Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина - практическая гематология детского возраста
Последние десятилетия характеризуются значительными достижениями в изучении структуры белковой части гемоглобина и причин возникновения ряда симптомокомплексов, связанных с образованием ненормальных патологических видов гемоглобина.
Как известно, белковая часть гемоглобина взрослого человека — глобин — состоит из двух пар полипептидных цепей. Первая пара — а-цепь — содержит по 141 аминокислотному остатку, вторая пара — Р-цепь— по 146 аминокислотах остатков.
Таким образом, в состав глобиновой части гемоглобина входит 574 аминокислоты.
В строении а- и P-цепей имеется много общего, отдельные участки их аналогичны в отношении последовательности аминокислот. Цепи образуют восемь полукругов, обозначаемых буквами латинского алфавита от А до Н.
Сейчас известно около 50 вариантов гемоглобина, отличающихся по физико-химическим свойствам и аминокислотному составу. Из них три являются нормальными, а остальные патологическими. К так называемым нормальным гемоглобинам относится HbP (primitive — примитивный), HbF (foetal — плод), HbA (adult — взрослый). Это, по сути, онтогенетические фазы развития гемоглобина человека.
HbP (primitive) — первичный гемоглобин человеческого эмбриона, синтезируемый во внутриутробный период, в основном в период желточного кроветворения. Его можно обнаружить у эмбриона 3-сантиметровой длины, к 16—18-й неделе беременности HbР исчезает. Гемоглобин HbР, биологическая роль которого еще до конца не выяснена, во многом сходен с фетальным гемоглобином.
С 9—13-недельного возраста плода основная масса гемоглобина представлена HbF (foetus), то есть фетальным гемоглобином, который образуется главным образом в период печеночного кроветворения. В дальнейшем, примерно с 18—20-недельного возраста, HbF заменяется HbА (adultus), который и составляет основную часть гемоглобина после рождения ребенка. Следует отметить, что у новорожденного содержание HbF в крови может достигать 80 %, но в первые 3—4 мес. жизни почти весь фетальный гемоглобин заменяется HbА. Некоторое количество HbF (6— 8 %) иногда обнаруживают у ребенка до 1-го года жизни.
Согласно современным представлениям, гемоглобинозы возникают вследствие мутаций на уровне структурных или регуляторных генов, управляющих синтезом полипептидных цепей. В результате наступающих в структурном локусе мутаций нарушается состав или последовательность расположения аминокислот в различных пептидах. За счет замены той или иной аминокислоты в том или ином пептиде Р-полипептидной цепи появляются структурно аномальные гемоглобины — С, D, Е и др.
В настоящее время достаточно подробно изучены симптомокомплексы, связанные с наличием нормального, но характерного для плода HbF, а также заболевания, связанные с HbS, HbС, HbЕ и HbD и с сочетанием различных патологических видов гемоглобина.
Гемоглобинопатии распространены среди населения Африки, побережья Средиземного моря, тропических областей Юго-Восточной Азии, а также среди определенных групп населения Северной и Центральной Америки.
Обращает на себя внимание то обстоятельство, что гемоглобинозы, в особенности связанные с патологическим HbS, равно как гемолитические процессы, обусловленные дефицитом Г-6-ФДГ, чаще встречаются в тех областях, где широко распространена тропическая малярия, вызванная Plasmodium falciparum. Оказалось, что такое совпадение неслучайно. В процессе эволюции молекула гемоглобина и энзимные системы эритроцита адаптировались к внутриклеточному (внутриэритроцитарному) паразитированию малярийного плазмодия. Это привело к тому, что у так называемых гетерозиготных особей, то есть лиц, получивших информацию от одного из родителей к синтезу HbS, тропическая малярия, как правило, не возникает.
Переходим к описанию отдельных клинических форм гемоглобинопатий.
Талассемия (врожденный лептоцитоз, мишеневидно-клеточная анемия Кули).
