Этиология и патогенез - гипоспадия и ее лечение
Видео: Печеночная Энцефалопатия - этиология, патогенез, лечение
Несомненным и не требующим доказательств фактом является полное и окончательное формирование гипоспадии в период внутриутробного развития плода. Поэтому только детальное и тщательное изучение эбрионального развития наружных половых органов и факторов, управляющих этим развитием, позволит ответить на ряд следующих основных, не решенных до настоящего времени вопросов:
На какой стадии развития уретры и полового члена возникает уродство, есть ли хотя бы формальная аналогия между уродством новорожденного и какой-либо стадией развития уретры и полового члена плода- не является ли гипоспадия зафиксированной стадией развития этих органов у эмбриона.
- Какие причины со стороны плода и матери могут вызвать остановку развития одного из элементов наружных гениталий — уретры, или направить ее развитие по неправильному пути. Здесь снова возникает вопрос: что лежит в основе болезни — активное формирование уродства или фиксирование естественной для эмбрионального периода стадии развития уретры и полового члена.
- Из какого генетического зачатка — мужского или женского — происходит формирование всего организма больных гипоспадией, в том числе и уклоняющихся от обычного строения наружных половых органов. Иными словами, происходит ли формирование гипоспадических гениталий из зачатков женских наружных половых органов эмбриона, изменивших направление своего развития под влиянием того, что внутренние половые органы начали развиваться также в мужскую сторону, или гипоспадия формируется из зачатков мужских половых органов, неправильно заканчивающих свое развитие опять-таки под влиянием неадекватных воздействий со стороны гонад или других желез внутренней секреции.
Первый вопрос касается так называемого формального генеза гипоспадии, второй — каузального и третий — генетического пола у больных гипоспадией.
ФОРМАЛЬНЫЙ ГЕНЕЗ ГИПОСПАДИИ
Эмбриональное развитие мужской уретры в общих чертах изучено достаточно хорошо. Еще на так называемой гермафродитической фазе развития эмбриона, когда зачатковый эпителий не дифференцирован, происходит формирование задней уретры путем разделения первичной клоаки на примитивную прямую кишку и мочеполовой синус. Это совершается, по данным Гаррисона (Harrison)-
между 30 и 40-м днем жизни эмбриона. Из мочеполового синуса или пузырно-уретрального канала развивается затем мочевой пузырь и задняя уретра. К 43—45-му дню (длина от копчика до темени 15 мм) задняя уретра уже полностью сформирована и открывается у основания полового холмика в виде ostium urogenitale. Развитие передней уретры начинается, по мнению Гаррисона, в начале 3-го месяца.
Уже на 5-й неделе внутриутробного развития плода образуется половой бугорок — зачаток полового члена — в виде скопления ткани чуть краниальнее клоаки- на 6-й неделе возникают уретральные складки и мошоночные валики (Б. М. Пэттен). Герцог (Herzog), наоборот, считает, что сначала организуются половые валики, а затем в передней их части холмик. В конце второго месяца половой бугорок имеет высоту около 1,5 мм, однако по внешнему виду холмика отличить эмбрион мужского и женского пола на этой стадии еще нельзя. Различия во внешнем строении появляются к концу 3-го месяца (50—55 мм), когда у девочек половой бугорок начинает пригибаться книзу, у мальчиков остается прямым- к этому же времени у плода мужского пола начинается замыкание уретрального желоба снизу вверх. Г. Янг (Н. Jong, 1936) относит формирование полового бугорка к концу 6-й недели, неделей позже появляются мошоночные складки и уретральная площадка у основания полового бугорка.
Очевидно, характер развития первичных, внешне недифференцированных, закладок определяется генетическими факторами и не подвержен каким-либо решающим влияниям, которые могут изменить на этой стадии формирование полового бугорка, уретральной площадки и мошоночных валиков.
Эта первая, так называемая гермафродитическая, фаза, согласно Аспергеру, Янгу, Эдельгоффу (Asperger, Edelhoff), сохраняется до 6—8-й недели жизни плода. Очертания наружных половых органов, вернее их зачатков, такие, что позволяют развиваться им как в мужском, так и в женском направлении. Условия формирования элементов уретры и полового члена на гермафродитической стадии, по-видимому, настолько стабильны и однотипны, что уродства, относящиеся к этой стадии (месторасположение полового члена и мошонки, истинные аномалии собственно задней уретры без ее придатков), встречаются исключительно редко, во всяком случае женская гипоспадия, относящаяся к патологии отрезка, гомологичного мужской задней уретре, встречается во много раз реже, чем гипоспадия у мужчин, т. е. патология отрезка, развивающегося позже.
