Изменения функции канальцев почек - болезни органов мочевыделительной системы у детей
В эту группу входят такие состояния, при которых нарушена одна или несколько специфических функций канальцев без общего снижения функции почек или уменьшения скорости клубочковой фильтрации. Большинство из них наследуется. К ним относятся: 1) первичный дефект транспорта при реабсорбции одного или более специфических растворенных веществ из клубочкового фильтрата, например цистинурия или почечная глюкозурия- 2) неспособность клеток канальцев реагировать на нормальный гормональный стимулятор, например псевдогипопаратиреоидизм и нефритотенный диабет- 3) неспособность к образованию или сохранению электрического или химического градиента, позволяющего канальцам осуществлять основную специфическую функцию, например .дистальный канальцевый ацидоз.
Некоторые нарушения канальцев вторичны, или приобретенные. Так, дисфункция канальцев возможна: 1) при системных заболеваниях, обычно обусловленных нарушением, при котором в канальцах накапливаются продукты обмена, например кристаллы цистина при цистинозе, или циркулирующие метаболиты, оказывающие токсическое воздействие, например фруктозо-1-фосфат при врожденной непереносимости фруктозы- 2) как следствие воздействия лекарственных средств или токсинов, например канальцевый ацидоз после лечения амфотерицином В, или генерализованная дисфункция проксимальных канальцев в результате отравления свинцом.
В некоторых случаях, при которых изначально нарушена только функция канальцев, последующие изменения в интерстициальной ткани и клубочках приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации- например нефрокальциноз и рубцовые изменения в интерстициальной ткани могут вызвать канальцевый ацидоз и привести к хронической почечной недостаточности или цистиновые камни при цистинурии обусловливают обструктивные изменения в почках и увеличивают вероятность развития пиелонефрита.
Наследственные заболевания, при которых дисфункция канальцев первична или вторична, см. в табл. 13-8.
Почечный канальцевый ацидоз
Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) — клинический синдром метаболического ацидоза с гиперхлоремией на фоне неизмененного метаболического уровня анионов без признаков снижения скорости клубочковой фильтрации. Он обусловливается нарушением способности почек поддерживать в плазме уровень ионов гидрокарбоната в пределах нормы вследствие нарушения процесса ацидификации мочи или их реабсорбции. Значение pH мочи несоответственно высоко по отношению к метаболическому ацидозу, снижается экскреция титруемых кислот и аммиака. Распознают физиологически различающиеся формы ПКА и несколько промежуточных. К основным из них относятся дистальный ПКА (тип I, классический) и проксимальный (тип II).
В табл. 13-7 перечислены причины дистального и проксимального ПКА. К ним относятся врожденные нарушения и повреждения функции канальцев, вызванные экзогенными токсинами и лекарственными препаратами. Многие агенты, вызывающие проксимальный ПКА, могут быть также причиной болезни Фанкони.
Этиология. Как дистальный, так и проксимальный ПКА встречается в виде первичной аномалии ацидификации мочй и вторичного состояния, обусловленного системным заболеванием и интоксикацией. Первичный дистальный ПКА может наследоваться по аутосомно-рецессивному (особенно если проявляется в детстве) и аутосомно-доминантному (чаще при выявлении у взрослых) типам. Женщины заболевают чаще мужчин. При всем этом заболевание обычно отличается спорадичностью, роль наследственных факторов не доказана.
Проке имальный ПКА иногда встречается как первичное нарушение, особенно у мальчиков раннего возраста, чаще это все Же вторичное состояние по отношению к системным заболеваниям и интоксикациям и обычно сочетается с другими признаками нарушения функции проксимальных канальцев.
Видео: Строение и функции почек
Таблица 13-7. Причины почечного канальцевого ацидоза
Дистальный ацидоз, тип I | Проксимальный ацидоз, тип II |
Первичный Спорадический, начинающийся в раннем детстве илипозднее Наследственный, начинающийся в раннем детстве или позднееНаследственный, сочетающийся с тугоухостью центрального генеза | Первичный |
Вторичный1 Лечение амфотерицином В Пересадка почки | Вторичный2 |
- Сообщения о дистальном почечно-канальцевом ацидозе при других состояниях встречаются редко.
- Многие из этих нарушений рассматриваются как дисфункция проксимальных почечных канальцев при синдроме Фанкони и, таким образом, связаны с аминоацидурией, гликозурией, гиперкалиурией, урикозурией, гиперкальциурией и фосфатурией на фоне гидрокарбонатурии.