Заболевание названо талассемией, так как было впервые описано у населения приморских районов Средиземного моря (от греч. thalassa — море)- вторые два термина связаны со своеобразной формой эритроцитов. Впервые описано Cooley и Lee в 1925 г. В основе процесса лежит постоянное образование HbF, не свойственное организму ребенка старше 1 года и взрослому. Кроме того, у больных обнаруживают небольшое количество (13—15 %) гемоглобина А2, являющегося вариантом гемоглобина А.
Талассемия является наследственным нарушением образования гемоглобина. Она отличается от других гемоглобинопатий отсутствием аномальных, то есть измененных по аминокислотному составу, цепей гемоглобина. Практически мы сталкиваемся с изменением лишь соотношения нормальных фракций гемоглобина, что зависит от синтеза нормальных его цепей (Р-цепи — при Р-талассемии, а-цепи — при а-талассемии).
Основной биохимической чертой большой талассемии является значительное количество HbF — до 90 %, а также увеличение количества HbАг. Заболевание встречается в основном у лиц, родившихся в бассейне Средиземного моря и Юго-Восточной части Азии. Кроме того, оно наблюдается в Америке, Центральной Европе, Индии, Китае. В СССР случаи заболевания отмечены в Азербайджане, Таджикистане, в Московской области, у выходцев из Пензенской области.
Симптомы гемолитической анемии могут появляться в первые дни или недели жизни, но чаще возникают в первые месяцы жизни или в конце 1-го года. Первый симптом заболевания — бледность. Кожа окрашена в грязно-желтый цвет, выраженной желтухи нет. Постепенно увеличивается живот в связи со значительным увеличением селезенки и менее выраженным увеличением печени. Нарастают признаки дистрофии. Отмечается отставание в физическом развитии. Обращает внимание своеобразный внешний вид ребенка: увеличены теменные и затылочные бугры при непропорционально большой голове, переносица широкая и запавшая, выступают скуловые кости — fades cooley.
При рентгенологическом исследовании в костной ткани обнаруживают типичные изменения, наиболее резко выраженные в костях черепа. Наружная и внутренняя пластинки костей черепа истончены, а спонгиозный слой значительно расширен. Это связано с расширением пространства, занятого костным мозгом, в результате компенсаторного интенсивного миелоцитопоэза. Кроме того, в костной ткани имеются участки остеопороза, чередующиеся с участками остеосклероза. Кости черепа могут иметь вид «ежика» или «щетки», что определяют уже во второй половине 1-го года жизни ребенка.
Изменения в крови характеризуются прогрессирующей гипохромной анемией, анизо- и пойкилоцитозом, наличием эритро- и нормобластов, ретикулоцитозом. Границы осмотической резистентности эритроцитов расширены. Количество сывороточного железа нормальное или даже увеличено. Изменения в костном мозге характеризуются эритробластической реакцией с преобладанием базофильных форм эритробластов и по вышенным количеством ретикулоцитов. С мочой выделяется много уробилина.
Типичны следующие эритроциты: 1) бледные, напоминающие эритроциты при глубокой сидеропении — в связи с нарушением гемоглобинообразования- 2) типичные мишеневидные эритроциты с концентрацией пигмента в центре и на периферии — Target cells. Они очень тонкие и потому называются также лептоцитами (leptocyt).
Кроме типичных мишеневидных эритроцитов, встречаются клетки, имеющие связь между центральным, насыщенным гемоглобином участком и периферическим венчиком,— так называемые полумишеневидные клетки. В мазке крови обнаруживают также другие аномальные эритроциты.
Лейкоциты и тромбоциты при талассемии не изменены. Отмечается лейкопения с лимфоцитозом, а при гемолитических кризах — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.
Характерные данные выявляют при определении осмотической стойкости эритроцитов. Минимальная стойкость снижена за счет сфероцитов, а максимальная повышена за счет анулярных и мишеневидных форм эритроцитов. Заболевание постепенно прогрессирует без периодов ремиссий и гематологических кризов и заканчивается смертельным исходом, который наступает тем раньше, чем раньше возникла анемия.
Thalaccemia minor возникает у гетерозиготных носителей признака заболевания, когда наследственная передача гена происходит от одного из родителей. Это легкая форма заболевания, характеризующаяся в основном стертыми гематологическими признаками, в том числе наличием мишеневидных эритроцитов, и иногда нерезко выраженным повышением гемолиза без поражения внутренних органов. Клинически болезнь может протекать бессимптомно.
