынужденное положение лежа на животе. При сдавлении нервных пучков отмечается иррадиирующая боль по ходу иннервации. Если четкий болевой синдром отсутствует, болезненность можно выявить при пальпации и перкуссии костного скелета. Над местом поражения можно отметить припухлость и местную кожную реакцию. Обычно поражения костной системы диагностируют поздно, уже тогда, когда они дают развернутую клиническую картину. Это обусловлено тем, что рентгенологическое исследование всего скелета у детей не проводится. Поэтому необходим систематический и направленный поиск, так как ранняя диагностика способствует более успешному лечению костных поражений.
При лимфогранулематозе возможны поражения кожи как специфического, так и неспецифического характера. У детей чаще наблюдаются неспецифические токсико-аллергические поражения кожи. Специфическое поражение кожи было впервые описано F. Gross (1906). Первичный лимфогранулематоз кожи встречается крайне редко. Специфические изменения кожи обусловлены прямым прорастанием лимфогранулематозной ткани из пораженных лимфатических узлов, реже — в результате лимфогенного диссеминирования.
На коже появляются узелки различного размера — от чечевицы до грецкого ореха. Они локализуются глубоко в дерме, имеют округлую форму, плотную консистенцию, темно-красный цвет. Кожа вокруг них пигментирована. При гистологическом исследовании в препаратах обнаруживают клетки Березовского—Штернберга. Специфические поражения кожи могут носить характер бляшек, язв. Образования на коже бывают единичными и множественными, с преимущественной локализацией на спине и конечностях. Язвы обычно небольших размеров, глубокие, неправильных очертаний, с плотными краями, дно покрыто гнойно-кровянистым отделяемым. Специфические кожные поражения являются неблагоприятным прогностическим признаком. Чаще при лимфогранулематозе отмечаются неспецифические кожные&rsquo- изменения в виде различных папуло-пустулезных сыпей, гиперпигментации, экземы, дерматита. Характерный клинический симптом — кожный зуд. У большинства больных лимфогранулематозом наблюдается генерализованная герпесная инфекция. Генерализация обусловлена дефектностью иммунологических систем. Очень тяжело протекает опоясывающий лишай, достигающий огромных размеров. Как правило, он возникает в той области, где расположен основной опухолевый очаг, а затем распространяется по поверхности тела. Тяжело, с обилием кожных высыпаний, образованием булл протекает у детей, страдающих лимфогранулематозом, ветряная оспа.
При лимфогранулематозе встречается поражение пищеварительного тракта. Описаны случаи первичного лимфогранулематоза, но обычно первичные лимфомы пищеварительного тракта характерны для злокачественных неходжкинских лимфом. При лимфогранулематозе наблюдается вторичное поражение пищеварительной системы в результате прорастания опухоли из соседних лимфатических узлов. Клиническая картина во многом зависит от уровня поражения. Так, при локализации процесса в пищеводе больные ощущают неприятное чувство боли за грудиной. Развиваются расстройства глотания. При поражении желудка и двенадцатиперстной кишки появляется тошнота, возможна рвота. Так как дети субъективно плохо локализуют болезненность, обычно ее определяют пальпаторно в надчревной области. При вовлечении в процесс кишок преимущественно локализация отмечается в тонкой кишке, толстая кишка при лимфогранулематозе поражается чрезвычайно редко. При пальпаторном исследовании живота, как правило, патологию не выявляют, так как обнаружить опухоль можно только при ее значительной величине. Обычно изменения в тонкой кишке носят характер язвенного процесса, это дает типичную картину энтерита. Беспокоят приступообразная боль в животе, диспепсические явления. Стул жидкий, зловонный, иногда с пркмесью крови. У детей быстро развиваются истощение и обезвоживание. В результате гипопротеинемии возможны отеки. При значительных размерах опухоли могут развиваться явления частичной или полной непроходимости с нарастающей интоксикацией, рвотой каловыми массами, скудным кровянистым стулом. Осложнением лимфогранулематоза кишок может быть их перфорация с развитием перитонита.
