Гормоносекретирующие опухоли поджелудочной железы - заболевания поджелудочной железы
Гормоносекретирующие (гормонально активные), опухоли поджелудочной железы происходят из гормонопродуцирующих элементов железы. Наиболее часто встречается опухоль бета- клеток — инсулинома. Кроме того, но очень редко, в поджелудочную железу могут быть глюкагонома, випома, гастринома, соматостатинома, опухоли, продуцирующие панкреатический полипептид [Дильман В. М., 1983- Kloppel et al., 1979], и карциноидные опухоли [Нихинсон Р. А. и др., 1983- Klemра et al., 1980]. Биологически активное вещество (гормон), по которому названа опухоль, выделяется в больших количествах в ткани и в кровь и не поддается физиологическому регулированию. Этим обусловлены клинические синдромы, обычно очень яркие и богатые симптомами.
Часть синдромов известна давно, но оставалась неизвестной их причина. Современные методы исследования (радиоиммуноанализ, ангиография, иммунохимические и электронно-оптические методы и др.) позволили выяснить патогенез ряда синдромов и во многих случаях найти и удалить опухоль. Пестрота синдромов обусловлена многими функциями каждого гастроинтестинального гормона и тем, что каждая отдельная эндокринная клетка является «полипотентной», т. е. может выделять несколько гормонов [Klempa et al., 1980].
Гормоносекретирующие опухоли поджелудочной железы выделяют пептидные гормоны и принадлежат к апудомам (см. главу 1). Их причисляют также к множественной эндокринной неоплазии первого типа наряду с опухолями гипофиза и паращитовидных желез [Дильман В. М., 1983]. Эта патология наследуется по доминантному типу [Дильман В. М., 1983]. В ПЖ развивается гиперплазия гормональных клеток, аденома или рак островковых клеток с гиперпродукцией панкреатических гормонов и эктопической продукцией (опухоли вырабатывают гормоны, которые в норме не продуцируются тканями данного органа) других гормонов: инсулина, глюкагона, гастрина, соматостатина, ВИП, кальцитонина, панкреатического полипептида и АКТГ.
Эндокринные опухоли поджелудочной железы в 80—90% случаев являются солитарными. Они имеют диаметр 0,5—15 см и вследствие своего хорошего отграничения могут быть выделены из ПЖ [Kloppel et al., 1979].
Для характеристики различных эндокринных клеток опухолей применяют метод Гримелиуса и др. [Kloppel et al., 1979], причем надо иметь специфические антисыворотки против гормонов поджелудочную железу и гастроинтестинальных гормонов. По крайней мере в 50% всех гормональных опухолей поджелудочной железы можно найти разные эндокринные клетки (А, В, D, G, ЕС и др.), т. е. опухоли мультигормональные. Единственным убедительным признаком их злокачественности становятся метастазы. Полицентричность опухолей, их границы, гистологические и цитологические признаки в этом отношении недостаточно информативны [Kloppel et al., 1979]. Средняя длительность жизни после выявления злокачественности составляет 4 года.
Диагноз гормоносекретирующих опухолей поджелудочной железы подтверждают рядом методов. Во-первых, это выявление типичных клинических синдромов. Наиболее известны и приводятся ниже 4 из них. Кроме того, описаны карциноидные опухоли с локализацией в поджелудочную железу, вызывающие карциноидный синдром [Дильман В. М., 1983- Нихинсон Р. А. и др., 1983], и другие панкреатические апудомы со смешанной симптоматикой. Во-вторых, применяются провокационные пробы, например проба с толбутамидом при инсулиноме, проба с секретином при гастриноме и др.
В-третьих, для локализации опухоли используется селективная ангиография (флебография). Опухоль удается выявить, если ее диаметр больше 1 см и она хорошо васкуляризирована [Roche et а)., 1982].
В-четвертых, чрескожная трансгепатическая катетеризация панкреатических вен [Roche et al., 1982] позволяет определить уровень гормонов в периферической или венозной крови. Определение гормонов производится при помощи радиоиммуноанализа. Наконец, в-пятых, компьютерная томография, выявляет опухоли диаметром более 2 см.