До настоящего времени точные и достоверные сроки дифференциации зачаткового эпителия в гонады мужского или женского пола не выяснены. Очевидно, это связано с трудностями в определении истинного возраста эмбриона, так как достоверного метода, позволяющего определить возраст эмбриона с точностью до 2—3 дней, нет. Однако работами Шенса, Фишеля, Хинега, Швибингера, Ходжеса и др. (Szens, Fischer, Hignehi, Schwiebinger, Hodges) установлено, что этот срок должен быть отнесен к 6—7-й неделе развития эмбриона. Нагель (Nagel) установил, что в возрасте 7 недель уже имеется сформированное яичко. Тот факт, что мюллеровы ходы при развитии эмбриона в мужском направлении, по мнению Лаудеса, Рансона (Laudes, Ranson), начинают дегенерировать уже с 6-й недели, говорит о еще более ранней дифференциации зачаткового эпителия и пробуждении гормональной активности сформировавшейся гонады.
С этого времени развитие наружных гениталий полностью подчинено гормональным влияниям и, поскольку гормональный баланс эмбриона неустойчив и легко меняется, неудивительно, что зона человеческого организма, подчиненная гормональным влияниям, поражается уродствами наиболее часто. В немалой степени возникновению уродств способствует сложность эмбриогенеза наружных гениталий.
Возможно, что здесь применимо правило Стоккарда (Б. М. Пэттен), заключающееся в том, что при различных эндо- и экзогенных воздействиях на плод в первую очередь поражаются доминирующие в данный момент зоны роста. Включение гормональных воздействий гонад делает быстро формирующуюся уретру вполне вероятной, пусть даже и кратковременной, доминирующей зоной роста. Противоречивые тенденции роста и резорбции полового бугорка и уретральной площадки, заложенные в развитии мужских и женских наружных гениталий, завершают исключительную сложность отношений и потенциальные возможности уклонения от нормального развития.
При развитии эмбриона в мужском направлении в полной мере начинает проявляться тенденция роста полового бугорка и превращения его в половой член и одновременно происходит рост и развитие уретральной площадки и превращение ее в трубчатое образование — уретру. Совсем иные тенденции проявляются в тех случаях, когда детерминация пола совершается в женском направлении.
Изучение развития уретры и наружных гениталий мужчины выявило основные этапы их формирования. Поскольку при гипоспадии не наблюдается первичных аномалий кавернозных тел полового члена, мы не будем останавливаться на их эмбриогенезе.
Развитие уретры из уретральной площадки довольно полно освещено в работах Герцога, Иогансона, Спаульдинга, Гаррисона, Говарда (Spaulding, Hovard).
По данным Герцога и Говарда, бурный рост уретрального желоба из уретральной площадки совпадает с интенсивным развитием вольфовых тел и происходит в период с 6 до 10-й недели. Замыкание уретрального желоба, начинаясь вокруг отверстия мочеполового синуса, постепенно распространяется вверх к головке строго по средней линии. Этот процесс начинается с 10—11-й недели жизни эмбриона и заканчивается к концу 14-й недели. К этому сроку (длина эмбриона от темени до копчика 80 мм) наружное отверстие уретры открывается на волярной поверхности члена под головкой. Головчатый отдел формируется из самостоятельного зачатка, представляющего собой изолированный отрезок уретральной площадки. Миградия наружного отверстия уретры на свое обычное место (на верхушку головки) совершается в период с 15 до 20-й недели жизни эмбриона. Герцог находил наружное отверстие уретры у плода в возрасте 4 месяцев на нижней поверхности головки.
Одновременно с уретрой происходит формирование крайней плоти и уздечки — двух образований, которые также оказываются неправильно развитыми при гипоспадии. Развитие крайней плоти по времени совпадает с окончанием замыкания уретральной борозды под головкой полового члена (Герцог). На третьем месяце жизни плода на верхушке головки полового члена возникает очаг эпителиального разрастания, являющийся пластическим материалом для образования в течение месяца внутреннего и наружного листков крайней плоти. Эпителиальные разрастания даже после группирования в два листка не сразу покрывают равномерно всю головку, а концентрируются на тыльной ее поверхности. В конце четвертого или в начале пятого месяца внутриутробной жизни плода края эпителиального покрова головки, надвигающегося с обеих сторон, встречаются на волярной поверхности по средней линии в зоне, где завершилось замыкание уретральной борозды.