Почечная патология при лимфогранулематозе у детей может быть как специфической, так и неспецифической. Специфический почечный процесс обусловлен лимфогранулематозной инфильтрацией коркового и мозгового слоя почек, прорастанием опухоли по ходу мочеточников. Часто нарушение функции почек связано с нарушением оттока, вызванного сдавлением увеличенных внутрибрюшинных лимфатических узлов. Клиническая симптоматика почечных поражений скудна. Длительное время процесс протекает малосимптомно с незначительным мочевым синдромом: преходящая протеинурия, микрогематурия, что обычно расценивают как проявление интоксикации. Клинически у больных отмечается боль в поясничной области. Выраженные нарушения функции почек — олигоурияг отеки — обнаруживают в поздней стадии процесса. Современные методы исследования (урография, сканирование, ренография) позволяют диагностировать почечные поражения на ранних этапах. Данные литературы свидетельствуют о том, что патология почек при лимфогранулематозе в основном обусловлена неспецифическим процессом — развитием амилоидоза почек в результате длительной интоксикации. У больных наблюдается типичный нефротический синдром — протеинурия, цилиндрурия, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, диспротеинемия. Постепенно усиливаются отеки лица, туловища, асцит, анасарка. Возрастает содержание остаточного азота крови, развивается уремия. Быстро прогрессирует почечная недостаточность, приводящая к летальному исходу.
При первичной локализации лимфогранулематоза в лимфоидной ткани носоглотки (Л. А. Дурнов и соавт., 1979) первым клиническим симптомом является затруднение носового дыхания. Далее присоединяются серозно-кровянистые выделения из носа, носовые кровотечения. Изменяется тембр голоса, появляется гнусавость. Отмечаются боль при глотании, поперхивание во время приема пищи. При осмотре носоглотки обнаруживают бугристую опухоль. У детей опухоль первично может локализоваться в вилочковой железе. Длительное время заболевание протекает бессимптомно и случайно обнаруживается при рентгенологическом исследовании.
При поражении позвоночника процесс в основном локализуется в теле позвонков. Клинически отмечаются боль, ограничение движений, утомляемость при сидении и стоянии. При поражении нижних отделов позвоночника типичны слабость в нижних конечностях, парестезии. Для лимфогранулематоза позвоночника нехарактерно развитие горба, хотя описаны случаи образования его в шейном и верхнегрудном отделах.
У больных лимфогранулематозом в процесс вовлекается нервная система. Первичные изменения крайне редки, хотя описан вариант с первичной локализацией в головном мозге. Реже встречается вторичное специфическое поражение нервной системы. В основном это неспецифические вторичные изменения, обусловленные компрессией нервных стволов и общей интоксикацией организма. У детей наблюдаются вегетативные нарушения, резко выраженные при тяжелом течении заболевания. Характерный признак—красный прерывистый дермографизм с длительным скрытым периодом. Клиническая неврологическая симптоматика разнообразна и обусловлена уровнем, а также локализацией опухолевого очага. При внутричерепных изменениях больные жалуются на сильную головную боль, беспричинную рвоту. Возможны судороги. Отмечаются симптомы поражения черепных нервов: девиация языка, асимметрия носогубной складки, глазодвигательные расстройства. При росте опухоли возможен односторонний экзофтальм. Поражение спинного мозга характеризуется наличием корешковой боли, свойственной радикулиту, с типичной иррадиацией. При сдавлении спинного мозга внутрибрюшными лимфатическими узлами постепенно развиваются проводниковые расстройства: нарастающая слабость в нижних конечностях, парестезии. При прогрессировании процесса развиваются парезы и параличи нижних конечностей, расстройства тазовых органов. Поражение верхних отделов спинного мозга приводит к серьезным неврологическим осложнениям вплоть до поперечного паралича. У больных может наблюдаться компрессия плечевого сплетения, характеризующаяся остро протекающим плечевым плекситом с сильной болью и нарушением чувствительности. Выраженная интоксикация проявляется вегетативными нарушениями и общими неспецифическими симптомами.
Как правило, при лимфогранулематозе у детей костный мозг вовлекается в процесс в поздних стадиях заболевания и это расценивают как неблагоприятный прогностический признак. Описаны случаи первичного поражения костного мозга. При поражении костного мозга заболевание быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу. Ведущие клинические признаки следующие: панцитопения — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагический синдром, обычно присоединяется вторичная инфекция. Диагностируя у больного цитопению, следует помнить, что она может быть обусловлена депрессивным действием лучевой и цитостатической терапии. В этих случаях цитопения носит умеренный характер и проявляется в основном лейко- и тромбоцитопенией.
Картина периферической крови при лимфогранулематозе у детей разнообразна, хотя специфических изменений не существует. У многих больных определяют умеренный лейкоцитоз — в пределах 10—20Х109/л, реже число лейкоцитов достигает более высоких цифр. Лейкограмма характеризуется нейтрофилезом с незначительным сдвигом до палочкоядерных форм. У некоторых больных наблюдается эозинофилия, иногда высокая — более 50%. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и эозинофилию расценивают как неблагоприятный признак, указывающий на диссеминацию процесса. Эозинофилию также выявляют при рецидиве заболевания. При прогрессировании процесса отмечается лимфоцитоиения, свидетельствующая о выраженном дефекте иммунологических систем и также являющаяся неблагоприятным прогностическим признаком. Частый симптом лимфогранулематоза — увеличенная СОЭ. Анемия у больных развивается постепенно, носит умеренный характер, обычно отмечается в поздних стадиях заболевания. Тромбоцитопения и геморрагический синдром также могут отмечаться в поздних стадиях заболевания, но весьма редко. Костномозговой пунктат при лимфогранулематозе не имеет особых отличий от нормы за исключением случаев специфического поражения костного мозга, о которых говорилось выше.