Инсулинома (гипогликемический синдром с гиперинсулинемией)
Инсулиномы составляют 70—75% всех гормоносекретирующих опухолей поджелудочной железы. Их находят в 99% случаев в самой железе или непосредственно рядом [Kloppel, 1979]. В 90% случаев они солитарные, небольшие (диаметром 1—2 см) и доброкачественные (90—95% случаев). Приблизительно в 6% случаев встречаются диффузные гиперплазии островков. Некоторые инсулиномы могут выделять, кроме инсулина, панкреатический полипептид, гастрин, АКТГ, глюкагон, соматостатин и 5-гидрокситриптамин (метаболит серотонина).
В основном инсулиномы наблюдаются у лиц в 50— 60 лет, немного чаще у женщин.
Клиническая картина обусловлена избыточным выделением инсулина. Вначале гипогликемические состояния возникают лишь утром натощак или после физического напряжения. Гипогликемия и недостаточность сахара приводят к расстройствам вегетативной и центральной нервной системы, вплоть до гипогликемической комы. Наблюдаются головные боли, расстройства зрения, слабость, усталость, спутанность или потеря сознания, возбуждение, судороги, афазия. Из-за этих симптомов и их комбинаций больные иногда ошибочно попадают в неврологические или психиатрические отделения, обследуются и лечатся по поводу «эпилепсии», «шизофрении» или «опухоли мозга».
Диагноз инсулином ставится в первую очередь по триаде признаков (триада Whipple): клиническая картина гипогликемии- снижение уровня сахара в крови при появлении гипогликемических симптомов и кризов до 2,77 ммоль/л (50 мг %) и ниже- устранение болезненных явлений приемом глюкозы.
В сомнительных случаях используют тест с голоданием- тест с толбутамидом- определение иммунореактивного инсулина в крови- другие тесты (с нагрузкой глюкозой, внутривенным введением аминокислоты лейцина или глюконата кальция) [Дильман В. М., 1983]. При голодании в течение 12—24 ч (разрешается черный кофе или чай) уровень сахара в крови (проверяется через каждые 2 ч) падает до субнормальных цифр. Введение в течение 1 мин 1 г толбутамида (бутамида) внутривенно в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия вызывает резкое, патологическое снижение сахара в крови с клиническими явлениями гипогликемии. Сахар проверяют через каждые 20 мин. Его концентрация наименьшая во 2-й пробе крови и падает ниже 50% исходной. Если одновременно проверяется инсулин в крови, то его показатели превышают 1076 ммоль/л [Дильман В. М., 1983]. Для больных типичен сдвиг соотношения глюкоза/инсулин в сторону инсулина.
При подозрении на инсулиному и отсутствии четких результатов этих тестов следует проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, вызывающими гипогликемию. Это тяжелые поражения печени (цирроз, гепатит), опухоли или функциональная недостаточность надпочечников, демпинг-синдром (после резекции желудка), недостаточность питания (anorexia nervosa).
Лечение. Консервативное лечение не дает длительного и удовлетворительного эффекта и используется лишь до операции или тогда, когда операция противопоказана из-за других тяжелых заболеваний. Можно применять диазоксид по 300—800 мг/сут, который подавляет секрецию инсулина, глюкагон или соматостатин. При частых гипогликемических приступах показано применение глюкокортикоидов (подобрать эффективную дозу). При острых гипогликемических кризах надо вводить глюкозу внутривенно (100 мл или больше 25% раствора), адреналин (0,5 мл раствора 1:1000), тоже внутривенно, и глюкагон (подкожно, внутримышечно или внутривенно) в дозе 1-5 мг. Доказано, что анаприлин (бета-адреноблокатор) уменьшает гипогликемию [Дильман В. М., 1983]. Наибольшее распространение в лечении злокачественных инсулином получил антибиотик стрептозотоцин. Средняя продолжительность ремиссии составляла 1 год.
Диета должна содержать большое количество углеводов. Рацион равномерно распределяется в течение дня и ночи и приспосабливается к физической нагрузке.
