Физиология и нейрогуморальная регуляция - заболевания поджелудочной железы
Видео: 18. Пищеварительная система - железы и пищеварение (8 класс) - биология, подготовка к ЕГЭ и ОГЭ
ФИЗИОЛОГИЯ И НЕИРОГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Экзокринная функция
Экзокринная функция поджелудочной железы имеет исключительно важной значение для пищеварения. Под влиянием психических алиментарных, гуморальных и других раздражителей ПЖ синтезирует и выделяет в двенадцатиперстную кишку более 20 ферментов и проферментов, которые участвуют в расщеплении в кишечнике различных составных частей пищи до частиц, способных всасываться через стенку kишечника. Эту функцию ПЖ называют экболической (греч эк — наружу- боле — бросок) [Бабкин Б. П., 1950] в отличие от второй экзокринной функции — гидрокинетической заключающейся в секреции воды, гидрокарбоната и другш электролитов. Гидрокинетическая функция поджелудочной железы обеспечивает нейтрализацию кислого желудочного содержимого и создает в кишечнике щелочную среду, оптимальную для действия панкреатических и кишечных ферментов.
В результате совместного осуществления этих экзокринных функций поджелудочной железы образует панкреатический сок Его выделению в двенадцатиперстную кишку способствуют давление в панкреатическом протоке (норма 30—35 см. вод. ст.) и присасывающее действие перистальтики двенадцатиперстной кишки.
Панкреатический сок
Панкреатический сок доступен клиническому исследованию благодаря дуоденальному зондированию. Он изотоничен плазме и содержит много белков (ферментов) слизистые вещества, электролиты натрий, калий, кальций, фосфор, хлор, а также микроэлементы — цинк, медь и марганец. Важной составной частью панкреатического сока является гидрокарбонат, придающий ему щелочную реакцию (pH 7,8 — 8,4, в среднем 8,0).
Общее количество сока может составить 1000— 4000 мл/сут, но в физиологических условиях в двенадцатиперстную кишку выделяется около половины этого количества [Spiro, 1977].
Панкреатический сок состоит из двух компонентов. Первый компонент включает воду, электролиты и гидрокарбонат. Натрий составляет 95% всех катионов (на 10- 14 ммоль/л больше, чем в плазме), его выделение, а также концентрация гидрокарбоната увеличиваются прямо пропорционально увеличению количества секрета [Scratcherd, 1977]. Максимальные концентрации гидрокарбоната в дуоденальном содержимом человека составляют около 100— 150 ммоль/л. Концентрация калия в панкреатическом соке аналогична его концентрации в плазме. Секреция панкреатического сока усиливается при гиперкалиемии, а при снижении концентрации калия в плазме она снижается [Harper, Scratcherd, 1979].
Концентрация кальция зависит в основном от количества белков в соке ПЖ, а также от концентрации кальция в окружающих секреторные клетки капиллярах. В среднем концентрация кальция в базальном соке составляет 1,2 ± 0,36 ммоль/л. Важное диагностическое значение в клинике приобрело определение концентрации гидрокарбоната: при заболеваниях поджелудочной железы в соке снижается как концентрация, гак и дебит гидрокарбоната. Основным стимулятором выделения воды, гидрокарбонатов и других электролитов является секретин.
Экспериментальные, электронно-микроскопические и биохимические исследования помогают понять механизмы образования панкреатического сока. Различную локализацию образования обоих основных компонентов сока подтверждают эксперименты с избирательным повреждением секреторного эпителия. При поражении эпителия протоков аллоксаном резко снижается продукция гидрокарбонатов, а при поражении ацинозного эпителия этионилом — продукция ферментов.
Источником синтеза гидрокарбонатов служит углекислый газ крови и межтканевой жидкости. Введенный внутривенно 1 С02 через 3—4 мин появляется в соке поджелудочной железы.
