Болезни почек с вовлечением в процесс клубочков - болезни органов мочевыделительной системы у детей

1. БОЛЕЗНИ ПОЧЕК С ВОВЛЕЧЕНИЕМ В ПРОЦЕСС КЛУБОЧКОВ

Болезнь почек необходимо рассматривать с точки зрения первичного места ее повреждения или нарушения функции. Таковыми могут быть нефрон (клубочек, проксимальный и дистальный канальцы), интерстициальная ткань или сосудистая сеть. Разные части нефрона взаимосвязаны, что зависит от целостности кровоснабжения и интерстициальной ткани, поэтому нарушения в одном из компонентов отразятся на структуре других. В настоящем разделе обсуждаются случаи, когда в процесс первично вовлекаются клубочки. Необходимо знать этиологию и патогенез заболевания, типы гистологических изменений при нем, спектр клинических и лабораторных проявлений, роль внутренних факторов и анамнез каждого из распознанных нарушений. Неполный объем полученных данных может привести к постановке неправильного диагноза.
Этиология и патогенез. В большинстве случаев при вовлечении в процесс клубочков нельзя точно определить молекулярную основу структурных и функциональных изменений, но возможно выделить общую группу этиологических факторов.
Наследственные и семейные факторы. При многих формах повреждения клубочков, а иногда и интерстициальной ткани и канальцев известную роль играют наследственность и семейные факторы. В табл. 13-8 представлен перечень факторов (около 50), при которых обнаружены изменения в почках. Список этот неполный, так как некоторые заболевания встречаются крайне редко или только у взрослых.
Иммунологические факторы. Известно несколько типов иммунологических повреждений клубочков. Чаще всего они обусловлены отложением в последних комплексов антиген—антитело, связывающих комплемент, который считают основным повреждающим фактором. В процессе циркуляции в клубочках комплексы могут проникнуть в мезангиум, локализоваться в субэндотелиальной части базальной мембраны или проникнуть через нее и осесть на эпителии. Ни антиген, ни антитело в комплексе не имеют с точки зрения иммунологии отношения к составным частям клубочка. При повреждениях, вызванных иммунными комплексами, при электронно-микроскопическом исследовании определяют скопления в виде глыбок в мезангиальной, субэндотелиальной или эпимембранной зонах. При иммунофлюоресцирующей микроскопии можно видеть сходные зернистые или узелковые скопления. В них идентифицируются молекулы антител (IgG, IgM или IgA) и компоненты комплемента (СЗ, С4 и С2). Иногда может определяться специфический антиген, против которого вырабатывается иммуноглобулин.
Тканевая реакция зависит от места локализации комплексов и их количества. Если они находятся в основном в мезангиуме, реакция может быть минимальной или могут развиться мезангиопатические изменения, проявляющиеся в пролиферации мезангиальных клеток или матрикса и распространяющиеся на клетки эндотелия и базальной мембраны, что приводит к нарушению фильтрационной функции, клубочковых капилляров. При локализации комплексов в основном в субэндотелиальной или субэпителиальной области наблюдают диффузное повреждение клубочков (гломерулит) иногда с эпителиальными полулунными образованиями. Они обусловлены, вероятно, появлением фибрина в капсуле клубочка при повреждении базальной мембраны. При длительном нахождении комплексов в субэпителиальной области воспалительная и пролиферативная реакции не столь ярко выражены, и базальная мембрана утолщается по мере того, как комплексы фиксируются на ее эпителиальной стороне. Это состояние известно как мембранозный гломерулонефрит.
Механизмы скопления иммунных комплексов в клубочке в большинстве случаев неизвестны, но, вероятно, одним из ведущих факторов служит их размер. Небольшие комплексы проникают в капиллярные петли и откладываются под эпителиальными клетками их стенок, тогда как комплексы средних размеров так легко не проникают через базальную мембрану, но проходят в мезангиум. Комплексы могут локализоваться не только в клубочках, но и в базальной мембране канальцев, стенках околоканальцевых капилляров и интерстиции и обусловить интерстициальный нефрит.
При некоторых заболеваниях, связанных с отложением иммунных комплексов, количество антигена может быть ограничено, например в результате действия защитных механизмов организма или специфического лечения может элиминироваться бактериальный антиген. В этих случаях отложение комплекса в клубочках ограничено и повреждение последних сохраняется в течение непродолжительного периода, например при остром стрептококковом гломерулонефрите или нефрите, сопровождающем сывороточную болезнь.
При неограниченном источнике антигенов к ним постоянно вырабатываются антитела, что приводит к непрерывному образованию комплексов антиген—антитело, за счет продолжающегося отложения их прогрессирует патология клубочка, например при нелеченой системной красной волчанке.
