Болезни почек с вовлечением в процесс клубочков - болезни органов мочевыделительной системы у детей
- БОЛЕЗНИ ПОЧЕК С ВОВЛЕЧЕНИЕМ В ПРОЦЕСС КЛУБОЧКОВ
Болезнь почек необходимо рассматривать с точки зрения первичного места ее повреждения или нарушения функции. Таковыми могут быть нефрон (клубочек, проксимальный и дистальный канальцы), интерстициальная ткань или сосудистая сеть. Разные части нефрона взаимосвязаны, что зависит от целостности кровоснабжения и интерстициальной ткани, поэтому нарушения в одном из компонентов отразятся на структуре других. В настоящем разделе обсуждаются случаи, когда в процесс первично вовлекаются клубочки. Необходимо знать этиологию и патогенез заболевания, типы гистологических изменений при нем, спектр клинических и лабораторных проявлений, роль внутренних факторов и анамнез каждого из распознанных нарушений. Неполный объем полученных данных может привести к постановке неправильного диагноза.
Этиология и патогенез. В большинстве случаев при вовлечении в процесс клубочков нельзя точно определить молекулярную основу структурных и функциональных изменений, но возможно выделить общую группу этиологических факторов.
Наследственные и семейные факторы. При многих формах повреждения клубочков, а иногда и интерстициальной ткани и канальцев известную роль играют наследственность и семейные факторы. В табл. 13-8 представлен перечень факторов (около 50), при которых обнаружены изменения в почках. Список этот неполный, так как некоторые заболевания встречаются крайне редко или только у взрослых.
Иммунологические факторы. Известно несколько типов иммунологических повреждений клубочков. Чаще всего они обусловлены отложением в последних комплексов антиген—антитело, связывающих комплемент, который считают основным повреждающим фактором. В процессе циркуляции в клубочках комплексы могут проникнуть в мезангиум, локализоваться в субэндотелиальной части базальной мембраны или проникнуть через нее и осесть на эпителии. Ни антиген, ни антитело в комплексе не имеют с точки зрения иммунологии отношения к составным частям клубочка. При повреждениях, вызванных иммунными комплексами, при электронно-микроскопическом исследовании определяют скопления в виде глыбок в мезангиальной, субэндотелиальной или эпимембранной зонах. При иммунофлюоресцирующей микроскопии можно видеть сходные зернистые или узелковые скопления. В них идентифицируются молекулы антител (IgG, IgM или IgA) и компоненты комплемента (СЗ, С4 и С2). Иногда может определяться специфический антиген, против которого вырабатывается иммуноглобулин.
Тканевая реакция зависит от места локализации комплексов и их количества. Если они находятся в основном в мезангиуме, реакция может быть минимальной или могут развиться мезангиопатические изменения, проявляющиеся в пролиферации мезангиальных клеток или матрикса и распространяющиеся на клетки эндотелия и базальной мембраны, что приводит к нарушению фильтрационной функции, клубочковых капилляров. При локализации комплексов в основном в субэндотелиальной или субэпителиальной области наблюдают диффузное повреждение клубочков (гломерулит) иногда с эпителиальными полулунными образованиями. Они обусловлены, вероятно, появлением фибрина в капсуле клубочка при повреждении базальной мембраны. При длительном нахождении комплексов в субэпителиальной области воспалительная и пролиферативная реакции не столь ярко выражены, и базальная мембрана утолщается по мере того, как комплексы фиксируются на ее эпителиальной стороне. Это состояние известно как мембранозный гломерулонефрит.
Механизмы скопления иммунных комплексов в клубочке в большинстве случаев неизвестны, но, вероятно, одним из ведущих факторов служит их размер. Небольшие комплексы проникают в капиллярные петли и откладываются под эпителиальными клетками их стенок, тогда как комплексы средних размеров так легко не проникают через базальную мембрану, но проходят в мезангиум. Комплексы могут локализоваться не только в клубочках, но и в базальной мембране канальцев, стенках околоканальцевых капилляров и интерстиции и обусловить интерстициальный нефрит.
