Врожденная вирилизирующая гиперплазия - эндокринология
Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная дисфункция коры надпочечников, надпочечно-половой синдром)
Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников — заболевание, обусловленное врожденным нарушением биосинтеза гормонов в коре надпочечников, в результате чего отмечается избыточная продукция андрогенов. Заболевание встречается редко. У женщин оно возникает примерно в 4—5 раз чаще, чем у мужчин.
Исторические данные. Заболевание впервые было описано в 1865 г, Кречио. Лечение врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников кортизоном в 1950 г. предложили Уилкинс с сотр.
Этиология. Причиной заболевания является врожденная, генетически обусловленная неполноценность ферментных систем, участвующих в нормальном стероидогенезе в коре надпочечников, возникающая вследствие передачи по наследству мутантного (аутосомного рецессивного) гена.
Патогенез. Недостаток ферментов (и в первую очередь, 21-гидроксилазы), участвующих в биосинтезе кортикостероидов, приводит к снижению продукции кортизола, вследствие чего компенсаторно усиливается продукция гипофизом АКТГ (рис 58). Уменьшение образования кортизола сопровождается накоплением в крови предшественников его метаболизма (17-оксипрогестерон, прогестерон и прегненолон) с повышенным выделением их метаболитов (прегнандиол, прегнантриол, прегнантриолон, дегидроэпиандростерон и этиохоланолон) с мочой.
В результате постоянной усиленной стимуляции коры надпочечников АКТГ, с одной стороны, происходит гиперплазия ее сетчатой зоны, а с другой — избыточная продукция андрогенов. Это в свою очередь ведет к вирилизации (маскулинизации) детского организма. У детей с женским генотипом избыток андрогенов ведет к развитию женского псевдогермафродитизма (гипертрофия клитора, образование урогенитального синуса — влагалище и уретра открываются одним отверстием, недоразвитие влагалища, матки, молочных желез, чрезмерное развитие мускулатуры, гипертрихоз, огрубение голоса, отсутствие менструаций и т. д.). У детей с мужским генотипом избыток андрогенов приводит к преждевременному ускорению роста, увеличению полового члена, появлению вторичных половых признаков, полового влечения, эрекций.
При глубоком дефиците фермента 21-гидроксилазы наряду с низким образованием кортизола происходит также и резкое снижение биосинтеза альдостерона, в результате чего развивается сольтеряющий синдром. Возникновение последнего связывают также и с увеличением количества предшественников кортизола, обладающих антиальдостероновой активностью. Увеличенное выделение с мочой натрия и хлоридов приводит к дегидратации и
гипотонии. Предполагают, что при недостатке фермента 11-гид-роксилазы наряду с нарушением синтеза кортизола и альдостерона происходит избыточное образование предшественника кортизола — 11-дезоксикортикостерона, обладающего выраженной минерало-кортикоидной активностью. Избыток 11-дезоксикортикостерона вызывает артериальную гипертонию, но без нарушения электролитного равновесия организма.
Рис. 58. Схема развития клинических симптомов при врожденном адреногенитальном синдроме (по Форшам).
Считают, что при дефиците 3-§-дегидрогеназы на фоне сохраненной продукции андрогенов нарушается или значительно ослабляется синтез всех стероидных гормонов. Вследствие этого наряду с вирилизацией развиваются выраженные признаки недостаточности коры надпочечников (сольтеряющий синдром, коллапс) с быстрым летальным исходом.
Патологическая анатомия. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают значительную гиперплазию надпочечников, наиболее выраженную в сетчатой зоне. Клубочковая зона может быть интактной, гиперплазированной или гипоплазированной. Пучковая зона интактна или гипоплазирована.
У детей с женским генотипом наружные половые органы имитируют мужские (урогенитальный синус, гипертрофия клитора).
Видео: Адреногенитальный синдром
Отмечается резкая атрофия матки. Яичники либо гипотрофированы, либо склерокистозно изменены, с множеством мелких кист и утолщением белочной оболочки. У детей с мужским генотипом половой член увеличен. Яички чаще атрофированы, сперматогенез отсутствует, реже они имеют нормальное развитие. Нередко встречаются опухоли — лейдигомы.
Классификация. По форме врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников может быть пренатальной (внутриутробной) и постнатальной. По клиническому течению выделяют вирильную, сольтеряющую и гипертоническую формы.
Клиника. Симптомы заболевания зависят от возраста и характера нарушения ферментных систем, участвующих в кортико-стероидогенезе. Чаще встречается пренатальная форма заболевания, реже — постнатальная. Из клинических форм наиболее часто встречается вирильная форма (в 60% случаев), обусловленная гиперпродукцией андрогенов. Избыточная продукция андрогенов до окончания формирования гонад приводит к развитию женского псевдогермафродитизма. Это проявляется в резкой гипертрофии клитора, напоминающего половой член, увеличении больших и недоразвитии малых половых губ, влагалища, матки, образовании урогенитального синуса. При гиперпродукции андрогенов после дифференцировки гонад и половых протоков у девочек отмечается лишь умеренная гипертрофия клитора.