Существует много способов определения иммунных комплексов в крови. Их часто обнаруживают при повреждениях клубочков и считают, что они играют патогенную роль. Однако эта корреляция непостоянна и имеет ограниченную диагностическую ценность и недостаточно содействует пониманию этих нарушений.
Увеличивающееся число специфических эндогенных (ДНК, опухоли, тиреоглобулин) и экзогенных (бактерии, вирусы, грибы, паразиты) антигенов идентифицируется в клубочковых иммунных
комплексах, но при гломерулонефрите в большинстве случаев не раскрыта связь заболевания с предполагаемым антигеном.
В последнее время высказано предположение о том, что повреждение клубочков может быть обусловлено формированием иммунного комплекса in situ в результате соединения свободно -циркулирующих антител с антигенами, уже локализованными в клубочках. Антигены могут быть естественной составной частью клубочка или экзогенными, но фиксированными в них. Механизм этого типа может способствовать образованию субэпителиального комплекса (например, при мембранозном гломерулонефрите), тогда циркулирующие иммунные комплексы, по всей вероятности, оседают в субэндотелиальной и мезангиальной областях.
С помощью иммунофлюоресцентной микроскопии установлено, что иммунные вещества, подобные антителам и комплементу, не всегда подтверждают иммунологический генез заболевания, поскольку пассивное и неспецифическое отложение различных макромолекул, в том числе фибрина, СЗ, IgM, IgG, может встречаться при повреждении клубочков неиммунного происхождения.
Иммунологические нарушения, развившиеся по механизму второго типа, обусловлены образованием антител к антигенам клубочковой базальной мембраны- в некоторых случаях антитела могут быть обнаружены в сыворотке. Они осаждаются линейным слоем с эпителиальной стороны базальной мембраны клубочка. Комплемент фиксируется на той стороне, на которой антиген реагирует с антителом. Расположение антител и комплемента в виде слоя контрастирует с узелковыми отложениями иммунного комплекса, описанными выше. Образование антител к собственным антигенам клубочка можно объяснить: 1) изменением в антигенной структуре последнего, возможно, в результате повреждения, что превращает его антигены в инородные для клеток, продуцирующих антитела- 2) возможностью высвобождения в кровь и стимулирования образования антител антигенами клубочков, не имеющими доступа к месту выработки антител- 3) возможностью выработки антител к инородному белку, например к вирусному или бактериальному, и вступления в перекрестную реакцию с антигеном клубочка- 4) повреждением других органов, которое может сопровождаться высвобождением их антигенов, антитела к которым могут перекрестно реагировать с тканями клубочка, отличающимися сходной антигенной структурой. Независимо от механизма образование антител к антигенам клубочковой базальной мембраны при иммунологически обусловленных заболеваниях почек у человека встречается менее чем в 10% случаев. Это относится к синдрому Гудпасчера, некоторым формам быстро прогрессирующего и хронического гломерулонефрита. Все эти заболевания редко встречаются у детей.
Механизм третьего типа иммунологических нарушений в почках включает в себя активацию альтернативно-комплементарного пути с помощью механизмов, не зависящих от взаимоотношения молекул иммуноглобулина и антигенов. При этом третий компонент комплемента активируется эндогенными или экзогенными факторами без участия С1, С2, С4. Окончательная активация,, приводящая к высвобождению биологически активных соединений, та Hie, что и в классической системе с участием факторов С1, С2 и С4, но при этом не требуется участия реакции антиген— антитело для того, чтобы вызвать последовательную активацию» комплемента после СЗ. Этот механизм действует при мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите и может в сочетании с отложением комплекса играть важную роль в развитии постстрептококкового гломерулонефрита и нефрита при системной красной волчанке. Нефритический фактор СЗ определяется в сыворотке некоторых больных, у которых в процесс вовлечены клубочки почек, обусловленный альтернативным путем активации комплемента. Этот фактор представляет собой IgG-аутоантитело к лабильному компоненту СЗ конвертазы СЗ b, В b. Связывая фермент, фактор СЗ стабилизирует его и замедляет распад, таким образом содействуя разрушению СЗ по альтернативному пути.
Механизм четвертого типа иммунологических нарушений заключается в отложении скоплений IgA в мезангиуме часто в связи с IgG и реже с компонентами комплемента. Патогенез этого неясен. Несмотря на диффузное распространение отложений IgA в мезангии большинства клубочков, гистологические изменения характеризуются очаговостью и сегментарностью. Это состояние часто связано с повторными эпизодами гематурии (болезнь Бергера) и нефритов при анафилактической пурпуре.