Гидрокарбонаты образуются после соединения углекислого газа с водой под влиянием цинксодержащего фермента карбоангидразы. Этот фермент найден в поджелудочную железу в эпителии вставочных отделов и других мелких протоков и отсутствует в ацинозных клетках. При внутривенном вве
дении ингибитора карбоангидразы ацетазоламида (диамокса) объем панкреатического сока и секреция гидрокарбона[ тов падают на 40—60%. Гидрокарбонаты диффундируют через эпителий благодаря разнице потенциалов между протоками и кровью («гидрокарбонатный насос»), а в обратном направлении диффундируют хлориды. Особый «натриевый насос» обеспечивает поступление ионов водорода в кровь, а натрия — в панкреатический сок. Энергия для обоих «насосов», а также для секреции вообще обеспечивается аденозинтрифосфатазой, ферментом класса гидро-[ лаз. Аденозинтрифосфат — универсальный аккумулятор энергии в живых организмах. Применение ингибиторов окислительного фосфорилирования в эксперименте снижает секрецию ПЖ на 90%. То же самое наблюдается при дефиците в тканях ПЖ кислорода или глюкозы.
Секреция воды осуществляется пассивно вследствие разницы осмотического давления в крови и в тканях ПЖ. Изменения осмолярности плазмы быстро отражаются на количестве панкреатического сока. Повышение осмолярности плазмы (например, при уремии) сопряжено со снижением количества сока. Основным регулирующим фактором остается концентрация электролитов и белков в панкреатическом соке. Чем больше осмотическое давление в протоках, тем больше в них поступает воды из крови.
Второй компонент панкреатического сока содержит ферменты, участвующие в переваривании пищи. Эта часть сока выделяется ацинозными клетками под действием блуждающего нерва и кишечного гормона холецистокинина (панкреозимина). По способности синтезировать белок поджелудочной железе намного превосходит печень.
Ацинозные клетки синтезируют фермент из аминокислот, глюкозы, липидов, кислорода и электролитов, поступающих в клетки из крови и лимфы.
Выделение клетками ферментов в протоковую систему железы является конечной фазой процесса, в котором участвовали элементы цитоплазмы, эндоплазматическая сеть, рибосомы, митохондрии, комплекс Гольджи, а также ядра клеток. Образование новых белковых молекул, их транспортировку в апикальную часть клетки и выделение секрета из клетки можно проследить при помощи электронной микроскопии. Радионуклидно меченные аминокислоты уже через 5 мин обнаруживаются в базальных отделах клетки, через 20 мин — в зоне комплекса Гольджи и через 45 мин — в составе секреторных гранул в апикаль-
мой зоне клетки. Выделение ферментов из клеток тормозится сульфатом атропина и провоцируется раздражением блуждающего нерва. Ферменты начинают поступать в протоки уже через 2—3 мин после внутривенного введения холецистокинина — панкреазимина. На синтез ферментов ме влияют парасимпатическая система и секретин. Синтез значительно снижается при белковой недостаточности из-за дефицита необходимых аминокислот. При раздражении симпатической нервной системы (например, при стрессе, введении адреналина) кровоснабжение поджелудочной железы уменьшается и одновременно снижается ее секреторная деятельность.
Синтез белка в ацинозных клетках происходит постоянно. Ускорение синтеза, транспортировки белковых гранул и выделение их из клеток происходят лишь вследствие интенсивной и повторной стимуляции поджелудочной железы. Даже в покое (например при голодании) ферменты ритмично выделяются в систему протоков.
ПЖ обычно содержит большие запасы (около 3 г) ферментных белков. Однократная стимуляция железы холецистокинином — панкреозимином вызывает выделение около 0,5 г ферментов.
Секреция кислых мукополисахаридов эпителием протоков в физиологических условиях защищает эпителий от влияния ферментов.