Румпель (Rumpel) считает, что эпителиальные листки, покрывающие головку, встречаясь с эпителиальным покрытием замкнутого уретрального желоба, образуют уздечку. По мнению Герцога, уздечка развивается из самостоятельного зачатка, представляющего соединительнотканную площадку, расположенную на нижней стенке головчатого отдела уретры. Процесс формирования крайней плоти и уздечки заканчивается до половины пятого месяца внутриутробной жизни плода (Герцог, Спаульдинг, Иогансон) и этим завершается оформление наружных половых органов, если плод развивается в мужском направлении.
К сожалению, в обстоятельных работах Герцога, Спаульдинга, Лихтенберга (Lichtenberg) и других, посвященных развитию мужской уретры у человеческого плода, мы не нашли данных, касающихся состояния уретральной площадки в момент дифференциации пола, и, что самое главное, судьбы ее при развитии плода в женском направлении- почти не отражены также вопросы развития спонгиозной ткани уретры у мужского плода и др.
Уже теоретически можно было допустить, что в уретральной площадке при развитии женского плода происходят какие-то изменения, которые не только не превращают ее в быстрорастущую зону, как это наблюдается у мужского плода, но и полностью прекращают рост и, очевидно, способствуют обратному развитию. Этим диссонансом между размерами временно еще растущих кавернозных тел клитора и уже прекратившей рост уретральной площадки и объясняется искривление полового холмика у женского плода на 4-м месяце, полностью имитирующее тяжелые формы гипоспадии.
Для выяснения судьбы уретральной площадки в зависимости от направления, в котором развивается эмбрион, мы изучили формирование уретры и состояние полового бугорка у 53 плодов мужского (38) и женского пола (15) различной величины: 12—17 мм (размер от копчика до темени) —6 плодов, 17—25 мм — 24 плода, 35—45 мм — 4, 60—80 мм — 6, 100—120 мм — 3, 120—160 мм — 5, 200—250 мм — 3, 250— 300 мм — 2. В переводе на сроки беременности это значит 6—7, 7—8, 9—10, 12—14, 16—18, 18—20, 24—32 и 34—36 недель внутриутробной жизни. Половой бугорок, сформировавшийся половой член или клитор раскладывались на фронтальные серии начиная от верхушки до задней уретры. Каждая серия состояла из 80— 120 срезов.
Всего изучено около 3000 срезов, окрашенных гематоксилин-эозином. Определение пола в ранней стадии развития производилось по гонадам и путем исследования полового хроматина.
Замыкание уретральной площадки, а затем дальнейшее формирование и развитие мочеиспускательного канала происходит снизу вверх от наружного отверстия мочеполового, синуса до головки. Одновременно с замыканием уретрального желоба в зоне, расположенной ниже, развиваются элементы уретры. Поскольку процесс замыкания уретрального желоба длится не менее 4—5 недель, изучая фронтальные серии срезов, можно на основании одной серии получить представление о состоянии уретры сразу после замыкания желоба (участок под головкой), спустя 1,5—2 недели (средняя треть передней уретры) и 4—5 недель после замыкания (проксимальная треть мошоночного отдела).
Метод фронтальных серий дает большие преимущества, чем сравнение мочеиспускательного канала у плодов различного возраста, так как получить абсолютно идентичные участки уретры практически невозможно.
В качестве вспомогательного метода использовано фотографирование, дающее увеличение полового бугорка в 10 раз, что позволяет макроскопически изучить ряд деталей его строения.
Не вдаваясь в детальное изложение материала, ограничимся данными, имеющими, как нам кажется, отношение к генезу гипоспадии.
- Уретральная площадка независимо от пола плода развивается на всем протяжении полового бугорка до верхушки уже на 6-й неделе. Площадка формируется из бесформенного скопления клеток наружного слоя полового бугорка, которые затем прорастают по вентральной поверхности в глубь него. Уже на 7-й неделе в средней трети бугорка можно заметить разницу в строении уретральной площадки мужского и женского плода. У женского плода она очень скоро превращается в довольно глубокий узкий желобок. Если плод развивается в мужском направлении, желобок более широкий, но мельче. Таким образом, уже на 7-й неделе уретральная площадка в проксимальной и средней трети превращается в уретральный желоб.
- Замыкание уретральной площадки у плода мужского пола происходит за счет бурно развивающихся клеток зоны, расположенной на границе между уретральной площадкой и наружной оболочкой полового холмика. По нашим данным, эти клетки не имеют прямого отношения к уретральной площадке, их слой представляет как бы продолжение наружной эктодермальной оболочки полового бугорка, надвигающейся на уретральную площадку. При сращении по средней линии надвигающихся с двух сторон клеточных масс уретральная площадка (уретральный желоб) превращается в первичную уретральную трубку. Поэтому строение дорзального и вентрального сегмента первичной уретральной трубки неодинаково. Дорзальный сегмент состоит из собственно уретральной площадки, вентральный — из клеток эктодермальной оболочки полового бугорка.