Лечение зависит от формы талассемии. Малая талассемия не требует активного терапевтического вмешательства, при большой талассемии необходимы повторные переливания эритроцитарной массы, крови, следует парентерально вводить витамины. У ряда больных отмечен эффект от спленэктомии.
Серповидноклеточная анемия
Серповидноклеточная анемия (S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз) относится к заболеваниям, при которых вместо нормального HbА синтезируется патологический HbS- последний отличается от HbА тем, что в P-цепи аминокислот молекула глутаминовой кислоты замещена молекулой валина. Этим объясняется измененная электрическая подвижность и главное — измененный электрический заряд гемоглобина, определяющий возможность деконфигурации, склеивания и гемолиза эритроцитов в соответствующих условиях.
Серповидноклеточная анемия — один из распространенных гемоглобинозов, преимущественно среди негров, был описан J. Herrick в 1910 г. Специфическим свойством крови при этом заболевании является принятие эритроцитами серповидной формы в условиях снижения парциального давления кислорода в окружающей среде. Кроме стран тропической Африки, серповидная форма эритроцитов распространена у жителей бассейна Средиземного моря, особенно на Ближнем Востоке, а также в некоторых районах Индии.
В отечественной литературе имеются лишь единичные описания данного вида анемии (А. М. Ахундова, А. С. Циркина, 1962).
Заболевание возникает только у гомозиготных носителей (HbSS), то есть лиц, получивших информацию к синтезу HbS и от отца, и от матери. Гетерозиготные носители (HbAS) являются практически здоровыми. Правда, в условиях гипоксии у них могут возникнуть патологические состояния, связанные с измененным типом гемоглобина, например инфаркт селезенки при подъеме на высоту в негерметизированной камере. В Африке, в частности в Гане, широко распространены патологические гемоглобины разного вида, сочетающиеся у одного и того же лица, например HbSF, HbSD, HbASF, HbSC и т. п. При таких типах гемоглобина также возникает заболевание.
Заболевание имеет разнообразную симптоматику (R. L. Nagel, D. Fabry, 1985). Гемоглобиноз SS (серповидноклеточная анемия) клинически протекает по типу прогрессирующего гемолитического процесса, иногда с интенсивным абдоминальным болевым синдромом вследствие инфаркта селезенки. Последний наступает в результате закупоривания сосудов селезенки серповидными эритроцитами.
При смешанном гемоглобинозе SC чаще всего основной жалобой является боль в костях и суставах. Неслучайно этот вариант серповидноклеточной анемии получил название «африканского ревматизма». Иногда возникают апластические или гемолитические кризы. В крови определяют анемию тяжелой или умеренной степени выраженности (1—3,5х1012/л эритроцитов). Цветовой показатель соответствует норме. В обычных мазках серповидные эритроциты встречаются непостоянно. Их определяют, предварительно создав условия гипоксии.
Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. СОЭ также в норме. Непрямой билирубин в сыворотке крови повышен. Заболевание протекает тяжело и часто к 10-летнему возрасту или ранее заканчивается летально.
Лечение симптоматическое.
Гемоглобинопатия С.
HbС отличается от HbА тем, что в четвертом пептиде Р-полипептидной цепи первая по порядку аминокислота — глутаминовая — заменена лизином. Заболевание распространено в Западной Африке с эпицентром на севере Ганы (Ю. Н. Токарев, 1967). Спорадические случаи заболевания встречаются и в других местах. Как правило, гемоглобиноз клинически протекает в виде доброкачественной хронической гемолитической анемии с умеренной желтухой и спленомегалией, но без серьезных осложнений и последствий. В ряде случаев возможны гемолитические или болевые кризы. Выделяют два варианта болевого криза, абдоминальный (инфаркт селезенки) и ревматоидный. На общее развитие, рост организма и продолжительность жизни заболевание не влияет. Изменений аппарата опоры и движения не отмечено. Гемоглобиноз С может сочетаться с другими патологическими гемоглобинозами.