При некоторых заболеваниях, связанных с отложением иммунных комплексов, количество антигена может быть ограничено, например в результате действия защитных механизмов организма или специфического лечения может элиминироваться бактериальный антиген. В этих случаях отложение комплекса в клубочках ограничено и повреждение последних сохраняется в течение непродолжительного периода, например при остром стрептококковом гломерулонефрите или нефрите, сопровождающем сывороточную болезнь.
При неограниченном источнике антигенов к ним постоянно вырабатываются антитела, что приводит к непрерывному образованию комплексов антиген—антитело, за счет продолжающегося отложения их прогрессирует патология клубочка, например при нелеченой системной красной волчанке.
Существует много способов определения иммунных комплексов в крови. Их часто обнаруживают при повреждениях клубочков и считают, что они играют патогенную роль. Однако эта корреляция непостоянна и имеет ограниченную диагностическую ценность и недостаточно содействует пониманию этих нарушений.
Увеличивающееся число специфических эндогенных (ДНК, опухоли, тиреоглобулин) и экзогенных (бактерии, вирусы, грибы, паразиты) антигенов идентифицируется в клубочковых иммунных
комплексах, но при гломерулонефрите в большинстве случаев не раскрыта связь заболевания с предполагаемым антигеном.
В последнее время высказано предположение о том, что повреждение клубочков может быть обусловлено формированием иммунного комплекса in situ в результате соединения свободно -циркулирующих антител с антигенами, уже локализованными в клубочках. Антигены могут быть естественной составной частью клубочка или экзогенными, но фиксированными в них. Механизм этого типа может способствовать образованию субэпителиального комплекса (например, при мембранозном гломерулонефрите), тогда циркулирующие иммунные комплексы, по всей вероятности, оседают в субэндотелиальной и мезангиальной областях.
С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии установлено, что иммунные вещества, подобные антителам и комплементу, не всегда подтверждают иммунологический генез заболевания, поскольку пассивное и неспецифическое отложение различных макромолекул, в том числе фибрина, СЗ, IgM, IgG, может встречаться при повреждении клубочков неиммунного происхождения.
Иммунологические нарушения, развившиеся по механизму второго типа, обусловлены образованием антител к антигенам клубочковой базальной мембраны- в некоторых случаях антитела могут быть обнаружены в сыворотке. Они осаждаются линейным слоем с эпителиальной стороны базальной мембраны клубочка. Комплемент фиксируется на той стороне, на которой антиген реагирует с антителом. Расположение антител и комплемента в виде слоя контрастирует с узелковыми отложениями иммунного комплекса, описанными выше. Образование антител к собственным антигенам клубочка можно объяснить: 1) изменением в антигенной структуре последнего, возможно, в результате повреждения, что превращает его антигены в инородные для клеток, продуцирующих антитела- 2) возможностью высвобождения в кровь и стимулирования образования антител антигенами клубочков, не имеющими доступа к месту выработки антител- 3) возможностью выработки антител к инородному белку, например к вирусному или бактериальному, и вступления в перекрестную реакцию с антигеном клубочка- 4) повреждением других органов, которое может сопровождаться высвобождением их антигенов, антитела к которым могут перекрестно реагировать с тканями клубочка, отличающимися сходной антигенной структурой. Независимо от механизма образование антител к антигенам клубочковой базальной мембраны при иммунологически обусловленных заболеваниях почек у человека встречается менее чем в 10% случаев. Это относится к синдрому Гудпасчера, некоторым формам быстро прогрессирующего и хронического гломерулонефрита. Все эти заболевания редко встречаются у детей.