Дальнейшее развитие обоих сегментов прямо противоположно. Вентральный сегмент растет, увеличивается и в конце концов полностью замещает дорзальный, который подвергается обратному развитию и рассасывается. Процесс рассасывания уретральной площадки длится 3—4 недели. Исследуя серийные срезы мочеиспускательного канала только что закончившего замыкание, уже в дистальном мошоночном отделе можно обнаружить почти полное рассасывание уретральной площадки. Это говорит о том, что после полного замыкания уретральной площадки формирование канала не заканчивается, так как процесс рассасывания площадки в висячем отделе уретры занимает также 3—4 недели. Данное обстоятельство может служить причиной возникновения аномалий мочеиспускательного канала уже после полного замыкания уретрального желоба в трубку.
3. Кавернозное тело уретры в каждой точке начинает развиваться только после замыкания уретрального желоба. Этот
процесс длится 3—4 недели. Развитие кавернозной ткани идет в той же последовательности, что и замыкание желоба, т. е. снизу вверх, поэтому на одной фронтальной серии можно проследить все стадии от появления отдельных сосудов до стройного трубчатого образования вокруг уретры на всем протяжении. К моменту полного замыкания уретрального желоба кавернозное тело уретры уже имеется на протяжении проксимальных 2/3 мочеиспускательного канала. Кавернозное тело дистальной трети уретры к этому времени отсутствует и развивается в последующие 12—14 дней.
Приводим несколько микрофотограмм, иллюстрирующих обратное развитие уретральной площадки, развитие вентрального сегмента первичной уретральной трубки и кавернозного тела уретры (рис. 2).
В результате изучения эмбриогенеза уретры можно высказать некоторые соображения не только о сроках возникновения гипоспадии, но и о механизме этого процесса. Мы считаем, что в основе болезни лежит не только нарушение замыкания уретрального желоба (это привело бы только к дистопии наружного отверстия мочеиспускательного канала), но и нарушение обратного развития, рассасывания уретральной площадки и в меньшей мере развития кавернозного тела уретры.
Несомненно, что срок, на котором остановилось замыкание уретральной площадки, отражается на степени гипоспадии, однако различное состояние свободной стволовой части полового члена свидетельствует о тем, что одним нарушением замыкания уретральной площадки нельзя объяснить все разнообразие форм болезни.
В самом деле, при мошоночной и промежностной гипоспадии можно выделить ряд дополнительных форм, отличающихся уже не степенью дистопии наружного отверстия уретры, а состоянием той части полового члена, которая расположена дистальнее наружного отверстия. В одних случаях головка подтянута к наружному отверстию уретры, т. е. к мошонке или промежности, и свободная стволовая часть члена по вентральной поверхности полностью отсутствует. В других, более редких случаях, дистальнее наружного отверстия уретры имеется хорошо выраженная свободная стволовая часть члена, покрытая по средней линии так называемой слизистой мембраной, иногда по средней линии отчетливо видна уретральная бороздка.
Поскольку уровень дистопии наружного отверстия уретры одинаков, срок возникновения уродства в обоих случаях также один и тот же. И если бы механизм возникновения уродства исчерпывался только нарушением замыкания уретральной бороздки, то формы гипоспадии не были бы такими разнообразными.
Рис. 2. Поперечные срезы полового члена и мочеиспускательного канала у 120-миллиметрового плода (18 недель). Микрофотография, ок. 15, об. 20.
Таким образом, остается одно наиболее вероятное объяснение. В первом случае после остановки замыкания уретральной площадки немедленно останавливается продольный рост уретры и участка, еще оставшегося не замкнутым. Не исключена также возможность некоторого обратного развития уретры по длине, т. е. проявления тех тенденций, которые хорошо выражены при развитии женского плода, когда уретральная площадка начиная с 4—5-го месяца подвергается обратному развитию.
Во втором случае после остановки замыкания уретральной площадки ее участок, расположенный дистальнее, продолжает некоторое время расти вместе с развивающимся половым членом. Ее редукция задерживается, причем по вентральной поверхности формируется свободная стволовая часть члена, головка отходит от наружного отверстия уретры на значительное расстояние. (Эти различия были отражены в нашей классификации).
