Гемолитико-уремический синдром - болезни органов мочевыделительной системы у детей
Болезнь Гассера (гемолитико-уремический синдром)
Гемолитико-уремический синдром характеризуется почечной недостаточностью с олигоанурией, микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Эти признаки появляются обычно в первые 2 нед. после продромального периода, проявляю щегося гастроэнтеритом с диареей и реже респираторной инфекцией.
Этиология. Специфическая этиология неизвестна, хотя иногда, особенно в периоды небольших эпидемических вспышек, определяются провоцирующие факторы. К ним относятся инфекции, вызванные арбовирусом, вирусами Коксаки и ECHO, шигеллез, сальмонеллез, стрептококковая пневмония, инфекции, обусловленные бета-гемолитическим стрептококком группы А и микоплазмой- другими провоцирующими причинами служат беременность, прием пероральных контрацептивов, стойкая гипертензия, облучение области почек. В некоторых случаях установлены наследственные факторы. Предполагают, что большую роль играет циркулирующий эндотоксин, но окончательно она не определена. Несмотря на то что в некоторых случаях распознаны возможные этиологические факторы, в отношении большинства больных они не установлены.
Эпидемиология. Заболевают в основном лица европеоидной расы. Возраст, в котором начинается заболевание, различен и зависит от географической широты, в которой проживает больной: в Южном полушарии заболевают в основном дети в возрасте до года, а в Северном — в возрасте 2—4 лет- 80% заболевших детей были в возрасте до 4 лет. Заболевание может встретиться и у де»ей более старшего возраста и взрослых. 
Рис. 13-12. Электронная микрофотограмма при неосложненной клубочковой микроангиопатии у больного с гемолитико-уремическим синдромом.
1 — моча- 2 — эпителиальные клетки с расплавленными отростками подоцитов- 3 — изменяющийся просвет между клубочковой базальной мембраной (черные стрелки) до мембранных отверстий (светлые стрелки)- 4 — вновь образованные субэндотелиальные клетки- 5 — разбухшая эндотелиальная клетка- 6 — капилляр с суженным просветом. X 7500.
Эндемическими регионами считают Аргентину, Калифорнию, Южную Африку и Нидерланды, хотя синдром распространен довольно широко. Частота заболеваний среди мужчин и женщин одинакова.
Патология и патогенез. Ранее высказывалось предположение о том, что к основным изменениям относится некроз коркового слоя почек, но позднее были выявлены другие специфические признаки. Различают три группы их, частично перекрывающих одна другую. К первой группе относятся микроангиопатические изменения клубочков и артериол, обнаруживаемые более чем у 50% детей. Набухшие эндотелиальные клетки отделяются от базальной клубочковой мембраны с образованием субэндотелиальной полости, в которой накапливается электронно-прозрачное аморфное вещество, в состав которого входят фибрин, жир, тромбоциты и фрагменты эритроцитов (рис. 13-12). Базальная мембрана сама по себе не изменяется. Отростки подоцитов сливаются. Просвет капилляров сужен или закрыт за счет фибриновых и микротромбов. В мезангиальном матриксе появляются фибриллярные и отчасти пенистые образования, но число мезангиальных клеток не увеличивается. В процесс вовлечено разное число клубочков, но некоторые из них могут оставаться неизмененными. Аналогичные процессы с набуханием эндотелия и увеличением субэндотелиального пространства с последующим сужением просвета происходят во многих артериолах. При иммунофлюоресценции иногда можно выявить скопления IgM и СЗ- в основном выявляют фибрин в просвете или стенках капилляров и в мезангии. В артериолах фибрин откладывается в основном в субэндотелиальном или интрамуральном слое. Эти специфические гистологические изменения иногда называют тромботической микроангиопатией. Через 6—12 мес. после начала заболевания в биоптате почки можно увидеть большое число склерозированных клубочков. Они особенно характерны для детей в возрасте до 2 лет, у большинства из которых в продромальном периоде отмечались нарушения функции желудочно-кишечного тракта, острая почечная недостаточность, протеинурия и выраженная гематурия. Большинство больных выздоравливают, но у 15% остаются, например, микрогематурия, умеренно выраженная протеинурия, гипертензия или снижение функции почек.
Ко второй группе относятся изменения артерий, главным образом междольковых. При этом выявляют отек и пролиферацию внутренней оболочки и некроз стенки, сужение просвета, закупорку сосуда тромбом. Изменения в клубочках могут происходить по типу описанной тромботической микроангиопатии, но чаще проявляются ишемией с диффузным сжатием и расслоением базальной мембраны. Для этих случаев нехарактерны скопления фибрина. Эта форма встречается у детей в возрасте старше 3 лет, детей более старших возрастных групп и взрослых- в продромальном периоде больных реже беспокоят диарея и олигоанурия, но возможна выраженная гипертензия, трудно корригируемая. Прогноз менее благоприятен по сравнению с больными, страдающими микроангиопатией, так как заболевание чаще переходит в конечную стадию почечной недостаточности.
