Цистиноз, синдром лоу - патология опорно-двигательного аппарата у детей

ЦИСТИНОЗ
(СИНДРОМ ЛИНЬЯКА, СИНДРОМ ЛИНЬЯКА —ФАНКОНИ)
Цистиноз по клиническим и лабораторным признакам представляет собой синдром Фанкони в сочетании с патологическим накоплением цистина в разных тканях.
Патогенез. Причина заболевания неизвестна. Цистин, накапливающийся в лизосомах, не может удерживаться в них в редуцированной форме. Пока неясно, происходит это за счет нарушения процесса выхода из лизосом либо расщепления аминокислоты. Дефицита какого-либо специфического фермента до сих пор не установлено. Поскольку содержание цистина в тканях не коррелирует с тяжестью поражения почечных канальцев, развитие синдрома Фанкони при цистинозе нельзя объяснить только токсическим воздействием на них цистина.
Цистин откладывается в ретикулоэндотелиальной системе (система макрофагов, особенно в селезенке, печени, лимфатических узлах и костном мозге). Скопления его обнаруживают в клетках почечных канальцев, роговичной и конъюнктивальной оболочках, а также в лейкоцитах и фибробластах периферической крови. Ранние изменения в почках сходны с таковыми при первичном синдроме Фанкони- характерная картина лебединой шеи заключается в атрофии и укорочении проксимальных канальцев на уровне ниже клубочков. Двояко преломляющие свет кристаллы цистина можно обнаружить в интерстициальной ткани с помощью электронной микроскопии. Они редко встречаются в клетках канальцев. По мере нарастания почечной недостаточности почки сморщиваются, клубочки склерозируются, а интерстиций фиброзируется.
Клиническая картина. Цистиноз наследуется как аутосомнорецессивный признак. Различают три клинические формы заболевания. Инфантильная, или нефропатическая, форма синдрома Фанкони развивается у детей в возрасте 3—6 мес. У них выявляют генерализованную аминоацидурию без преобладания цистина и прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации. Хроническая почечная недостаточность развивается в течение первого десятилетия жизни. Больные низкорослы и страдают гипотиреозом. Вследствие нарушения синтеза меланина волосы у них светлые, кожные покровы белые- в результате отложения кристаллов цистина в конъюнктиве развивается фотофобия. Подростковая или промежуточная, форма характеризуется умеренным поражением почек в начале 2-го десятилетия жизни и медленным прогрессированием заболевания. При взрослой форме (доброкачественная) цистиноза почки в процесс не вовлекаются. Кристаллы цистина обнаруживают в роговице, костном мозге и лейкоцитах.
Результаты лабораторных исследований. Лабораторные признаки (кроме кристаллов цистина) сходны с таковыми при синдроме Фанкони. В раннюю стадию нефропатического цистиноза появляется канальцевая, а при развитии почечной недостаточности и клубочковая протеинурия.
Диагноз. При бессимптомном течении цистиноза у новорожденных с отягощенной наследственностью диагноз основан на определении цистина в лейкоцитах и фибробластах, количество которого превышает норму в 80—100 раз. Позднее выявляют неравномерную, гранулярную или кольцеобразную, периферическую пигментацию сетчатой оболочки глаза. Кристаллы цистина обнаруживают в костном мозге, лимфатических узлах, конъюнктиве и слизистой оболочке прямой кишки. При исследовании щелевой лампой кристаллы цистина определяют в роговице. Пренатальный диагноз ставят на основании повышенной концентрации цистина в клетках амниотической жидкости. Цистиноз необходимо дифференцировать от цистинурии, представляющей собой врожденное нарушение специфического транспорта аминокислот без отложения цистина и проявлений синдрома Фанкони.
Лечение. Специфического лечения, способствующего уменьшению уровня цистина в тканях или восстановлению функции почек, до сих пор не существует. Симптоматическая терапия сходна с таковой при синдроме Фанкони.
Больным, находящимся в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, показаны гемодиализ и пересадка почек. Гемодиализ не позволяет уменьшить содержание цистина в тканях. Он откладывается и в пересаженной почке, но не вызывает развития синдрома Фанкони- эти данные позволяют предположить, что цистин либо сохраняется в различных депо, либо сам по себе не служит причиной нарушения функции почек.