Механизм третьего типа иммунологических нарушений в почках включает в себя активацию альтернативно-комплементарного пути с помощью механизмов, не зависящих от взаимоотношения молекул иммуноглобулина и антигенов. При этом третий компонент комплемента активируется эндогенными или экзогенными факторами без участия С1, С2, С4. Окончательная активация,, приводящая к высвобождению биологически активных соединений, та Hie, что и в классической системе с участием факторов С1, С2 и С4, но при этом не требуется участия реакции антиген— антитело для того, чтобы вызвать последовательную активацию» комплемента после СЗ. Этот механизм действует при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите и может в сочетании с отложением комплекса играть важную роль в развитии постстрептококкового гломерулонефрита и нефрита при системной красной волчанке. Нефритический фактор СЗ определяется в сыворотке некоторых больных, у которых в процесс вовлечены клубочки почек, обусловленный альтернативным путем активации комплемента. Этот фактор представляет собой IgG-аутоантитело к лабильному компоненту СЗ конвертазы СЗ b, В b. Связывая фермент, фактор СЗ стабилизирует его и замедляет распад, таким образом содействуя разрушению СЗ по альтернативному пути.
Механизм четвертого типа иммунологических нарушений заключается в отложении скоплений IgA в мезангиуме часто в связи с IgG и реже с компонентами комплемента. Патогенез этого неясен. Несмотря на диффузное распространение отложений IgA в мезангии большинства клубочков, гистологические изменения характеризуются очаговостью и сегментарностью. Это состояние часто связано с повторными эпизодами гематурии (болезнь Бергера) и нефритов при анафилактической пурпуре.
При большинстве известных форм иммунологических повреждений клубочков система комплемента участвует в развитии патологии: 1) способствуя воспалительной реакции в результате прилипания к лейкоцитам и хемотаксиса- 2) воздействуя на биологические мембраны- 3) повышая способность крови к коагуляции. При классическом пути активации системы комплемента» агрегаты антител со специфическими антигенами взаимодействуют с субъединицей Clq, что и включает в себя цепь активации-, при альтернативном пути, в котором не участвуют факторы С1,, С2 и С4, фактор СЗ активируется его активатором, образующимся из белка сыворотки, который называют проактиватором СЗ- В этом пути активации участвует и белок плазмы пропердин.
Врожденное отсутствие специфических компонентов системы комплемента может быть связано с гломерулонефритом. Эта связь установлена при дефиците Clr, Cls ингибиторов, С4, С2 и С7. Механизм, по которому недостаточность комплемента приводит к поражению клубочков, неизвестен. Предполагают два возможных варианта: 1) недостаточность комплемента приводит к увеличению частоты инфекционных заболеваний, сопровождающихся образованием иммунных комплексов- 2) в норме комплемент играет роль в солюбилизации комплексов сразу же после их образования, а снижение активности комплемента задерживает ее.
В конечной стадии болезни почек, независимо от причины,, .отложение иммуноглобулинов (прежде всего IgM) и компонентов комплемента сходно при классическом и альтернативном путях. Оно отличается очаговостью и сегментарностью и ограничивается гиалинизированными клубочками. В некоторых склерозированных сегментах находят пропердип. Отложения иммуноглобулинов при очаговом гломерулосклерозе или в конечной стадии болезни почек скорее всего представляют собой следствие, а не причину изменений в клубочках. Роль клеточных реакций при этом не выяснена.
Метаболические или токсические факторы. Наиболее известные нефротические средства или химические вещества повреждают в основном канальцы или интерстициальную ткань почек. Клубочки вовлекаются в процесс обычно вторично. Некоторые лекарственные средства, например триметадион (триметин), могут, однако, избирательно воздействовать на клубочки и служить причиной увеличения проницаемости базальной мембраны для белка- то же самое может отмечаться при хроническом отравлении ртутью. Лекарственные вещества могут выполнять роль гаптенов и обусловить развитие иммунокомплексного гломерулонефрита, что иногда наблюдают у больных, леченных пенициллином. Предполагают, что при сахарном диабете изменяется углеводный состав базальной мембраны клубочков- увеличение количества мезангиальной ткани и утолщение базальной мембраны развиваются рано, еще до появления клинических и лабораторных признаков, свидетельствующих о заинтересованности почек. Предполагают, что нефротический синдром с минимальными повреждениями представляет собой результат хронического и метаболического воздействия на клубочки.