Видео: тонкий кишечник+печень+поджелудочная железа
Панкреатические ферменты
Ферменты являются секреторными белками ПЖ, их можно распознать по биологической активности (при помощи специфических субстратов) или антигенным свойствам, можно изолировать различными способами (преципитация, электрофорез, хроматография и др.). В клинике в настоящее время в основном лишь определяют их активность в дуоденальном содержимом, а также в сыворотке крови и в моче. Дело в том, что ничтожное количество панкреатических ферментов попадает в кровь (и оттуда в мочу) — так называемая инкреция ферментов. Инкреция возрастает при затруднении оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку, а также при усилении проницаемости мембран ацинусов. Повышение активности панкреатических ферментов в крови и в моче используется в диагностике заболеваний поджелудочной железы.
Панкреатические ферменты подразделяются (в зависимости от того, какие молекулы они расщепляют) на амилолитические (гидролиз крахмала), протеолитические (гидролиз белков), липолитические (гидролиз жиров) и нуклеолитичсские (гидролиз нуклеиновых кислот). Ферментная активность обычно создается группами ферментов, родственными по структуре и действию.
Амилолитические ферменты. Расщепление крахмала начинает ti-амилаза, состоящая из 5 или 6 изофсрмснтон [ Stiefel, Keller, 1973]. Основное количество ее уже н активном виде выделяется ПЖ. Весьма сходный ичофермент выделяется слюнными железами- другие изоферменты обнаружены в тонкой кишке, почках, яичниках и маточных трубах [Frindhandler et al., 1972]. а-Амилаза расщепляет полисахариды (крахмал и гликоген) в дисахариды, которые далее превращаются в моносахариды кишечными ферментами — инвертазой, мальтазой и лактазой.
Липолиз осуществляется тремя разновидностями панкреатических ферментов, однако диагностическое значение в настоящее время имеет лишь липаза (она гидролизует триглицериды). Из панкреатического сока выделены еще фосфолипаза А (гидролиз фосфолипидов, лецитина) и карбоксилэстераза (гидролиз эфиров жирных кислот). ПЖ выделяет основное количество липазы (немного липазы содержится также в слюне и кишечном соке), расщепляющей триглицериды до моноглицеридов и жирных кислот, которые проходят через мембрану энтероцита. Липаза гидролизует водонерастворимый субстрат, что возможно лишь на поверхности мелких эмульгированных частиц жира. Одинаковые количества фермента проявляют различную активность в зависимости от качества эмульсии- чем она тоньше, тем выше активность фермента. Липаза активна в тонкой кишке в присутствии желчных кислот, которые способствуют эмульгированию жиров. Определение активности липазы в панкреатическом соке и в сыворотке крови (при ее инкреции) имеет диагностическое значение, но еще не преодолены все методические трудности в связи с необходимостью применения эмульгированного субстрата.
Протеолитические ферменты. В панкреатическом соке их много. Наибольшее клиническое значение в настоящее время имеет трипсиноген — трипсин. Ацинозные клетки не синтезируют активные протеолитические ферменты (это грозило бы самоперевариванием органа), они выделяются в виде неактивных проферментов. Проферменты активируются в кишке, первым активируется трипсиноген, под действием кишечного фермента энтерокиназы превращаясь в трипсин, а затем активные молекулы трипсина обеспечивают активацию других протеолитических ферментов, включая трипсиноген.
В панкреатическом соке выделяется фактически два трипсиногена, составляющих около 19% всех протеинов [Guy et al., 1978], два химотрипсиногена (различающиеся иммунологически и электрофоретически) и две проэластазы. Все они называются эндопептидазами, так как при гидролизе белков «разрывают» внутренние связи между аминокислотами в середине их цепей, продуцируя, таким образом, пептиды. Эндопептидазы специфичны, например, трипсин гидролизует лишь связи справа от лизина или аргинина, химотрипсин — в основном те, которые рядом с фенилаланином, тирозином и триптофаном. Эластазы способны гидролизовать эластин, Протеин соединительной ткани, а также другие протеины.