При лимфогранулематозе специфическое поражение сердца встречается редко и возникает в результате прорастания опухоли из медиастинальных лимфатических узлов. Клиническая картина при этом характеризуется развитием экссудативного перикардита. Значительно чаще изменения сердечно-сосудистой системы обусловлены длительной интоксикацией. В начальных стадиях заболевания у большинства детей клинические признаки отсутствуют, они появляются лишь по мере генерализации процесса и усиления интоксикации. Объективно определяют тахикардию, приглушение тонов сердца, систолический шум над верхушкой, акцент II тона над легочной артерией. На электрокардиограмме — признаки дистрофии миокарда. В поздних стадиях нарастает одышка, присоединяются симптомы сердечной недостаточности, гипотензии.
Лимфогранулематоз у детей протекает обычно злокачественнее, чем у взрослых, характеризуется быстрой генерализацией опухолевого процесса, но без выраженных симптомов интоксикации. Наиболее злокачественно лимфогранулематоз протекает у детей грудного возраста, хотя заболевание в этом возрасте встречается редко. Клиническая картина характеризуется явлениями диссеминированной стадии. Отмечаются множественные поражения, частым симптомом являются кожные гранулемы. В отличие от детей старшего возраста у грудных выражены тромбоцитопения и геморрагический синдром. Заболевание протекает остро, с симптомами интоксикации. Возможности терапии ограничены возрастом и она менее эффективна, чем у больных старшего возраста.
Основной причиной смерти при лимфогранулематозе являются диссеминация опухоли в жизненно важные органы, интоксикация и присоединение вторичной инфекции (пневмонии, сепсис).
Увеличение лимфатических узлов в детском возрасте — широко распространенное явление. Этот симптом отмечается у детей в дебюте многих заболеваний. Причем лимфогранулематоз занимает далеко не первое место. Основную группу составляют доброкачественные лимфаденопатии.
Клинические признаки лимфаденопатий разнообразны, но имеют сходную картину с лимфогранулематозом. Поэтому важно за лимфаденопатиями не пропустить лимфогранулематоз. Педиатры хорошо знают частые реакции лимфатической системы детей на различные инфекции. Однако они менее знакомы со злокачественной патологией и отсутствие онкологической настороженности при гиперплазии лимфатических узлов у ребенка приводит к поздней диагностике заболевания. Это также обусловлено тем, что у многих детей отсутствуют симптомы интоксикации и длительно сохраняющееся увеличение лимфатических узлов расценивают как доброкачественный процесс. При этом частой ошибкой является назначение тепловых и физиопроцедур, что, как и при любом опухолевом процессе, ведет к быстрой прогрессии заболевания. Поздняя диагностика лимфогранулематоза в значительной мере снижает возможности терапии и ухудшает прогноз. Поэтому при увеличении лимфатических узлов у ребенка, проводя дифференциальную диагностику, педиатр всегда должен помнить о возможности злокачественного процесса. Ранняя диагностика лимфогранулематоза — залог успешной терапии.
В детском возрасте вирусная инфекция в той или иной степени вызывает реакцию лимфатических узлов. Их увеличение при инфекционных заболеваниях не является кардинальным признаком, поэтому диагностика не представляет трудности. При краснухе гиперплазия лимфатических узлов имеет типичную локализацию — затылочная область, характерна кожная сыпь.
При вирусных инфекциях (грипп, парагрипп, аденовирусы), особенно у часто болеющих детей, наблюдается генерализованная лимфаденопатия. Причем обратное развитие лимфатических узлов имеет затяжное течение (месяц и более) в отличие от основного процесса, протекающего остро, с гипертермией, катаральными явлениями и разрешающегося в течение недели. При повторных респираторных заболеваниях происходит наслоение процесса, дающего картину длительного постоянного увеличения лимфатических узлов. При диагностике необходимо учитывать данные анамнеза, симметричность поражения, что нехарактерно для лимфогранулематоза. Имеет значение волнообразный характер течения — максимальное увеличение лимфатических узлов на высоте респираторной инфекции и обратная динамика в период выздоровления. Подспорьем является исследование периферической крови. При вирусных инфекциях не наблюдается нейтрофильного лейкоцитоза, увеличения СОЭ, характерных для лимфогранулематоза. В неясных случаях ребенок подлежит динамическому наблюдению. От применения местной терапии (тепловые процедуры, УВЧ) целесообразно воздержаться. Наиболее физиологичным является самостоятельное обратное развитие лимфатических узлов.