Хирургическое лечение является методом выбора. Основная трудность состоит в точной локализации опухоли. Если это не удается до операции путем селективной ангиографии и другими методами, то предпринимается пробная лапаротомия с тщательным пальпаторным обследованием всех частей железы. За 2 ч до операции внутривенно вводят 10% раствор глюкозы, и его медленная инфузия продолжается в течение 8 ч. Больной получает с вливаемыми растворами также 100 мг или больше гидрокортизона.
Инсулиному в теле и хвосте ПЖ удаляют путем левосторонней резекции поджелудочной железы. При ее локализации в головке и тогда, когда не удается энуклеация узла, производится дуоденопанкреатэктомия.
Гастринома (синдром Цоллингера — Эллисона)
В 1955 г. Zollinger и Ellison описали синдром, включающий в себя постоянно рецидивирующие гастродуоденальные язвы, выраженную гиперсекрецию желудка и опухоль поджелудочной железы, не продуцирующую инсулин. Этот синдром объясняется в настоящее время высокой продукцией гастрина — гормона, который в физиологических условиях выделяется слизистой оболочкой антрального отдела желудка. В норме его концентрация в крови колеблется от 200 до 600 нг/л, а при гастриноме — опухоли, которая чаще всего образуется в поджелудочную железу, концентрация гастрина в крови повышается — в 10—20 раз [Дильман В. М., 1983].
Чаще всего синдром Цоллингера — Эллисона появляется в среднем возрасте (30—50 лет) и в 60% случаев у мужчин. Морфологической основой синдрома, кроме одной или нескольких гастринпродуцирующих опухолей поджелудочной железы. Могут быть также аденоматоз островков поджелудочную железу и гиперплазия g-клеток антрального отдела желудка [Сиваков А. Е., 1983]. Единичные интрапанкреатические гастриномы находятся обычно в головке или в хвосте ПЖ, множественные по всей железе. Гораздо реже гастриномы наблюдаются в антральном отделе желудка или в двенадцатиперстной кишке. В большинстве случаев (60—90%) гастриномы бывают злокачественными. Помимо типичных g-клеток, гастриномы содержат и другие гормональные клетки. Таким образом, встречаются полигормональные гастриномы с выделением соматостатина, глюкагона, инсулина и других гормонов.
Клиническая картина. Частые и относительно устойчивые к лечению рецидивы язвенной болезни и выраженная желудочная гиперсекреция натощак («раздраженный» желудок) являются наиболее явным признаком гастриномы. У части больных (30%) имеются, кроме того, понос (раздражение слизистой оболочки тонкой кишки хлористоводородной кислотой) и стеаторея (инактивация ферментов хлористоводородной кислотой). Часто наблюдается диспепсия, иногда — дисфагия, тошнота и рвота.
Диагноз. Большое значение для диагноза гастриномы имеет измерение базальной и стимулированной секреций желудка. Базальная секреция превышает 15 мэкв/ч и составляет 60% и более стимулированной пентагастрином и гистамином секреции (субмаксимальная секреция). Инъекция секретина, секретиновый тест, увеличивает дебит хлористоводородной кислоты при гастриноме и уменьшает его в физиологических условиях. Вместо секретина можно использовать глюконат кальция. Решающим доказательством гастриномы является гипергастринемия натощак, которая повышается после инъекции секретина (1 клин, ед/кг). Гипергастринемия может наблюдаться также при ан- и субацидности желудка («адекватная гипергастринемия») и при гиперплазии g-клеток антрального отдела («псевдосиндром Цоллингера — Эллисона»). В обоих последних случаях инъекция секретина уменьшает дебит хлористоводородной кислоты.
Определение локализации гастрином не имеет существенного значения ввиду нередкой их множественности.
Лечение. Необходима операция, но удаление гастриномы обычно не приносит успеха, так как часто имеются и другие узлы или гормонопродуцирующие метастазы. Терапией выбора является тотальная гастрэктомия с удалением всех доступных пальпации гастрином. Частичная резекция желудка производится при гиперплазии g-клеток антрума. При больших опухолях необходима частичная резекция поджелудочной железы.