ОКУЛОЦЕРЕБРОРЕНАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ (СИНДРОМ ЛОУ1

Это редко встречающееся заболевание наследуется по связанному с Х-хромосомой рецессивному типу. Кроме признаков синдрома Фанкони, у больных выявляют органическую ацидурию, снижение образования и поступления в мочу солей аммония и в некоторых случаях выраженную протеинурию. Для них характерны врожденная катаракта, глаукома, буфтальм, приводящие к тяжелому нарушению зрения, выраженные гипотензия и гипорефлексия, проявляющиеся на 1-м году жизни. Умственное развитие находится на низком уровне. Вследствие ацидоза и снижения уровня фосфатов в крови могут развиться рахит, остеопения и патологические переломы.
Патогенез. Патогенез неясен. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают расщепление базальных мембран почечных клубочков с разной степенью утолщения. Подобные изменения могут наблюдаться и в других органах и тканях.
Клиническая картина. У детей грудного возраста отмечаются поражение глаз и отставание умственного развития- синдром Фанкони выявляется позднее. У выживших детей он спонтанно регрессирует и на первое место выступает хроническая почечная недостаточность. Специфической терапии не существует. Лечение симптоматическое, подобно первичному синдрому Фанкони.

mospagebreak title=Почечная остеодистрофия}

Термин «почечная остеодистрофия» означает нарушение роста и процесса формирования костей скелета у детей с хронической почечной недостаточностью вследствие изменения минерального обмена и обмена веществ в кости. Характерны нарушение всасывания кальция, гиперфункция паращитовидных желез, обызвествление сосудов кожи и внутренних органов и нарушение образования в почках биологически активного витамина D. Почечная остеодистрофия развивается при поражении почечных канальцев и нормальной клубочковой фильтрации. По мере прогрессирования процесса происходит гибель нефронов с развитием функциональной недостаточности клубочков и уремии.
Состояние, ранее называвшееся почечным (уремический) рахитом или почечной карликовостью вследствие резкого замедления роста, имеет рентгенологическую картину, сходную с таковой при рахите. Эти изменения вначале относили за счет нарушения минерализации в результате дефицита витамина D. Однако результаты проведенных в последнее время исследований иммунофизиологии паращитовидных желез и гистологических исследований костей свидетельствуют о том, что вторичный гиперпаратиреоз также имеет большое значение в различии клинической и рентгенологи-
ческой картины при уремической остеодистрофии. С внедрением в клиническую практику гемодиализа и пересадки почек основным осложнением хронической почечной недостаточности у детей стала почечная остеодистрофия.
Патогенез. Патогенез заболевания сложен. Костные изменения резистентны к терапии витамином D в физиологических дозах, как правило, достаточных для коррекции простого авитаминоза. Подобная резистентность приводит к нарушению всасывания кальция и фосфора и (в результате пока неизвестного механизма) нарушению минерализации костей (остеомаляция). Резистентность к витамину D можно объяснить тем фактом, что почки представляют собой конечный пункт синтеза его основных метаболитов.
По мере снижения клубочковой фильтрации развивается вторичный гиперпаратиреоз. Повышение уровня фосфатов в крови приводит к гипокальциемии и высвобождению паратгормона. При определенном критическом почечном пороге, т. е. при снижении скорости клубочковой фильтрации приблизительно до 20—30% от нормы, фосфатурическая почечная реакция на повышение уровня паратгормона утрачивается, и при тенденции к нормализации содержания кальция в крови развивается компенсаторный гиперпаратиреоз. Рентгенологические и гистологические изменения указывают на опосредованную остеокластами резорбцию кости (фиброзный остит). Кроме того, происходит эндостальный фиброз, повышается обмен в костной ткани с замещением правильной пластинчатой ее структуры дезорганизованной и структурно непрочной костной тканью. Хронический метаболический ацидоз, увеличивая резорбцию кальция и нарушая превращение витамина D в биологически активную форму, вероятно, способствует изменениям костной ткани.
Патологоанатомическая картина довольно разнообразна. При биопсии костных трабекул обнаруживают остеомаляцию, явления фиброзного остита или наиболее распространенную смешанную форму. Нарушение процесса минерализации можно подтвердить назначением больному до биопсии тетрациклина- этот флюоресцирующий антибиотик задерживается в участках минерализации.
Изменения эпифизарной ростковой пластинки на рентгенограмме иногда сходны с таковыми при алиментарном рахите, но в большинстве случаев значительно различаются- гистологически это скорее фиброзный остит, чем рахит. Кажущееся увеличение ростковой пластинки в продольном направлении обусловлено образованием полосы метафизарного фиброза с диспластическими трабекулами. Недостаточная минерализация приводит к нарушению формирования костей с длительным сохранением хряща, увеличению диаметра эпифизов и изменению контура метафизов.
Клиническая картина. Чем раньше у детей развивается хроническая почечная недостаточность, тем длительнее ее течение и тем чаще и тяжелее протекает остеодистрофия. У детей с врожденным заболеванием ночек, в основном до 5-летнего возраста, интервал между началом заболевания и конечной стадией почечной недостаточности более длительный, чем при позднее развивающихся гломерулонефритах. При врожденной нефропатии процесс в костной ткани протекает значительно быстрее, поскольку развивается в период ее максимального роста и перестройки.