У детей часто наблюдается одностороннее увеличение лимфатических узлов в результате острого гнойного лимфаденита. При обследовании, как правило, можно установить причину—кариесные зубы, гнойная ангина, стоматит, фурункулез, абсцессы. Лимфатические узлы являются первым барьером, стоящим на пути распространения инфекции, и поэтому обязательно вовлекаются в патологический процесс. Причем реагируют ближайшие к очагу лимфатические узлы. Характерны общие симптомы, отсутствующие у большинства детей в начальный период лимфогранулематоза,— ухудшение общего состояния, гипертермия. Дифференциально-диагностическими признаками являются болезненность при пальпации лимфатических узлов, покраснение кожи, отек близлежащих тканей. В периферической крови отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Важным диагностическим признаком являются положительный эффект противовоспалительной антибактериальной терапии. При гнойном процессе наблюдается его регрессия. Если эффект терапии отсутствует в течение 7—10 дней, таким больным проводят пункцию. Получение гнойного содержимого подтверждает диагноз. Если и пункция не решила диагностических вопросов и сохраняется увеличение лимфатических узлов, назначают биопсию. Диагностические манипуляции также необходимы при длительном (более месяца) увеличении лимфатических узлов неясной этиологии.
Длительное генерализованное увеличение лимфатических узлов в детском возрасте отмечается при своеобразной аномалии конституции — лимфатикогипопластическом диатезе. Обычно диагностика не представляет больших трудностей. Дети имеют характерный вид, рыхлые, отмечаются пастозность тканей, бледность, снижение тургора и мышечного тонуса, склонность к инфекциям.
Известные трудности в диагностическом плане может представлять изолированное поражение туберкулезом лимфатических узлов, хотя частота этого заболевания за последние годы значительно уменьшилась. Туберкулезный процесс чаще наблюдается в шейной группе лимфатических узлов, что дополняет его сходство с лимфогранулематозом. В начальных стадиях лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой, но отмечаются классические признаки воспаления, болезненность. По мере развития процесса выявляют патогномоничные признаки туберкулезного лимфаденита. Лимфатические узлы плотны, спаяны с окружающими тканями, отмечаются перифокальная инфильтрация, болезненность, часто наблюдается образование свищей и рубцевание, что не характерно для лимфогранулематоза. При диагностике имеют значение данные анамнеза — контакт ребенка с больным туберкулезом. Опорным пунктом является туберкулинодиагностика. При исследовании пунктатов или отделяемого свищей можно обнаружить микобактерии туберкулеза. Гистологически при туберкулезном лимфадените выявляют специфические бугорки, с некрозом в центре и пояском из лимфоцитов вокруг некроза, гигантские клетки с подковообразным ядром Пирогова—Лангханса и эпителиоидные клетки.
Общность клинических симптомов отмечается при лимфогранулематозе забрюшинных лимфатических узлов и туберкулезе брыжеечных лимфатических узлов. Ведущим клиническим симптомом являются боль в животе, снижение аппетита, нерегулярный стул, метеоризм. При пальпации живота иногда можно определить увеличенные лимфатические узлы. В периферической крови — лейкоцитоз, нейтрофильный палочкоядерный сдвиг, увеличенная СОЭ. Рентгенологическое исследование брюшной полости помогает выявить увеличенные лимфатические узлы. Основным диагностическим критерием являются туберкулиновые пробы, у больных туберкулезом они резко положительные.
Лимфаденит подмышечных узлов наблюдается на 2—3-й неделе после БЦЖ-вакцинации и ревакцинации. Данные анамнеза и знание течения прививочной реакции позволяют правильно расценить этот симптом.
У детей с аллергическими заболеваниями увеличение лимфатических узлов носит генерализованный характер. Аллергические лимфаденопатии имеют свои клинические особенности, так как являются реактивными состояниями и, кроме того, служат признаком основного заболевания, которое определяет клиническую картину. Увеличение лимфатических узлов отмечается при обострении основного заболевания. В спокойную фазу они претерпевают быстрое обратное развитие. Аллергические лимфаденопатии хорошо реагируют на десенсибилизирующую терапию.
В детском возрасте часто встречается инфекционный мононуклеоз, при котором отмечается поражение лимфатического аппарата. Лимфаденит является одним из важных симптомов заболевания. Наиболее выражен