При большинстве известных форм иммунологических повреждений клубочков система комплемента участвует в развитии патологии: 1) способствуя воспалительной реакции в результате  прилипания к лейкоцитам и хемотаксиса- 2) воздействуя на биологические мембраны- 3) повышая способность крови к коагуляции. При классическом пути активации системы комплемента» агрегаты антител со специфическими антигенами взаимодействуют с субъединицей Clq, что и включает в себя цепь активации-, при альтернативном пути, в котором не участвуют факторы С1,, С2 и С4, фактор СЗ активируется его активатором, образующимся из белка сыворотки, который называют проактиватором СЗ- В этом пути активации участвует и белок плазмы пропердин.
Врожденное отсутствие специфических компонентов системы комплемента может быть связано с гломерулонефритом. Эта связь  установлена при дефиците Clr, Cls ингибиторов, С4, С2 и С7. Механизм, по которому недостаточность комплемента приводит к поражению клубочков, неизвестен. Предполагают два возможных варианта: 1) недостаточность комплемента приводит к увеличению частоты инфекционных заболеваний, сопровождающихся образованием иммунных комплексов- 2) в норме комплемент играет роль в солюбилизации комплексов сразу же после их образования, а снижение активности комплемента задерживает ее.
В конечной стадии болезни почек, независимо от причины,, .отложение иммуноглобулинов (прежде всего IgM) и компонентов комплемента сходно при классическом и альтернативном путях. Оно отличается очаговостью и сегментарностью и ограничивается гиалинизированными клубочками. В некоторых склерозированных сегментах находят пропердип. Отложения иммуноглобулинов при очаговом гломерулосклерозе или в конечной стадии болезни почек скорее всего представляют собой следствие, а не причину изменений в клубочках. Роль клеточных реакций при этом не выяснена.
Метаболические или токсические факторы. Наиболее известные нефротические средства или химические вещества повреждают в основном канальцы или интерстициальную ткань почек. Клубочки вовлекаются в процесс обычно вторично. Некоторые лекарственные средства, например триметадион (триметин), могут, однако, избирательно воздействовать на клубочки и служить причиной увеличения проницаемости базальной мембраны для белка- то же самое может отмечаться при хроническом отравлении ртутью. Лекарственные вещества могут выполнять роль гаптенов и обусловить развитие иммунокомплексного гломерулонефрита, что иногда наблюдают у больных, леченных пенициллином. Предполагают, что при сахарном диабете изменяется углеводный состав базальной мембраны клубочков- увеличение количества мезангиальной ткани и утолщение базальной мембраны развиваются рано, еще до появления клинических и лабораторных признаков, свидетельствующих о заинтересованности почек. Предполагают, что нефротический синдром с минимальными повреждениями представляет собой результат хронического и метаболического воздействия на клубочки.
Нарушения коагуляции. Предположение о том, что нарушения в коагуляционной или фибринолитической системе могут играть роль в патогенезе повреждения клубочков, подтвердилось выявлением в них фибрина или его производных, определением в моче и сыворотке продуктов распада фибрина и изменениями антикоагуляционного механизма при некоторых заболеваниях клубочков. Не установлено, однако, что отложение фибрина относится к начальному или важнейшему процессу при вовлечении в него клубочков у человека. Некоторые исследователи сомневаются в том, что нарушения коагуляции представляют собой решающий фактор в развитии острого заболевания, но полагают, что оно играет роль в прогрессировании процесса. К заболеваниям, при которых обычно в клубочках откладывается фибрин, относятся анафилактическая пурпура и волчаночный нефрит. В развитии эпителиальных полулунных образований важным фактором служит фибрин, накапливающийся в капсуле клубочка.
Другие факторы. Не многие причины вовлечения в процесс клубочков можно рассматривать как изолированные факторы. Например, отложение иммунного комплекса затрагивает активацию комплемента, в связи с чем может частично усилиться коагуляция крови, что в свою очередь может усугубить процесс в клубочке. То же самое относится к сахарному диабету, при кото-
Ром  нарушение обмена углеводов первично (отложения иммуноглобулина вдоль клубочковой базальной мембраны обнаружены почти у 50% больных). Вероятно, что это — вторичные изменения, не имеющие патогенетического значения. Они служат примером того, как взаимосвязанные и комплексные факторы формируют изменения в клубочках. Кроме того, увеличение проницаемости клубочковой базальной мембраны для белка может само по себе изменить обменные процесы, воздействия на функцию и структуру.
Поражения клубочков, часто проявляющиеся в виде нефротического синдрома, могут быть связаны с различными опухолями. В некоторых случаях в состав иммунного комплекса входят, вероятно, антигены опухоли. При лимфопролиферативных опухолях этот механизм поражения клубочков встречается редко. В некоторых развивающихся странах больных с повреждением клубочков почек часто по клинической картине относят к страдающим нефротическим синдромом. При других заболеваниях предполагают включение в состав иммунного комплекса паразитарных антигенов.
