Патогенетические механизмы сахарного диабета - детский сахарный диабет
Видео: Патогенез сахарного диабета 1 и 2 типов
Видео: В Томской области впервые детям бесплатно вручили оборудование для инсулиновых помп
В настоящее время общепризнано, что ведущим звеном в развитии инсулинзависимого сахарного диабета у детей является инсулиновая недостаточность, которая может быть относительной и абсолютной. Расшифрованы механизмы и этапы образования инсулина в бета-клетках островков Лангерганса. Инсулин синтезируется из своих предшественников препроинсулина и проинсулина.
Проинсулин был впервые выделен Стейнером в 1967 г. Это одноцепочечный пептид, состоящий более чем из 80 аминокислот, его молекулярная масса около 10 000. По иммунологической характеристике проинсулин близок к инсулину и представляет собой молекулу инсулина, «замкнутую» пептидом, который был назван «соединяющим», или С-пептидом. С-пептид делает молекулу инсулина биологически неактивной. Под действием протеолитических ферментов С-пептид отделяется от молекулы проинсулина, образуя молекулу инсулина и соединяющий пептид в эквимолярных количествах. Быстрота превращения проинсулина в инсулин затрудняет его обнаружение. Нормальная базальная концентрация проинсулина в плазме крови составляет 0,16 нг/мл- С-пептида — 0,9—3,5 нг/мл- иммунореактивнрго инсулина — 10—20 мкЕД/мл.
С-пептид практически не метаболизируется в печени. В ней разрушаются лишь его незначительные количества, что дает возможность использовать его уровень для оценки резидуальной функции бета-клеток у больных сахарным диабетом.
Химическая структура инсулина была установлена Sanger в 1955 г. Инсулин является сложным полипептидом, его молекула состоит из двух цепей, А и В, соединенных дисульфидными мостиками. Цепь А содержит 21, цепь В — 30 аминокислотных остатков. Молекулярная масса инсулина 6000. У различных видов животных инсулин несколько различается по амино-кислотному составу. К инсулину человека наиболее близок по структуре свиной инсулин. В 1965 г. синтезировали инсулин в лабораторных условиях, а в 1972 г. он был синтезирован в нашей стране (Н. А. Юдаев, Ю. П. Швачкин).
В последние годы интенсивно исследуют регуляцию секреции инсулина. Предпочтение отдается глюкорецепторной теории, но не исключается влияние на секрецию инсулина биологически активных веществ: простагландинов Е, биогенных аминов, соматостатина. Показана определенная разобщенность процессов синтеза и секреции инсулина.
Известную роль в патогенезе сахарного диабета отводят контриyсулярным гормонам — глюкокортикоидам, гормону роста, катехоламинам.
В 1975 г. К. Н. Шдег, Е. Ога выдвинули бигормональную, теорию сахарного диабета, согласно которой метаболические нарушения определяются не только дефицитом инсулина, но и относительным или абсолютным избытком глюкагона.
Как и инсулин, глюкагон является полипептидом и состоит из 29 аминокислотных остатков. Молекулярная масса глюкагона 3485. Глюкагон образуется из проглюкагона с помощью протеолитических ферментов в а-клетках островков Лангёрганса. Глюкагон оказывает гликогенолитическое, глюконеогенетическое действие, с чем связан его гипергликемический эффект. Органами-мишенями для глюкагона служат печень, жировая ткань, островки Лангерганса поджелудочной железы, миокард. В отличие от инсулина глюкагон не видоспецифичен. Базальный уровень глюкагона в плазме здорового человека равен 70—150 пг/мл.
При сахарном диабете глюкагон способствует развитию не только гипергликемии, но и кетоацидоза. Однако некоторые исследования дают основание считать, что повышение секреции глюкагона при сахарном диабете — вторичное нарушение, усиливающее дефицит инсулина.
В настоящее время обнаружено много пептидов с глюкагоноподобной иммунореактивностью в слизистой оболочке тонкого кишечника и желудка, слюнных железах и некоторых других органах, включая ЦНС и сетчатку. Часть из них влияет на секрецию глюкагона и инсулина.
Нарушение секреции соматостатина (тетрадекапептида, вырабатываемого А-клетками поджелудочной железы) также, по-видимому, не является причиной первичного поражения бета-клеточного аппарата поджелудочной железы.
Инсулиновая недостаточность приводит к значительным нарушениям в межуточном обмене углеводов, жиров, белков.
Первые работы по изучению механизма действия инсулина показали, что у больных сахарным диабетом этот гормон устраняет гипергликемию, глюкозурию и кетонемию, способствует накоплению гликогена в печени, предупреждая ее жировую инфильтрацию. В дальнейшем выявлены нарушения в отдельных звеньях биохимических реакций при инсулиновой недостаточности.
Известно, что метаболизм глюкозы в организме происходит в два этапа: превращение до пировиноградной кислоты и дальнейшее окисление до углекислоты и воды в цикле трикарбоновых кислот. Эта сложная цепь трансформации глюкозы регулируется системой ферментов. Ключевым ферментом обмена глюкозы является гексокиназа. Воздействуя на гексокиназу, недостаток инсулина уменьшает образование глюкозо-фосфата, необходимого для дальнейшего превращения глюкозы. Инсулиновая недостаточность снижает в печени активность глюкокиназы — фермента, необходимого для фосфорилирования глюкозы. Усиливаются процессы глюконеогенеза. Нарушается транспорт глюкозы в мышечную и жировую ткани через клеточные мембраны. Таким образом, гипергликемия при сахарном диабете возникает в результате ослабления процессов гликолиза и усиления гликонеогенеза в печени, почках, а также в результате замедления транспорта глюкозы в клетки мышечной и жировой тканей.
Недостаток инсулина ведет к значительным нарушениям жирового обмена. Как показали клинико-биохимические иссле-дования, проведенные в детской клинике ИЭЭ и ХГ АМН РФ, у детей, больных сахарным диабетом, в жировой ткани усиливается липолиз и снижается поглощение глюкозы, повышается липолитическая активность сыворотки крови. В крови повышается уровень неэстерифицированных жирных кислот, свободного глицерина. Избыточное поступление их в печень приводит к ее жировой инфильтрации, к повышению синтеза липопротеидов. Сниженная активность липопротеиновой липазы является одной из причин гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии при сахарном диабете у детей.
Инсулиновая недостаточность тормозит синтез белка. В детском и юношеском возрасте при сахарном диабете возможна задержка роста. Усиление процессов глюконеогенеза из аминокислот, распад кетогенных аминокислот ведут к образованию кетоновых тел.
При недостатке инсулина нарушаются и другие виды обмена (водный, минеральный).
Несмотря на множество работ, механизм действия инсулина до конца не изучен. Большое внимание в настоящее время уделяется взаимодействию инсулина с рецепторными участками мембраны, а также роли циклического 3`-, 5`-аденозинмонофосфата (АМФ) — посредника в действии многих гормонов.