Сопоставление эмбриологических и клинических данных позволяет сделать вывод, что замыкание уретральной площадки и ее дальнейшее развитие находятся под влиянием каких-то факторов, действие которых может проявляться независимо друг от друга, вызывая несоответствие между степенью дистопии наружного отверстия уретры и состоянием дистального отдела уретральной площадки.
Аналогичные диссонансы встречаются в клинике и при более легких формах гипоспадии (h. penilis, h. juxtaglandularis), внешне проявляясь в различной степени искривления дистального отдела полового члена или головки.
Эмбриологические данные позволяют также в ином плане изложить вопрос, касающийся причин искривления полового члена. Наиболее распространена теория Греви, Янга, Мака Уортера, Вербэйна (Greevy, Н. Joung, Me Whorter), согласно которой искривление полового члена зависит от замещения кавернозного тела уретры рубцовой тканью. Мы считаем, что это объяснение не имеет никаких оснований. При исследовании фронтальной серии срезов уретры сразу после замыкания можно отчетливо видеть, что в дистальной трети кавернозное тело уретры отсутствует, его развитие заканчивается здесь 12—14 дней спустя. На этом же участке не закончена еще редукция уретральной площадки. Следовательно, развитие кавернозного тела уретры и рассасывание уретральной площадки на участке, где закончилось замыкание уретрального Желоба, отстает от замыкания на 2—2,5 недели. И если гипоспадия приостанавливает развитие уретры во всех звеньях, это должно отражаться на строении уретры, которая частично повторяет строение уретры эмбриона.
Клинические данные подтверждают это предположение. Во-первых, у всех больных гипоспадией кавернозное тело уретры в дистальном ее отделе отсутствует. Этот участок может быть различной длины — от 1 до 3—4 см, но он всегда имеется независимо от степени гипоспадии и даже при полном замыкании уретры, при так называемой гипоспадии без гипоспадии.
Д. Зейлигер и В. Эванс описали больных, у которых кавернозное тело при h. juxtaglandularis отсутствовало на всем протяжении висячего отдела. У одного из наших больных кавернозное тело уретры отсутствовало полностью на расстоянии 4 см от наружного отверстия. Вентральный сегмент уретры на этом расстоянии представлял тонкую прозрачную пластинку, совершенно непригодную для соединения с создаваемым отрезком уретры. Поэтому при выпрямлении члена уретра была рассечена продольно на протяжении 4 см и мошоночная гипоспадия превратилась в промежностную.
Во-вторых, при выпрямлении полового члена обнаруживается, что рубцы располагаются не только на участке дистальнее наружного отверстия уретры, но и позади нее. Это обстоятельство нужно всегда учитывать при операции. Следовательно, искривление полового члена вызывается не рубцовым перерождением кавернозного тела уретры, а его недоразвитием и сохранением эмбриональной уретральной площадки на участке дистальнее наружного отверстия уретры и позади нее.
По мере роста полового члена уретральная площадка, не подвергшаяся рассасыванию, растягивается в поперечном направлении и занимает почти всю вентральную поверхность члена. Ввиду того что уретральная площадка как эмбриональная ткань, подлежащая рассасыванию, не имеет тенденции к росту, происходит постепенное замещение первоначальных клеток этой площадки соединительной тканью. Скопление массивных и грубых рубцов в желобке между кавернозными телами, т. е. в зоне, где обычно и располагается уретральная площадка, подтверждает это предположение.
Таким образом, исследуя эмбриогенез мочеиспускательного канала, формальный генез гипоспадии можно представить в следующем виде. Под влиянием внешних и внутренних воздействий нарушаются три процесса, определяющие окончательное формирование уретры — замыкание уретральной площадки в трубку, редукция первичной уретральной площадки и развитие кавернозного тела мочеиспускательного канала, а также дальнейший рост сформированного участка уретры. Поскольку факторы, вызывающие гипоспадию, не оказывают тормозящего влияния на развитие кавернозных тел полового члена, обнаруживается диссонанс между растущими кавернозными телами и остановившимися в росте уретрой и уретральной площадкой, вследствие чего половой член резко искривляется книзу.
В случае, если остановка роста уретры в продольном направлении происходит после полного замыкания уретральной площадки в трубку, возникает искривление полового члена при нормальном расположении наружного отверстия уретры на верхушке головки (гипоспадия без гипоспадии).
Задача дальнейших исследований должна состоять в поисках средств, которые могли бы стимулировать рассасывание уретральной площадки и тем самым способствовать росту тканей по вентральной поверхности члена и выпрямлению его без хирургического лечения. Разумеется, что такое лечение должно проводиться сразу же после рождения ребенка. Экспериментальные работы должны показать, насколько реальна эта задача.