Патология. При дистальном ПКА не выявлено неспецифических морфологических изменений. Обычно при неадекватной коррекции ацидоза развивается нефрокальциноз, особенно в мозговом слое. Дегенеративные изменения канальцев и интерстициальный фиброз могут быть результатом нефрокальциноза и повторных эпизодов гипокалиемии, что часто осложняет течение болезни. Нефрокальциноз и мочекаменная болезнь могут предрасполагать к инфекции мочевых путей и пиелонефриту.
Первичный проксимальный ПКА характеризуется неспецифи ческими признаками. У некоторых детей проксимальные канальцы расширены и деформированы в виде лебединой шеи. При цистинозе, помимо проксимального ПКА и проявления синдрома Фанкони, определяются кристаллы цистина и рубцевание в интерстициальной ткани, а также повреждение канальцев- возможна также гигантоклеточная трансформация висцерального эпителия клубочков. Очень редко развивается нефрокальциноз.
Патофизиология. Функциональные нарушения при дистальном ПКА сводятся к тому, что в дистальных канальцах и собирательном протоке не сохраняется достаточное количество ионов водорода, образующихся за счет экскретируемых титруемых кислоты и хлорида аммония и позволяющих восстанавливать НСО3~, необхо-
димых для буферного действия нелетучих кислот, образующихся в условиях нормального метаболизма. Следовательно, уровень НСО3в плазме остается ниже нормы. Кислоты экскретируются в виде солей натрия, в связи с чем наступает дефицит общего его количества, характерный для вторичного развивающегося гиперальдостеронизма. Это усиливает реабсорбцию натрия и хлора и потери калия, особенно в дистальных канальцах, что приводит к отрицательному балансу калия с развитием гипокалиемии. Снижение в плазме уровня НСО3- сопровождается соответствующим повышением уровня хлора. Буферные вещества, входящие в состав костной ткани, особенно карбонат кальция, изменяют выраженность системного ацидоза, но в результате этого в моче увеличивается количество солей кальция. Из-за относительно высокого значения pH мочи и низкой экскреции цитрата, что характерно для системного ацидоза, соли кальция осаждаются в моче и задерживаются в почках, как, например, при нефрокальцинозе или мочекаменной болезни. Последующее вовлечение в процесс интерстициальной ткани мозгового вещества может сочетаться с неизмененными коэффициентом противотока и обменной системой, ответственными за концентрационную способность почек. Это усиливается при поражении клубочков и интерстициальной ткани, вызываемом эпизодической или стойкой гипокалиемией. В результате снижается концентрационная способность почек и развивается полиурия. Иногда снижается и скорость клубочковой фильтрации- изменения в костной ткани, обусловленные системным ацидозом, могут привести к размягчению костей или рахиту.
У большинства больных при дистальном ПКА количество НСО3- в моче составляет менее 3% от фильтруемого. Эта стойкая слабо выраженная гидрокарбонатурия и невозможность поддержания достаточного градиента ионов водорода между капилляром и плазмой приводит к неспособности pH мочи достичь уровня ниже 6,0 даже в условиях выраженного ацидоза. У некоторых детей снижается способность к реабсорбции НСО3-, и уровень их в моче у них составляет 5—10% от фильтруемого- в этих случаях большое значение в патогенезе ацидоза могут иметь потери НСО3-, чем нарушение экскреции кислоты.
При проксимальном ПКА уменьшается реабсорбция НСО3- в проксимальных канальцах в результате снижения Тт НСО3-- при неизмененном уровне ионов гидрокарбоната в плазме более 15% профильтрованных НСО3- выделяется с мочой. Гидрокарбонатурия (при уровне НСО3- 16—22 мэкв/л) встречается при умеренном ацидозе. При снижении этого уровня достаточное количество ионов водорода может быть выделено проксимальными канальцами для того, чтобы реабсорбировалось большее количество профильтрованных ионов гидрокарбоната. К этому моменту гидрокарбонатурия прекращается, и, поскольку функция дистальных канальцев не нарушена, образуется нормальный градиент ионов водорода при pH мочи менее 5,5 и нормализуется общее количество выделенной кислоты как титруемой, так и аммония хлорида.
Проксимальный ПКА обычно представляет собой один из компонентов более сложных аномалий проксимальных канальцев, известных под названием синдрома Фанкони, который обсуждается далее.