К третьей группе изменений относятся многоочаговый или диффузный некроз коркового слоя, более типичный для детей раннего возраста и связанный с тяжелой формой олигоанурии. Прогноз зависит от размера некротических участков.
Не ясно, отражают ли эти гистопатологические варианты возрастные особенности одного заболевания или представляют собой специфику нозологических форм.
Большинство исследователей пришли к заключению, что основную роль в патогенезе заболевания играет изменение эндотелия сосудов в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов, например возбудителей инфекционных заболеваний, эндотоксинов, лекарственных препаратов, гипертензии, иммунных комплексов, радиации. Нарушение эндотелиального барьера, базальной мембраны и сужение просвета сосудов обусловливают процессы локального свертывания крови, отложение фибрина в стенках и просвете капилляров. Тромбоциты и эритроциты, проходя через такие сосуды, разрушаются и оседают в селезенке. Избирательный захват тромбоцитов — единственное стойкое нарушение коагуляции- период полураспада тромбоцитов уменьшается с 9,5 до 1,5 дней, что приводит к разной степени тромбоцитопении.
Выжившие тромбоциты выделяют серотонин и их истощение может быть определено по сниженной агрегационной способности при взаимодействии с коллагеном, АДФ и адреналином.
Рис. 13-13. Фрагментированные анизоцитозные и шлемовидные клетки в мазке крови. X 1000.
Иммунологические факторы, по-видимому, в большинстве случаев не играют большой роли. Принято считать, что в плазме отсутствует фактор, усиливающий образование в эндотелиальных клетках простациклина (эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов), и изменяется количество фосфолипидов в оболочке эритроцитов, что свидетельствует об усилении перекисного окисления липидов и может способствовать гемолизу в условиях окислительного стресса.
У больных гемолитический анемией реакция Кумбса отрицательная- в эритроцитах не выявляют ферментного дефицита, но они фрагментированы и отмечается их анизоцитоз. Выявляются также шиповидные и шлемовидные клетки (рис. 13-13). Судороги могут быть вторичными по отношению к гипертензии или нарушению обменных процессов, характерных для острой почечной недостаточности, а также по отношению к микроангиопатическим изменениям в ЦНС. Гипертензия часто связана с заметным усилением активности ренина плазмы.
Установлены семейные формы заболевания. В некоторых случаях ведущими оказываются генетические факторы- описаны как доминантные, так и рецессивные типы аутосомного наследования. Прогноз неблагоприятен, если в семье заболевают дети одного и того же возраста. В других семьях могут заболеть одновременно несколько детей- в этом случае решающую роль играет, вероятно, окружающая среда, и прогноз благоприятный.
Клинические проявления и течение. Заболевание начинается остро, кожные покровы ребенка становятся чрезвычайно бледными, на них появляются кровоизлияния или пурпура, больной раздражителен, сонлив, количество выделяемой мочи уменьшается. Этим признакам за несколько дней предшествуют обычные симптомы гастроэнтерита, острого гриппоподобного заболевания или инфекции верхних дыхательных путей, у некоторых больных — тяжело протекающий колит, иногда с локализованной гангреной кишечника, обусловленной микроангиопатической закупоркой сосудов.
Ребенок теряет аппетит, раздражителен и бледен. Могут развиться гипертензия, отеки, спленомегалия, пурпура или петехии, желтушность, судороги, признаки застоя в системе кровообращения, такие как гепатомегалия, отек легких, кардиомегалия, тахикардия, ритм галопа, расширение вен. Моча может быть темножелтого и коричневато-красного цвета. В среднем острая фаза продолжается в течение 1—2 нед, с постепенно наступающим через 1—2 мес. улучшением состояния. У тяжело больных олигоанурия может продолжаться в течение нескольких недель или более с последующим восстановлением в конечном счете функции почек. В некоторых случаях заболевание прогрессирует, переходя в хроническое состояние с гипертензией или конечную стадию почечной недостаточности. Периодически почечная недостаточность чередуется с периодами ремиссии. Описаны случаи обострения, повторяющиеся на протяжении нескольких лет.