Причины многих форм клубочковой патологии остаются не выясненными. У детей к ним относятся форма нефротического синдрома с минимальными изменениями, легко протекающая рецидивирующая гематурия и гемолитико-уремический синдром.
Гистопатология клубочка. Повреждения клубочков характеризуются определенной клинической картиной и данными лабораторного исследования. При оценке в них патологических изменений, выявляемых при световой микроскопии, необходимо обращать внимание на следующие моменты.

1. Факт выявления патологии.
2. Вовлечение в процесс всех клубочков (диффузное заболевание) или менее половины их (очаговое заболевание).
3. Повреждение всего клубочка (глобальное) или его части (сегментарное).
4. Острый или хронический процесс.
5. Выявление аномальной дольчатости клубочка.
6. Признаки гиалиноза или склероза в некоторых частях клубочка.
7. Пролиферация клеток, вид пролиферирующих клеток (мезангиальные, эндотелиальные или эпителиальные)- образование полулуний, процент клубочков с ними, состав полулуний (фибрин или клетки).
8. Явное уменьшение числа капиллярных петель.
9. Увеличение количества мезангиального слоя.
10. Образование инфильтрата из полиморфно-ядерных лейкоцитов, свидетельствующих о воспалении.
11. Выявление некроза в какой-либо части клубочка.
12. Утолщение клубочковой базальной мембраны, его характер (равномерное или локализованное): за счет пролиферации мезангиальной ткани между эндотелиальными клетками и базальной мембраной или за счет отложений в ней или вдоль ее эпителиальной или эндотелиальной поверхности таких веществ, как иммунный комплекс, за счет набухания эндотелиальных клеток с сохранением субэндотелиального пространства или без него.
13. Утолщение капсулы клубочка, спайки между клубочком и капсулой.
14. Степень повреждения: незначительная, средняя или выраженная.
15. Вовлечение в процесс интерстициальной ткани и кровеносных сосудов (вторичность изменений или независимость их от повреждений клубочков- околоклубочковый фиброз, интерстициальные рубцы или воспалительный процесс- присутствие в интерстиции пенистых клеток).

Патологические изменения описывают с учетом этой оценки. Затем оценивают тяжесть поражения и решают вопрос о том, самоограничивающее оно или прогрессирующее, требуется лечение или не требуется. Необходимо определить также специфику заболевания в целом.
Необходимые данные получают при проведении иммуноморфологических и электронно-микроскопиечских исследований. При доступности этих методов исследования нет необходимости производить биопсию почки.
Классификация основных заболеваний клубочков еще не удовлетворяет соответствующим требованиям, так как в большинстве случаев причинные факторы неизвестны и большое разнообразие причин и патогенных механизмов приводит к ограниченному числу патологических и клинических реакций. При классификации следует учитывать результаты гистоморфологических, иммунологических и электронно-микроскопических исследований, наличие или отсутствие системной болезни, предполагаемые патогенез и этиологию и клинические проявления.
Клинические проявления. Клиника определяется не только типом, повреждением клубочков, его размером, тяжестью течения, темпами прогрессирования, но и другими факторами, часть из которых неизвестна, или такими как возраст, состояние питания, степень протеинурии, количество потребляемой и выделяемой жидкости, а также электролитов.
Основные клинические проявления приведены в табл. 13-5, Следует подчеркнуть, что они не исключают друг друга и со временем одни могут быть заменены другими.
Данные лабораторных исследований. Из лабораторных методов, к помощи которых прибегают при диагностике специфических заболеваний, в оценке вовлечения в процесс клубочков особенно полезны следующие: 1) измерение СКФ: при величине ниже нормы в крови накапливается мочевина, а в сыворотке повышается уровень креатинина- при уровне на 25% ниже нормы уровень в сыворотке фосфата и мочевой кислоты также может быть выше нормы- 2) измерение количества экскретируемого белка- к общей реакции клубочков на разные виды повреждений относится увеличение проницаемости базальной мембраны для макромолекул, в норме отсутствующих в фильтрате- в результате увеличивается экскреция белка- уровень его в моче, превышающий 150 мг/сут, считают патологией при ортостатической протеинурии;

Таблица 13-5. Клинические проявления при повреждении клубочков

3) исследование осадка мочи- при многих формах повреждения клубочков в нем находят эритроциты и нейтрофилы, которые могут появиться не только при поражении клубочков, но и при кровотечении из мочеточника и воспалительном процессе в нем или в нижней части мочевых путей. Подтверждением того, что источником этих клеток служат почки, является присутствие гиалиновых или зернистых цилиндров. В большинстве случаев цилиндры свидетельствуют не только о том, что изменения осадка обусловлены повреждением почек, но и о том, что в процесс вовлечены клубочки.