В отличие от эндопептидаз экзопептидазы разрывают в пептидных цепях С-терминальную, т. е. конечную, связь (карбоксипептидазы), или первую, N-терминальную (аминопептидазы), «освобождая», таким образом, аминокислоты одну за другой. Прокарбоксипептидаза содержит цинк, необходимый для проявления активности фермента.
В панкреатическом соке выделяется ингибитор трипсина, неферментный белок, тесно связанный с протеолизом. Из известных двух ингибиторов трипсина у человека имеется лишь один, предотвращающий преждевременную активацию трипсина в протоках ПЖ. Определение его активности в сыворотке крови имеет клиническое значение.
Мало сведений в литературе о физиологической роли калликреиногена и калликреина. Калликреин является протеолитическим ферментом ПЖ. Активированный трипсином, он ответствен за образование в крови каллидина, гипотензивного полипептида, идентичного брадикинину. Трасилол (тцалол) считается ингибитором калликреина.
Нуклеолитические ферменты принадлежат к фосфодиэстеразам. В панкреатическом соке они представлены рибонуклеазой (гидролиз рибонуклеиновой кислоты) и дезоксирибонуклеазой (гидролиз дезоксирибонуклеиновой кислоты). Их концентрация в соке очень небольшая.
Кроме перечисленных ферментов, в панкреатическом соке обнаружены и другие белки, не имеющие значения в пищеварении. Определению их состава и количества в панкреатическом соке и/или сыворотке крови в настоящее время приписывается некоторое диагностическое значение. Среди них упоминаются сывороточные белки, секреторный иммуноглобулин А, карциноэмбриональный антиген и особенно лактоферрин, впервые обнаруженный в молоке, а затем в других секретах. Его концентрация в панкреатическом соке увеличивается почти в 10 раз при кальцинирующем панкреатите [Colomb et al., 1974].
Регуляция экзокринной функции поджелудочной железы
Регуляция функций поджелудочной железы в целом чрезвычайно сложна П. К. Климов (1982), обобщая известные в настоящее время факты, приходит к выводу, что функции поджелудочной железы тесно связаны между собой и с работой других органов (желудка, двенадцатиперстной кишки, желчных путей и кишечника). Следовательно, образуется «бесконечное переплетение сигналов, возбуждающих и тормозящих активность одного типа клеток или всего органа». На практике удобно говорить о холангио-дуодено-панкреатической зоне и ее патологии [Скуя Н. А., 1981].
В регуляции функций поджелудочной железы П. К. Климов (1982) выделяет «оси»: кишечно-экзокринную, инсулярно-экзокринную, энтероинсулярную, внутриостровковую, экзокринно- эндокринную, ось желудок — поджелудочная железа и др. Учет этих интра- и интерорганных взаимосвязей помогает врачу лучше ориентироваться в прогнозе и комплексной терапии заболеваний поджелудочной железы. Патология ПЖ часто зависит от состояния других органов желудочно-кишечного тракта.
Ниже мы ограничимся рассмотрением основных нервных и гуморальных (гормональных) механизмов регуляции функций поджелудочной железы, в частности ее участия в процессе пищеварения, т. е. экзокринной секреции.
Секреция поджелудочной железы протекает в 3 фазы: центральную, желудочную и кишечную и условно подразделяется на базальную (натощак) и стимулированную (в ответ на прием пищи).
Базальная секреция поджелудочной железы варьирует в широких пределах. Стимулированная секреция в ответ на прием пищи тонко моделируется нейрогормональными воздействиями.
Центральную (психическую) фазу секреции поджелудочной железы у собак впервые показал И. П. Павлов в 1902 г. Он наблюдал условнорефлекторное возбуждение секреции. Потом значение этой центральной фазы в секреции поджелудочной железы вызвало сомнение, так как был открыт гормон секретин и гуморильный механизм секреции поджелудочной железы [Bayliss, Starling, 1902]. Думали, что центральные импульсы непосредственно действуют лишь на секрецию желудка, а в дальнейшем через секретиновый механизм на поджелудочную железу.