Потери калия при проксимальном ПКА, связанном или не связанном с синдромом Фанкони, происходят отчасти в результате снижения реабсорбции его ионов в проксимальных канальцах. Кроме того, увеличенное количество НСО3-, достигающее дистальных канальцев, способствует усилению пассивной секреции в их просвет ионов калия. Более того, повышенный в результате лечения щелочами уровень НСО3- в сыворотке в дальнейшем приводит к увеличению их количества, достигших дистальных канальцев, и усиливает секрецию ионов калия. В противоположность этому при дистальном ПКА реабсорбция НСО3- в проксимальных канальцах обычно не изменена при физиологическом уровне их в плазме, и заметного увеличения потерь калия в результате лечения не наблюдается. Действительно, многим больным не требуется дополнительного введения калия для поддержания его уровня в сыворотке в пределах нормы при условии коррекции метаболического ацидоза. Гипокалиемия как при проксимальном, так и при дистальном ПКА может сопровождаться выраженными физиологическими последствиями. К ним относятся нарушение концентрационной способности почек, паралич мышц и предрасположенность к тетании во время коррекции ацидоза.
Гиперкальциурия и, как результат, гипокальциемия могут наступить и при проксимальном ПКА, а вторичный гиперпаратиреоидизм, обусловленный гипокальциемией, может усилить нарушение транспортной функции проксимальных канальцев. Коррекция гипокальциемии может играть важную роль при лечении больных с проксимальным ПКА, поскольку она приводит к уменьшению секреции паратиреоидного гормона.
Неполные, или частичные, формы ПКА описаны у взрослых. Состояние больного при этом удовлетворительное, но при значительной нагрузке хлоридом аммония кислотность мочи не увеличивается и может развиться ацидоз. Не установлено, относятся ли в этом случае дистальный ПКА к гетерозиготному типу.
Гиперхлоремический ацидоз развивается у больных с врожденными или приобретенными нарушениями секреции альдостерона- патогенез его изучен мало. У некоторых из них проксимальный тип ПКА после введения минералокортикоидов становится обратимым.
Клинические проявления и течение. Клиническая картина почечного канальцевого ацидоза обусловлена нарушением состояния равновесия электролитов и жидкости в организме, а при проксимальном ПКА и другими дефектами функции проксимальных канальцев. При системных заболеваниях или интоксикациях, вызывающих проксимальный или дистальный ПКА, симптомы последнего могут быть затушеваны доминирующими проявлениями основного заболевания.
Возраст, в котором начинается ПКА, различен. У детей с наследственными формами дистального ПКА нарушение ацидификации мочи обычно проявляется с момента рождения, но правильный диагноз нередко устанавливают лишь через несколько месяцев или лет. Отставание в росте и полиурия могут быть замечены в раннем детском возрасте. У некоторых больных происходит спонтанное обратное развитие дистального ПКА, однако большинству из них лечение щелочами требуется проводить в течение всей жизни. У некоторых лиц начало развития врожденного дистального ПКА задерживается до возраста 30—40 лет. В некоторых случаях происходит повреждение слухового нерва с последующей тугоухостью и иногда наступает гетерохромия радужной оболочки.
Первичный проксимальный ПКА, не связанный с дисфункцией проксимальных канальцев (типа синдрома Фанкони), чаще всего встречается у мальчиков. Клинические симптомы обычно появляются в первые 18 мес. жизни- характерными признаками в раннем возрасте служат отставание в росте и рвота. У многих больных нарушение реабсорбции НСО3- преходяще- через несколько месяцев лечения процесс может остановиться без рецидивов.
У детей ПКА характеризуется отставанием в росте и учащением дыхания в результате гиперхлоремического метаболического ацидоза, жаждой, полиурией и размягчением костей. Возможны также обезвоживание, рвота, эпизоды лихорадочного состояния, мочекаменная болезнь в результате гиперкальциурии, мышечная слабость или паралич в результате гипокалиемии, приступы тяжело протекающей, опасной для жизни, ацидемии, иногда усиливающейся при интеркуррентных заболеваниях. Тетания, мышечные спазмы и даже судороги могут появляться во время коррекции ацидоза у больных с гипокальци- и гипокалиемией. При мочекаменной болезни опасность представляют повторные инфекции мочевых путей.