Лекарственное лечение. При невозможности выполнить операцию используется стрептозотоцин — один или в комбинации с 5-фторурацилом. Циметидин, назначенный в относительно больших дозах (по 300— 600 мг 4 раза в день), временно облегчает состояние и пригоден для подготовки больных к операции.
Випома (синдром Вернера — Моррисона)
Випома — опухоль поджелудочной железы, которая продуцирует вазоактивный интестинальный полипептид — ВИП. По клиническим проявлениям с випомой сходны опухоли, секретирующие панкреатический полипептид (см. ниже) или простагландины А и Е [Kloppel et al., 1979]. Опухоли поджелудочной железы, обусловливающие водянистый понос и другие симптомы синдрома Вернера — Моррисона, составляют 3—4% всех эндокринных опухолей поджелудочной железы.
Опухоли чаще встречаются у лиц 45—65 лет и приблизительно в 70% случаев — у женщин. Описаны экстра- панкреатические новообразования (карциноиды, феохромоцитомы и др.), вызывающие синдром Вернера — Моррисона. В 40% случаев опухоли поджелудочной железы, сопряженные с этим синдромом, являются злокачественными.
Клиническая картина характеризуется профузным водянистым поносом («панкреатическая холера»), гипокалемией и гипо- или ахлоргидрией. В зарубежной литературе синдром обозначается буквами WDHA (watery diarrhea, hypokaliemia, achlorhydria). Симптоматика обусловлена торможением желудочной секреции и повышенной секрецией воды и электролитов в кишечнике. Приблизительно в 50% случаев наблюдаются симптомы диабета и в 20% — «флеш» (flush), т. е. приступообразное внезапное покраснение лица и верхней части туловища с ощущением прилива (см. карциноидный синдром) [К1орpel et al., 1979].
Диагноз ставится на основании клинической картины и исключения органических заболеваний кишечника, а также других гормонально обусловленных поносов (при тиреотоксикозе, гипокортицизме и др.). Необходимо определить выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой для исключения карциноидной опухоли.
Возможно определение уровня ВИП в крови, но это производится редко из-за практического отсутствия антисыворотки.
Лечение симптоматическое и заместительное (электролиты, витамины и др.). Иногда временно помогает индометацин (метиндол) — ингибитор простагландинсинтетазы, или глюкокортикоидов. Иитраартериальная инъекция стрептозотоцина (стрептозоцина) дала выраженное клиническое улучшение [Friesen, 1982]. Однако конечной целью является операция — выделение локализованного узла опухоли, а при невозможности — субтотальная или тотальная панкреатэктомия. Даже если опухоль пальпаторно не определяется, следует произвести дистальную субтотальную резекцию ПЖ, так как большинство опухолей локализуется в ее теле и хвосте [Friesen, 1982].
Глюкагонома
Опухоли поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, приблизительно в 80% случаев являются злокачественными. Они вызывают определенные клинические симптомы, но часто распознаются уже тогда, когда появляются метастазы в печени. Легкий диабет, дерматит и анемия, характерные для синдрома, по отдельности часто встречаются в повседневной практике и их комбинация не вызывает особого подозрения на опухоль поджелудочной железы.
Дерматит описан как некротизирующаяся, мигрирующая эритема или как буллезный дерматоз. Наблюдается еще глоссит, ангулярный хейлит, стоматит и тромбозы. Синдром обусловлен катаболическим гликогенолитическим действием глюкагона. Ингибирующее действие гормона на кишечник вызывает запоры, непроходимость, иногда понос.
Диагноз подтверждается повышенным уровнем глюкагона в крови и ангиографически.
Лечение. Парентеральное введение аминокислот для коррекции гипоаминоацидемии уменьшает явления дерматита. То же достигается назначением внутрь небольших доз цинка. Временный успех дает назначение стрептозоцина или соматостатина [Friesen, 1982]. Если удается найти и удалить опухоль, то достигается полное излечение. Иногда приходится прибегать к резекции поджелудочной железы.