В последнее время с целью изучить центральную фазу панкреатической секреции проводились весьма сложные исследования на людях с мнимым кормлением в условиях, приближенных к физиологическим. Применялись зонды с раздувными баллонами, зондирование обследуемых с ахлоргидрией и др. Полученный секрет ПЖ был богат ферментами (трипсином, химотрипсином, липазой- активность амилазы варьировала) и беден гидрокарбонатом. Предполагают, что эффект мнимого кормления опосредуется через блуждающий нерв прямо на ацинозные клетки [Singh, Webster, 1978]. Признание центральной фазы секреции и обнаружение при ней богатого ферментами секрета показывает, насколько важно при остром панкреатите уберечь больных от зрительных и других органолептических влияний пищи.
Обнаружен третий вид нейронов вегетативной нервной системы — дофаминергические нервы. Они пока мало изучены. Однако некоторые экспериментальные данные заставляют думать об их участии в регуляции секреторной функции поджелудочной железы.
Ночью и в промежутках между приемами и перевариванием пищи ПЖ находится под влиянием тормозящих импульсов. Они возникают в подвздошной кишке и (у некоторых животных) в толстой кишке, когда прекращается всасывание воды и электролитов [Harper, Scratcherd, 1979)[.
Стимуляция поджелудочной железы также уменьшается, когда заканчивается опорожнение желудка.
К самой поджелудочной железы имеются эндокринные клетки, выделяющие много гормонов (см ниже). Основная масса этих клеток сосредоточена в островках Лангерганса, но часть рассеяна по паренхиме органа, т. е. эндокринные клетки вступают там в тесный контакт с экзокринными ацинозными клетками. Помимо нервной системы, гуморальные Механизмы обеспечивают функциональное единство всех компонентов гастропанкреодуоденальной зоны. Так, выделение инсулина во многом зависит от функционирования панкреатической системы, основным посредником которой является гастроингибирующий полипептид (I ИМ), секретируемый в кишечнике в ответ на поступление пищевых компонентов и стимулирующий выброс инсулина в бета-клетках [Смагин В. Г. и др., 1984].
Помимо большого числа эндокринных клеток, в поджелудочную железу имеется много нервных волокон и ганглионарных клеток, в которых также продуцируются биологически активные нет иды — вазоактивный интестинальный полипептид (НИИ), холецистокинин и др. Эту систему теперь называют пептидергической. Она пока мало изучена, но, по некоторым экспериментальным и иммуногистохимическим данным, участвует в регуляции как эндокринной, так и ик чокринной функции поджелудочной железы.
Таким образом в поджелудочную железу представлены все основные нейротрансмиттеры (ацетилхолин, норадреналин, серотонин, дофамин), а также пептидные гормоны, комплекс которых обеспечивает тонкую регуляцию внешней и внутренней секреции поджелудочной железы [Смагин В. Г. и др., 1984].
Гастроинтестинальные гормоны (нейропептиды)
В начале этого столетия И. П. Павлов доказал существование регуляции секреции поджелудочной железы. Немного позже [Bayliss и Starling] открыли секретин — первый кишечный гормон (и первый гормон вообще), химическое вещество, выделяемое в кровь из стенок двенадцатиперстной кищки стимулирующее секрецию ПЖ. С того времени открыто множество (около 20) кишечных гормонов, совокупносл которых А. М. Уголев (1978) называет энтериновой (кишечной гормональной) системой. Все они оказались пей тидными гормонами, т. е. состоят из нескольких аминокислот. Эти эндогенные полипептиды обладают широки! спектром биологической активности.
Ряд пептидных и других гормонов (серотонин) накапливается в нервных клетках и выполняет там роль медиа торов нервной системы. Это действие биологически активных веществ называют нейрокринным [Теэсалу С. А. 1975].