Данные лабораторных исследований. У тяжело больных уровень гемоглобина составляет обычно 50—70 г/л. Эритроциты подвергаются фрагментарному гемолизу: становятся разными по размеру, разрушаются, приобретают шлемовидные и шиповидные формы. Число ретикулоцитов увеличивается, число тромбоцитов вначале может быть не изменено, но в течение 1-й недели почти всегда уменьшается до 100 000 в 1 мл и менее, позднее этот показатель может нормализоваться. Лейкоциты не изменяются- иногда их число увеличивается до 15—20-10+9/л с преобладанием полиморфно-ядерных. В сыворотке повышаются уровни холестерина, триглицерида и фосфолипида, а уровень альбумина часто снижается, количество СЗ не изменяется в начале заболевания. Уровень натрия в сыворотке обычно также не изменяется, но только при условии, что в организме нет избытка воды. При острой почечной недостаточности может наступить азотемия и нарушиться электролитное и кислотно-основное равновесие. Необъяснима и парадоксальна гипокалиемия. Повышаются уровень мочевой кислоты и активность лактатдегидрогеназы в сыворотке. Результаты исследования осадка мочи свидетельствуют об активном процессе в клубочках: на фоне микро- или макрогематурии в ней определяются эритроцитарные и зернистые цилиндры и белок.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз ставят на основе констатации внезапного развития триады: выраженных микроангиопатической гемолитической анемии, нефропатии и тромбоцитопении. В биоптате почек выявляют характерные изменения в вндотелиальном и субэндотелиальном слоях артериол или клубочков, свидетельствующие о выраженности нефропатии, другие нарушения, имеющие диагностическое значение. Побуждающих или предрасполагающих факторов, таких как гипертензия после длительного нахождения в вертикальном положении, прием пероральных контрацептивов или беременность, у детей не бывает, однако у них могут иметь значение семейные и наследственные факторы.
Другие формы острой гемолитической анемии, например иммунного генеза или обусловленной врожденным дефектом фермента эритроцитов, вначале могут симулировать гемолитико-уремический синдром и быть причиной темного цвета мочи и слабо выраженных изменений в ее осадке. Тромбоцитопения, нефропатия и гемолитическая анемия могут сопровождать активную форму системной красной волчанки. Анемия в этом случае обычно не микроангиопатическая, а реакция Кумбса часто положительная. Системной красной волчанкой болеют обычно дети более старшего возраста, и симптоматика у них несколько иная (см. раздел, посвященный дифференциальному диагнозу с другими клубочковыми или интерстициальными изменениями, заканчивающимися почечной недостаточностью).
Лечение. Обычно оно должно быть комплексным и направленным главным образом на коррекцию почечной недостаточности и гематологических показателей. Из проявлений со стороны почек чаще всего встречаются олигоанурия, нарушение состояния равновесия электролитов, ацидоз, гипертензия и задержка в организме жидкости. Лечение при этой форме обсуждается в соответствующих разделах. При выраженной анемии, когда уровень гемоглобина достигает 50 г/л и ниже, необходимо перелить свежезамороженную, отмытую эритроцитную массу, вследствие гипертензии и сосудистой недостаточности дополнительная нагрузка кровью может оказаться пагубной, если не принять меры предосторожности. Переливать эритроцитную массу следует медленно, не допуская, чтобы уровень гемоглобина превышал 70—80 г/л. Повторный перитонеальный диализ в ранние сроки заболевания способствует снижению уровня смертности. Гемодиализ может быть полезен при тяжело протекающей стойкой почечной недостаточности. Любой вид диализа необходимо проводить на фоне соблюдения высококачественной диеты, когда продукты питания вводят через носовой зонд или внутривенно. Переливание свежезамороженной плазмы или обменное переливание сопровождается иногда эффектом. Антикоагулянты, антитромбоцитные препараты, кортикостероиды, иммунодепрессанты и фибринолитические средства неэффективны и не рекомендуются. При кровотечении в результате тромбоцитопения необходима трансфузия тромбоцитов. Основная задача состоит в том, чтобы выиграть время для спонтанного восстановления функции почек и разрешения микроангиопатии. При терминальной стадии почечной недостаточности должен проводиться хронический диализ с перспективой трансплантации почки.
Прогноз. В последние годы прогноз стал намного благоприятнее- до 90% больных выводят из состояния острой фазы заболевания. К сожалению, он неблагоприятен при семейных случаях заболевания (сиблинги), когда летальные исходы составляют до 70%- среди больных с рецидивом этот уровень составляет 30 %. Описаны случаи заболевания после трансплантации почки. Отдаленный прогноз варьирует в разных группах больных, но в общем он не столь неблагоприятен. Гипертензия, протеинурия и умеренная азотемия, основные остаточные явления сохраняются у 15% больных и примерно у 10% развивается конечная стадия заболевания почек. Прогноз наиболее неблагоприятный в отношении детей в возрасте старше 4 лет и взрослых, вероятно, потому, что увеличивается число больных, у которых преобладает поражение почечных артерий.