К ранним симптомам почечной остеодистрофии относится замедление роста в результате метаболического ацидоза, недостаточно калорийного питания (дефицит белка), гормональных нарушений и нарушений минерального обмена в сочетании с хронической почечной недостаточностью. Отставание роста иногда происходит без рентгенологических изменений скелета. При прогрессировании заболевания (нелеченые больные) развиваются мышечная слабость, боли в костях, деформации костей, смещение эпифизов и переломы в области метафизов, метастатическое обызвествление и зуд. Особенно заметны у маленьких детей варусное искривление коленного сустава, выступающие лобные кости и патологические изменения зубов. Тетанус встречается редко (несмотря на гипокальциемию) вследствие сочетанного защитного эффекта метаболического ацидоза и гиперпаратиреоза.
Результаты лабораторных исследований. У больных возможна незначительная гипокальциемия, но за счет повышения уровня фосфора в крови произведение СахР обычно остается увеличенным. Повышение активности щелочной фосфатазы, отражающее усиленную перестройку костной ткани, не относится к характерным признакам ни у детей, ни у взрослых.
Субпериостальные эрозии средних и дистальных фаланг, обнаруживаемые на рентгенограмме костей, считают довольно ранним и специфическим признаком фиброзного остеита. Они локализуются и в дистальной части ключицы, и на внутренней поверхности дистальных отделов бедренной и проксимальных отделов большеберцовой костей. Ранние диагностически ценные данные можно получить при чрескожной биопсии кости (методика до сих пор не получила широкого распространения). И все же к наиболее ранним признакам даже при таком выраженном снижении скорости клубочковой фильтрации, как 40—50 мл/(мин • 1,73 м2), относится повышение в крови уровня паратгормона. Степень его повышения коррелирует с рентгенологическими и гистологическими признаками фиброзного остеита- но между выраженностью гистологических изменений при остеомаляции и биохимическими изменениями в крови, рентгенологическими признаками рахита, остеопении или утолщении трабекул такой четкой корреляции не выявлено.
Лечение. При почечной остеодистрофии эффекта достигают с помощью: I) коррекции гиперфосфатемии- 2) приема достаточного количества кальция- 3) применения витамина D. Лечение следует начинать возможно раньше, поскольку замедление роста у детей раннего возраста имеет большое значение для окончательного роста. Вопрос о том, следует ли начинать его до появления рентгенологических или биохимических изменений, остается открытым.
С целью коррекции гиперфосфатемии внутрь назначают препараты, связывающие фосфаты. Гель гидрата окиси алюминия или его углекислую соль применяют в начальной дозе 20—30 мг/(кг • сут), затем ее регулируют, поддерживая уровень фосфора в крови 40—50 мг/л. Дозу увеличивают при одновременном введении витамина D. Необходимо обеспечить поступление в организм кальция в дозе 1 —1,5 г/сут- его назначают в форме углекислой соли вследствие наибольшего содержания в нем элементарного кальция. Ацидоз тщательно корригируют с помощью гидрокарбоната натрия. Начальная доза его составляет обычно 1—2 мэкв/(кг • сут).
Для лечения больных с уремической остеодистрофией используют некоторые формы витамина D. Большие дозы его способствуют уменьшению изменений в костях и частично воздействуют на течение гиперпаратиреоза. Начальная доза составляет 5000—10 000 ЕД/сут, в некоторых случаях ее увеличивают до 100 000—200 000 ЕД/сут. Терапевтический диапазон препарата мал- из-за большого периода его полужизни у больных с хронической почечной недостаточностью часто развивается длительно сохраняющаяся гиперкальциемия. В последние годы вместо витамина D предпочитают применять дигидротахистерол вследствие его более короткого периода полужизни. Кроме того, с теоретической точки зрения преимущество заключается в том, что для его активации требуется лишь гидроксилирование в печени в 25-м положении, без гидроксилирования в 1-м положении в почках. Начальная доза составляет 0,1—0,2 мг/сут. При любом методе лечения оптимально подобранной дозой считается нормализующая уровень кальция в крови и способствующая исчезновению рентгенологических изменений. После достижения этих результатов ее уменьшают. Во время лечения проводят тщательный контроль (вначале еженедельный, затем ежемесячный) за уровнем кальция и фосфора в крови. Эффективным при остеодистрофии оказывается l,25[OH]2D3 и 25[OH|D3- эти препараты, проходящие в настоящее время клинические испытания, представляются перспективными.
Гемодиализ корригирует клинические проявления со стороны костей, но может вызвать обострение процесса- эффект предсказать нельзя. Недиагностированная или некорригированная гиперкальциемия может ускорить развитие почечной недостаточности или способствует метастатическому обызвествлению барабанных перепонок, роговицы, конъюнктивальной оболочки, кожи и сосудов. При развитии гиперкальциемии применение витамина D следует прекратить до нормализации уровня кальция, затем его введение возобновляют, но в меньших дозах.

Удаление паращитовидных желез показано лишь у тщательно отобранных больных с тяжело протекающим вторичным гиперпаратиреозом, устойчивым к проводимому лечению. Показаниями к операции служат выраженные боли в костях, нарушение умственного развития, изнуряющий зуд, переломы, хроническая гиперкальциемия и реже метастатические обызвествления. Операцию выполняют лишь при выраженном повышении в крови уровня паратгормона.