Применение щелочей с целью коррекции ацидоза с добавлением калия или без него приводит к резкому улучшению состояния больного и нормализации роста. Уменьшаются также мышечная слабость и полиурия, обусловленные гипокалиемией. Нередко у больных с дистальным ПКА стойкое нарушение способности почек к концентрации мочи связано с мочекаменной болезнью и эпизодами гипокалиемии.
Данные лабораторных исследований. Кардинальные признаки дистального ПКА поддерживаются метаболическим ацидозом с гипокарбией и гиперхлоремией при неадекватной щелочности мочи (pH 6,0 или более). Иногда pH может быть ниже 5,5. Возможны также снижение pH сыворотки, гипокалиемия, избыточная экскреция калия, гиперкальциурия (более 4 мг/кг в сутки) и гипоКальциемия. Несмотря на метаболический ацидоз, уменьшается общее количество экскретируемой кислоты (титруемая кислота плюс аммоний, минус гидрокарбонат). Аминоацидурия, фосфатурия и глюкозурия отсутствуют. Уровень гидрокарбоната в плазме, при котором они обычно выделяются с мочой, остается в норме (23—25 мэкв/л), но у некоторых больных с дистальным ПКА пороговый уровень НСО3- снижается. Часто нарушается способность почек концентрировать мочу. Максимальные показатели после ночного голодания, как правило, составляют 300— 500 мОсм/л. На рентгенограмме выявляют медуллярный нефрокальциноз и снижение плотности костей. Разницу между Рсоа в крови и моче после нагрузки натрия гидрокарбонатом определяют с целью дифференцирования больных с дистальным ПКА и здоровых лиц. В норме она составляет более 32 мм рт. ст., тогда как при дистальном ПКА — 0—12 мм рт. ст.
Для проксимального ПКА также характерен общий ацидоз с гиперхлоремией. В противоположность дистальному ПКА моча может быть кислой, если уровень гидрокарбоната в плазме достаточно низкий для полной реабсорбции его ионов. В результате гидрокарбонатурии, когда уровень НСО3- в плазме превышает пороговое значение (обычно 17—20 ммоль/л), pH мочи становится более 6,0- моча будет соответственно кислой на фоне неизмененной экскреции общей кислоты, когда уровень НСО3- становится ниже порогового. Потери калия с мочой очень велики и значительно увеличиваются по мере повышения в плазме уровня НСО3-. Нарушение концентрационной способности почек менее выражено, чем при дистальном ПКА, однако возможно в результате повреждения канальцев при основном заболевании, проявляющемся ПКА и гипокалиемией. Если проксимальный ПКА обусловлен синдромом Фанкони, последний влияет на результаты лабораторных исследований (см. далее).
Диагноз и дифференциальный диагноз. Дистальный ПКА может быть диагностирован на основании выявления неадекватной щелочности мочи (pH >6,0) на фоне признаков метаболического ацидоза и без видимого снижения функции почек, т. е. без значительного повышения уровня азота мочевины в крови или креатинина в сыворотке, описанных клинических признаков и данных лабораторных исследований. В большинстве случаев нет необходимости проводить тест с нагрузкой хлоридом аммония для определения максимальной ацидификации мочи, поскольку при выраженном ацидозе это сопряжено с определенным риском.
Диагностика проксимального ПКА основывается на определении длительного метаболического ацидоза и низкого порогового значения НСО3- в канальцах. Соответственно моча может быть кислой (рН<5,5) при очень низком уровне в плазме ионов гидрокарбоната, а щелочная моча (рН>6,0) появляется, когда уровень их в плазме превышает пороговый у этого больного, но еще ниже уровня, при котором появляется гидрокарбонатурия (24—26 ммоль/л). Это может быть установлено при определении порогового значения НСО3- путем инфузии гидрокарбоната натрия или приема щелочи в количестве, достаточном, чтобы поддержать в сыворотке уровень НСО3- в пределах 20—22 ммоль/л- при этом развивается умеренный метаболический ацидоз, моча становится неадекватно щелочной и снижается общая экскреция кислоты. При диагностике могут быть использованы и другие лабораторные и клинические признаки.
Кроме установления диагноза проксимального или дистального ПКА или одного из вариантов необходимо определить, нет ли какого-либо предрасполагающего фактора. В каждом случае необходимы данные анамнеза, клиники и лабораторных исследований.