Нарушения коагуляции. Предположение о том, что нарушения в коагуляционной или фибринолитической системе могут играть роль в патогенезе повреждения клубочков, подтвердилось выявлением в них фибрина или его производных, определением в моче и сыворотке продуктов распада фибрина и изменениями антикоагуляционного механизма при некоторых заболеваниях клубочков. Не установлено, однако, что отложение фибрина относится к начальному или важнейшему процессу при вовлечении в него клубочков у человека. Некоторые исследователи сомневаются в том, что нарушения коагуляции представляют собой решающий фактор в развитии острого заболевания, но полагают, что оно играет роль в прогрессировании процесса. К заболеваниям, при которых обычно в клубочках откладывается фибрин, относятся анафилактическая пурпура и волчаночный нефрит. В развитии эпителиальных полулунных образований важным фактором служит фибрин, накапливающийся в капсуле клубочка.
Другие факторы. Не многие причины вовлечения в процесс клубочков можно рассматривать как изолированные факторы. Например, отложение иммунного комплекса затрагивает активацию комплемента, в связи с чем может частично усилиться коагуляция крови, что в свою очередь может усугубить процесс в клубочке. То же самое относится к сахарному диабету, при кото-
Ром нарушение обмена углеводов первично (отложения иммуноглобулина вдоль клубочковой базальной мембраны обнаружены почти у 50% больных). Вероятно, что это — вторичные изменения, не имеющие патогенетического значения. Они служат примером того, как взаимосвязанные и комплексные факторы формируют изменения в клубочках. Кроме того, увеличение проницаемости клубочковой базальной мембраны для белка может само по себе изменить обменные процесы, воздействия на функцию и структуру.
Поражения клубочков, часто проявляющиеся в виде нефротического синдрома, могут быть связаны с различными опухолями. В некоторых случаях в состав иммунного комплекса входят, вероятно, антигены опухоли. При лимфопролиферативных опухолях этот механизм поражения клубочков встречается редко. В некоторых развивающихся странах больных с повреждением клубочков почек часто по клинической картине относят к страдающим нефротическим синдромом. При других заболеваниях предполагают включение в состав иммунного комплекса паразитарных антигенов.
Причины многих форм клубочковой патологии остаются не выясненными. У детей к ним относятся форма нефротического синдрома с минимальными изменениями, легко протекающая рецидивирующая гематурия и гемолитико-уремический синдром.
Гистопатология клубочка. Повреждения клубочков характеризуются определенной клинической картиной и данными лабораторного исследования. При оценке в них патологических изменений, выявляемых при световой микроскопии, необходимо обращать внимание на следующие моменты.
- Факт выявления патологии.
- Вовлечение в процесс всех клубочков (диффузное заболевание) или менее половины их (очаговое заболевание).
- Повреждение всего клубочка (глобальное) или его части (сегментарное).
- Острый или хронический процесс.
- Выявление аномальной дольчатости клубочка.
- Признаки гиалиноза или склероза в некоторых частях клубочка.
- Пролиферация клеток, вид пролиферирующих клеток (мезангиальные, эндотелиальные или эпителиальные)- образование полулуний, процент клубочков с ними, состав полулуний (фибрин или клетки).
- Явное уменьшение числа капиллярных петель.
- Увеличение количества мезангиального слоя.
- Образование инфильтрата из полиморфно-ядерных лейкоцитов, свидетельствующих о воспалении.
- Выявление некроза в какой-либо части клубочка.
- Утолщение клубочковой базальной мембраны, его характер (равномерное или локализованное): за счет пролиферации мезангиальной ткани между эндотелиальными клетками и базальной мембраной или за счет отложений в ней или вдоль ее эпителиальной или эндотелиальной поверхности таких веществ, как иммунный комплекс, за счет набухания эндотелиальных клеток с сохранением субэндотелиального пространства или без него.
- Утолщение капсулы клубочка, спайки между клубочком и капсулой.
- Степень повреждения: незначительная, средняя или выраженная.
- Вовлечение в процесс интерстициальной ткани и кровеносных сосудов (вторичность изменений или независимость их от повреждений клубочков- околоклубочковый фиброз, интерстициальные рубцы или воспалительный процесс- присутствие в интерстиции пенистых клеток).
Патологические изменения описывают с учетом этой оценки. Затем оценивают тяжесть поражения и решают вопрос о том, самоограничивающее оно или прогрессирующее, требуется лечение или не требуется. Необходимо определить также специфику заболевания в целом.