При избыточной продукции андрогенов после рождения половые органы новорожденных развиты нормально. Они изменяются в дальнейшем по мере нарастания дисфункции коры надпочечников. У девочек нарушение полового развития проявляется в раннем оволосении по мужскому типу, гипертрофии клитора, недоразвитии молочных желез, недоразвитии матки, нарушений менструального цикла или аменорее (рис. 59).
После рождения нарушение полового развития у мальчиков проявляется в раннем появлении вторичных половых признаков, увеличении размеров полового члена, предстательной железы, задержке развития яичек с отсутствием сперматогенеза. Отмечаются раннее половое влечение, эрекции. Если заболевание возникает во время полового созревания, нередко бывает гипертония. Как у девочек, так и у мальчиков вследствие анаболического действия андрогенов происходят ускорение роста, чрезмерное развитие мускулатуры (большая мышечная сила), преждевременное созревание скелета. Однако из-за раннего закрытия эпифизарных зон роста такие дети остаются низкорослыми, с длинным торсом и короткими ногами. У девочек строение туловища напоминает мужское. Вследствие гиперпродукции андрогенов голос становится грубым, появляются акне.
Сольтеряющая форма заболевания встречается реже (в 30—33% случаев), диагностируется обычно у новорожденных и детей первого года жизни, чаще встречается у мальчиков.
Характерны диспепсические явления (срыгивание, рвота, понос), похудание, гипотония, резкое нарушение водно-солевого обмена и т. д. Нередко возникают кризы, сопровождающиеся судорогами, цианозом, коллапсом, обезвоживанием организма, гиперкалиемией. Эти кризы часто являются причиной летального исхода.
При гипертонической форме заболевания, сравнительно редкой (7% случаев), наряду с выраженной вирилизацией У девочек и макрогенитосомией у мальчиков отмечается стойкая артериальная гипертония с ранними изменениями сосудов почек, глазного дня и гипертрофией левого желудочка.
Заболевание может развиться и у взрослых женщин. Возникают симптомы вирилизации: гипертрофия клитора, общий гипертрихоз, гирсутизм, рост волос на лобке по мужскому типу, атрофия молочных желез, расстройство менструального цикла вплоть До аменореи. Нередко отмечается бесплодие.
Лабораторные данные. В крови, как правило, повышено
содержание АКТГ и тестостерона. При сольтеряющеи Форме заболевания в крови отмечаются низкое содержание альдостерона, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, в ряде случаев — гипогликемия. При этом заболевании наблюдается значительное повышение выделения с мочой 17-КС, в основном за счет дегидроэпиандростерона, а иногда адростерона и этиохоланолона. Суточная экскреция с мочой 17-ОКС нормальна или понижена, однако соотношение выделяемых метаболитов кортизола нарушено: с мочой тетрагидрокортизона выделяется больше, чем тетрагидрокортизола, а 11-кетоэтиохоланолона — больше, чем 11-гидроксиэтиохоланолона. Для заболевания характерно значительное выделение с мочой прегнандиола, прегнантриола и особенно этиохоланолона. Гонадотропины в моче отсутствуют.
Диагностические пробы. Для диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников используют пробу с дексаметазоном или преднизолоном. основанную на способности кортикостероидных препаратов подавлять продукцию АКТГ, вследствие чего уменьшается экскреция с мочой 17-КС. Больному в течение 2 сут через каждые 6 ч дают внутрь 0,5 мг дексаметазона или 5 мг преднизолона. Снижение суточной экскреции 17-КС после введения кортикостероидных препаратов на 50% и более по сравнению с повышенным исходным уровнем свидетельствует о врожденной дисфункции коры надпочечников.
Для установления генетического пола исследуют половой хроматин. У лиц с генетическим женским полом при женском псевдогермафродитизме половой хроматин всегда положителен. У лиц с генетическим мужским полом при мужском псевдогермафродитизме половой хроматин отрицателен.
Радиоизотопная диагностика надпочечников. Рентгенодиагностика. На сцинтифото и при рентгенологическом исследовании надпочечников с помощью пневмо-супраренографии на томограмме выявляется гиперплазия обоих надпочечников, имеющих гомогенное строение.