Карциноидные опухоли поджелудочной железы (карциноидный синдром)
Описаны карциноидные опухоли с локализацией в поджелудочную железу [Дерижанова И. С., Резникова Г. Л., 1981- Дильман В. М., 1983- Friesen, 1982, и др.]. Они происходят из энтерохромаффинных клеток, принадлежащих к АПУДклеткам, и чаще локализуются в аппендиксе, в подвздошной и двенадцатиперстной кишке.
Карциноидные опухоли могут выделять любой полипептид АПУД-системы наряду с серотонином, биологически активным амином, который, попадая в кровь, вызывает типичный карциноидный синдром. Однако действие полипептидов может перекрывать эффекты серотонина [Friesen, 1982], и поэтому карциноидные опухоли могут обусловить различные описанные выше симптомы других эндокринных опухолей поджелудочной железы. В. М. Дильман (1983) пишет, что клинические симптомы карциноидной опухоли появляются лишь после ее метастазирования в печень, т. е. после выхода из портальной системы. Однако Friesen наблюдал случаи, когда типичный карциноидный синдром при опухоли поджелудочной железы был выраженным без метастазов.
Клиническая картина при карциноидном синдроме характеризуется приступообразным синюшным покраснением лица и верхней части туловища, так называемым флешем (flush), расширением сосудов, гипотензией, периорбитальным отеком, слезотечением, профузными поносами. Подробности см. у В. М. Дильмана.
Диагноз. Применяют провокационные тесты с алкоголем или глюконатом кальция.
Эндоскопическое, радиологическое исследование и радиоиммунный анализ крови, полученной из селективно катетеризованных вен ПЖ, помогают обнаружить локализацию опухоли.
Лечение карциноидных опухолей хирургическое или терапевтическое, как и при других гормоносекретирующих опухолях ПЖ. Однако имеются некоторые особенности симптоматического лечения карциноидного синдрома. Применение метилдопа (против выделения гидрокситриптофана), комбинацией блокаторов Н1 - и Н2-рецепторов гистамина и преднизолона, который подавляет выделение брадикинина, нередко дают хороший и кратковременный эффект [Friesen, 1982].
Редкие гормоносекретирующие опухоли
Соматостатинома обнаруживается чаще неожиданно при холецистэктомии. В связи с клинически неспецифическими проявлениями опухоль практически не распознается до операции.
Опухоль возникает из D-клеток (дельта-клеток), чаще бывает одиночной и имеет диаметр 1 —20 см. Больше чем в 50% случаев имеются метастазы в печень.
Клиническая картина определяется ингиби рующим действием соматостатина на другие APUD-клетки. Наблюдаются диабет, холелитиаз (ингибиция холе цистокинина!), гипохлоргидрия, стеаторея, часто анемия В крови наряду с повышенной концентрацией соматоста тина находят низкую концентрацию иммунореактивногс инсулина и глюкагона.
Лечение: радикальная панкреатодуоденэктомия или дистальная панкреатэктомия в зависимости от локализа ции опухоли. Применяют стрептозоцин.
Опухоль, секретирующая панкреатический полипептид образуется из F-клеток (иногда обозначаемых как РР или бета-клетки) в любой части железы. Иногда наблюдаются метастазы в печень. Биологическая активность панкреатического полипептида пока неизвестна. Нельзя выявить какую-либо характерную клиническую картину при данной опухоли и при более чем вчетверо повышенном уровне гормона в крови [Friesen, 1982]. Фармакологически панкреатический полипептид снижает сократительную функцию желчного пузыря, повышает тонус общего желчного протока, тормозит экзокринную секрецию ПЖ и пентагастринобусловленную секрецию желудка.
Лечение хирургическое- применение стрептозоцина.
Панкреатическая кортикотропинома (эктопический
АКТГ-синдром) может выделять, помимо АКТГ, меланостимулирующий гормон, инсулин, гастрин и другие пептиды и амины [Friesen, 1982]. Метастазы обычно появляются рано. Необходим отбор пациентов для билатеральной адреналэктомии.
Имеются сообщения о случаях панкреатической паратиреотропиномы, т. е. эктомического гиперкальциемического синдрома [Friesen, 1982]. Подробнее об этих очень редких опухолях ПЖ и синдромах см. В. М. Дильман- Klempa с соавт. (1980), Friesen (1982).