Другие открытые гастроинтестинальные гормоны действуют не через кровь как истинные гормоны, а влияю` там, где вырабатываются или куда диффундируют (напри мер, в соседние органы). Это так называемое паракринное действие.
Биологически активные вещества действуют на клетку посредством циклических нуклеотидов [Юдаев Н. А.
- . При взаимодействии вещества-регулятора со специфическими клеточными рецепторами активируются аде нилциклаза и гуанилциклаза, в результате чего внутри клетки увеличивается концентрация циклического амино фосфата и циклического гуанилмонофосфата. Одновременно происходит перераспределение кальция в клетке. Tai реализуется специфический ответ клеток.
Ряд до сих пор не ясных клинических синдромов и заболеваний теперь удается объяснить существованием я пудом, т. е. аденом, продуцирующих биологически активные вещества. Большинство из них влияет на моторику, абсорбцию, секрецию, трофику и другие функции органов пищеварения (табл 1.) Так, например, гормон гастрин, кроме своей основной функции — стимулирования выделения хлористоводородной кислоты, снижает тонус гладкой мускулатуры пилорического, илеоцекального сфинктеров и сфинктера Одди, усиливает кровоток в слизистой оболочке желудка, тонкой кишки и в поджелудочную железу, способствует высвобождению инсулину, кальцитонина, стимулирует синтез ДНК, РНК, белка, а также влияет на митозы и оказывает, таким образом, трофическое действие на слизистую оболочку желудка, кишечника и на поджелудочную железу [Кочина Е. Н., 1983]. Соматостатин подавляет секрецию многих гастроинтестимпльных гормонов, таких, как гастрин, секретин, холецистокинин, мотилин, вазоактивный пептид. Нейротензин обнаружен в ЦНС (10—20%), в стенке кишечника и в поджелудочную железу (N0 — 90%). Нейротензин высвобождается из так называемых N-клеток под воздействием жира пищи, тормозит секрецию и опорожнение желудка, стимулирует секрецию IIЖ [Feurle, 1984].
Секретин и холецистокинин действуют, потенцируя друг друга, попадая в кровь из S-клеток (секретин) и I- клеток (холецистокинин) слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
Выделение секретина начинается под воздействием хлористоводородной кислоты желудочного сока, когда pH и двенадцатиперстной кишке падает до 4,5 и ниже.
Механизмы торможения секреции поджелудочной железы
О торможении секреции поджелудочной железы адренергическими и холинолитическими медикаментами мы говорили выше.
У человека секрецию ПЖ уменьшает принятый внутри гипертонический раствор глюкозы. У животных секреция поджелудочной железы тормозится введением в нижний отдел тонкой кишки- или толстую кишку жиров или гипертонических растворов глюкозы, а также хлорида натрия [Harper et al., 1979] Это наблюдается также после денервации кишечника и я опытах с перекрестным кровообращением. Можно сделать вывод о том, что торможение в данном случае обусловлена гуморальным механизмом. Экстракты слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, введенные животным внутривенно, вызывают явное торможение секреции ферментов и гидрокарбонатов. Предполагают присутствие в стенке кишечника «панкреотона», пептидного гормона, тормозящего секрецию ПЖ [Harper, Scratcherd, 1979].
Имеются данные о торможении секреции поджелудочной железы также соматостатином [Гребенева Л. С., 1983] и глюкагоном, но в основном при парентеральном введении. В настоящее время нет убедительных данных о том, что эти вещества в физиологических условиях оказывают гормональное влияние на секрецию ПЖ [Harper, Scratcherd, 1979].
Считается, что ночью и днем между приемами пищи прекращение абсорбции воды и питательных веществ в гонкой кишке стимулирует выделение панкреотона, а так же афферентную импульсацию по брыжеечным нервам, вследствие чего тормозится секреторная функция поджелудочной железы.