Состояние внутренних половых органов при гермафродитизме исследуют методом пневмогинекографии (пневмопельвиография). На пневмогинекограммах обнаруживают гипоплазию полового аппарата.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников устанавливают на основании данных анамнеза (постепенное развитие вирилизации), характерной клинической картины (неправильное формирование половых органов, гирсутизм, ускоренное физическое развитие и т. д.), данных лабораторного исследования (повышенное содержание в плазме крови АКТГ, увеличенная экскреция с мочой 17-КС, прегнандиола, прегнантриола, этиохоланолона и т. д.), рентгенодиагностики и диагностических проб.
Врожденную дисфункцию коры надпочечников дифференцируют от андростеромы (опухоль коры надпочечника), преждевременного полового созревания в результате гипоталамо-гипофизарных нарушений, а также опухоли шишковидного тела (шишковидной железы). Дифференциальный диагноз проводят также с опухолью яичка, вирилизирующими опухолями яичников (аррено-бластома и т. д.), синдромом Штейна—Левенталя.
На андростерому указывают быстрое развитие вирилизации, отсутствие снижения экскреции 17-КС с мочой после приема кортикостероидных препаратов (кортизон, дексаметазон или преднизолон), выявление на рентгенограмме односторонней опухоли надпочечника и т. д.
В отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников при заболеваниях гипоталамо-гипофизарного генеза преждевременное половое созревание всегда истинное, изосексуального типа. Яички развиваются нормально и достигают размеров, свойственных взрослому мужчине. При биопсии яичек гистологически обнаруживают большое количество гландулоцитов яичка (клетки Лейдига) и сперматогенез. При преждевременном половом созревании, обусловленном патологией шишковидного тела, в отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников имеется выраженная неврологическая симптоматика (повышение внутричерепного давления, головные боли, застойные соски зрительных нервов, нистагм и т. д.), половое созревание всегда истинное, изосексуального типа- количество метаболитов андрогенов надпочечникового происхождения (дегидроэпиандростерон, андростерон, этио-холанолон) в моче не увеличено и т. д.
О гормонально-активной опухоли яичка свидетельствуют одностороннее увеличение размеров яичка, плотность и бугристость его при пальпации, а также данные биопсии. В отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников при вирилизирующих опухолях яичников содержание в моче надпочечниковых фракций андрогенов не увеличено. На пневмогинекограмме обнаруживают опухоль яичников.
При синдроме Штейна — Левенталя в отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников телосложение женское, молочные железы интактны. После введения хорионического гонадотро-пина отмечается повышенное выделение 17-КС с мочой. На пневмогинекограмме обнаруживается поликистоз яичников.
Прогноз. При раннем выявлении и регулярном лечении прогноз благоприятный. У детей обычно нормализуется физическое и половое развитие. При поздно начатом лечении наряду с нормализацией полового развития обычно сохраняются гипертрихоз, низкорослость и осложнения, обусловленные артериальной гипертонией. Без регулярной заместительной терапии может развиться острая недостаточность коры надпочечников, особенно при присоединении инфекции, интоксикации, травмы и т. д., с внезапным летальным исходом в результате тяжелого коллапса, дегидратации и, возможно, гиперкалиемии. Во избежание психической травмы генетический пол следует устанавливать не позднее трехлетнего возраста больного.
Лечение. Единственным методом лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является пожизненный прием глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Последние, с одной стороны, уменьшают секрецию АКТГ, вследствие чего уменьшается продукция андрогенов корой надпочечников, а с другой — возмещают дефицит глюкокортикоидов в организме. Для нормализации полового и физического развития лечение глюкокортикоидами следует начинать с раннего детского возраста, сразу же после установления диагноза. Обычно назначают преднизолон по 10 мг в день в течение 5—10 дней или дексаметазон по 2 мг в день в течение 5—7 дней. Суточную дозу глюкокортикоидов распределяют на два приема — в 8 ч и 21 ч. Дозу глюкокортикоидов подбирают индивидуально в зависимости от выраженности симптомов заболевания, чувствительности больного к этим препаратам, уровня тестостерона в крови и содержания 17-КС в моче. Об адекватности дозы глюкокортикоидов свидетельствует нормализация уровня тестостерона в крови в течение суток и содержания 17-КС в моче.
Суточная экскреция 17-КС с мочой должна оставаться в пределах нормы по костному возрасту. Лечение глюкокортикоидами проводят также под контролем роста, массы тела, костного возраста, артериального давления, суточной экскреции эстрогенов (эстрона, эстриола, эстрадиола), а также прегнандиола, прегнантриола и этиохоланолона с мочой.
Дефекты развития половых органов у лиц женского пола устраняют пластической операцией, которую проводят обычно не ранее чем через год лечения глюкокортикоидами.
При сольтеряющей форме заболевания, помимо глюкокортикоидов, назначают натрия хлорид и минералокортикоиды (ДОКСА). При гипертонической форме заболевания лечение такое же, как и при вирильной форме. При развитии острой недостаточности коры надпочечников проводится лечение, аналогичное лечению аддисонического криза.