К некоторым специфическим состояниям, которые могут обусловить симптоматику ПКА, относятся тяжелая форма диареи, фистула тонкого кишечника, прием кислых солей или ингибитора карбоангидразы ацетазоламида (диакарб), инфузии солевых растворов, уретросигмоидостомия, несахарный диабет, респираторный алкалоз, молочно-кислый ацидоз, ацидоз недоношенных, хроническая почечная недостаточность и другие нарушения метаболизма, приводящие к метаболическому ацидозу.
Профилактика. За исключением случаев подтвержденного кровного родства, когда может быть полезна консультация специалиста по генетике, первичный наследуемый ПКА не может быть предупрежден. При многих состояниях, связанных с ПКА проксимального или дистального типа, следует избегать использование токсических доз лекарственных препаратов и принимать меры к раннему распознаванию заболевания.
Лечение. Как при дцстальном, так и при проксимальном ПКА основная задача состоит в обеспечении нормального уровня в плазме НСО3- с помощью препаратов и в коррекции нарушенного состояния равновесия электролитов, особенно гипокалиемии. При дистальном ПКА для этого обычно требуется введение гидрокарбоната натрия в дозе 1—3 мэкв/кг в сутки за 4 приема, при проксимальном ПКА его следует назначать в количестве 5—15 мэкв/кг в сутки и, возможно, чаще. Требуемое количество калия различно- первоначально его назначают в дозе 2 ммоль/кг в сутки в виде хлорида, но детям с проксимальным типом ПКА для поддержания его уровня в сыворотке в пределах нормы может потребоваться в сутки 4—10 ммоль/кг. Щелочь можно назначать в виде цитрата натрия и калия (140 г лимонной кислоты и 90 г кристаллической соли цитрата натрия, растворенной в 1 л воды). Смесь, состоящая из 10% растворов цитрата натрия и цитрата калия в сладком сиропе, обеспечивает 1 ммоль/мл ионов как натрия, так и калия и эквивалентна 2 мэкв/мл ионов гидрокарбоната.
В остром периоде заболевания, при выраженных ацидозе и обезвоживании ребенка лечение препаратами, принимаемыми только внутрь, недостаточно. Целесообразно вводить внутривенно раствор, содержащий гидрокарбонат натрия в концентрации 60— 100 ммоль/л и хлорид калия в концентрации 40—60 ммоль/л. Количество вводимого раствора должно быть рассчитано при учете дефицита оснований в организме, т. е. для того чтобы повысить уровень НСО3- в плазме до нормы в течение 12—24 ч. Если уровень ионов водорода в ней повышен (низкое значение pH), необходимо большее количество ионов гидрокарбоната. Следует быть очень внимательным, чтобы избежать при слишком быстрой коррекции ацидоза, особенно при гипокальциемии и гипокалиемии, развития тетании и судорог. Для предупреждения или нивелирования гипокальциемии следует вводить внутривенно глюконат кальция из расчета 15 мг/кг кальция через 1—2 ч. Необходимо увеличить количество потребляемой воды до 2,5 л/м2 в сутки в связи со сниженной концентрационной способностью почек.
Важно установить, временный ПКА или постоянный и либо исключить основное заболевание как его причину, либо начать лечение больного. В течение всей его жизни могут потребоваться введение щелочных препаратов с добавлением калия и постоянный контроль за состоянием при периодическом определении в плазме уровня электролитов и кислотно-основного равновесия- можно определять и экскрецию с мочой кальция, так как отсутствие гиперкальциурии служит показателем компенсации ацидоза. Обычно проводят курс витаминотерапии.
Прогноз. При первичном дистальном ПКА прогноз благоприятный, если лечение начато рано, уровень НСО3- и других электролитов в сыворотке находится в пределах нормы. Если диагноз установлен после развития процесса в почках и нефрокальциноза, то у многих детей могут сохраниться остаточные функциональные нарушения. Даже при этом обстоятельстве правильное лечение позволяет создать условия для нормальной продолжительности жизни. У небольшого числа детей с первичным дистальным ПКА выздоровление наступает спонтанно, и лечение в дальнейшем не требуется. Прогноз при первичном проксимальном ПКА у детей менее ясен, но в некоторых случаях также возможно спонтанное выздоровление в течение 4—12 мес. Поддерживать кислотно-основное равновесие при проксимальном ПКА не так просто, поэтому рост и состояние детей нормализуются реже.
Как при дистальном, так и при проксимальном ПКА основная задача состоит в установлении его причины (системное заболевание или интоксикация).