Необходимые данные получают при проведении иммуноморфологических и электронно-микроскопиечских исследований. При доступности этих методов исследования нет необходимости производить биопсию почки.
Классификация основных заболеваний клубочков еще не удовлетворяет соответствующим требованиям, так как в большинстве случаев причинные факторы неизвестны и большое разнообразие причин и патогенных механизмов приводит к ограниченному числу патологических и клинических реакций. При классификации следует учитывать результаты гистоморфологических, иммунологических и электронно-микроскопических исследований, наличие или отсутствие системной болезни, предполагаемые патогенез и этиологию и клинические проявления.
Клинические проявления. Клиника определяется не только типом, повреждением клубочков, его размером, тяжестью течения, темпами прогрессирования, но и другими факторами, часть из которых неизвестна, или такими как возраст, состояние питания, степень протеинурии, количество потребляемой и выделяемой жидкости, а также электролитов.
Основные клинические проявления приведены в табл. 13-5, Следует подчеркнуть, что они не исключают друг друга и со временем одни могут быть заменены другими.
Данные лабораторных исследований. Из лабораторных методов, к помощи которых прибегают при диагностике специфических заболеваний, в оценке вовлечения в процесс клубочков особенно полезны следующие: 1) измерение СКФ: при величине ниже нормы в крови накапливается мочевина, а в сыворотке повышается уровень креатинина- при уровне на 25% ниже нормы уровень в сыворотке фосфата и мочевой кислоты также может быть выше нормы- 2) измерение количества экскретируемого белка- к общей реакции клубочков на разные виды повреждений относится увеличение проницаемости базальной мембраны для макромолекул, в норме отсутствующих в фильтрате- в результате увеличивается экскреция белка- уровень его в моче, превышающий 150 мг/сут, считают патологией при ортостатической протеинурии;
Таблица 13-5. Клинические проявления при повреждении клубочков
Нефротический синдром | Генерализованный отек, уровень белка в мочев сутки превышает 2 г/м2 на фоне снижения его уровня в сыворотке, повышения вней уровня холестерина- преходящая микрогематурия и иногда гипертензия |
Острый гломерулонефрит | Гематурия, цилиндры из эритроцитов,олигурия, гипертензия, умеренно выраженные отеки, застойные сосудистыеявления, азотемия |
Нефрозонефрит | Сочетание признаков, свойственныхгломерулонефриту и нефрозу |
Острая почечная недостаточность | Анурия или выраженная олигурия, сопровождающаясянарушением равновесия кислот, щелочей, электролитов и жидкости- гипертензия,застойные сосудистые явления, возможны отеки |
Хроническая почечная недостаточность | Замедление роста, летаргия, неврологическиепроявления, анемия, азотемия, метаболический ацидоз, гиперфосфатемия,гипокальциемия, почечная остеодистрофия, полиурия и полидипсия |
Рецидивирующая или Видео: фильтрация первиной мочи вторичная моча | Эпизоды макрогематурии с перемежающейся илистабильной микрогематурией, иногда сопровождающиеся умеренно выраженнойпротеину; |
Бессимптомно текущая протеинурия Быстропрогрессирующий гломерулонефрит | Перемежающаяся протеинурия у внешне здоровогоребенка Первоначально признаки нефрозонефрита- прогрессирующее течениевплоть до развития почечной недостаточности в период от 6 нед. до несколькихмесяцев Видео: Эксцизия эндометриоидного узла, мочеточник - Video-Med.ru |
3) исследование осадка мочи- при многих формах повреждения клубочков в нем находят эритроциты и нейтрофилы, которые могут появиться не только при поражении клубочков, но и при кровотечении из мочеточника и воспалительном процессе в нем или в нижней части мочевых путей. Подтверждением того, что источником этих клеток служат почки, является присутствие гиалиновых или зернистых цилиндров. В большинстве случаев цилиндры свидетельствуют не только о том, что изменения осадка обусловлены повреждением почек, но и о том, что в процесс вовлечены клубочки.
