Химиотерапия больных туберкулезом - фтизиатрия

10.2. Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом

Основные методики химиотерапии.

При выборе противотуберкулезных препаратов на разных этапах лечения следует учитывать их различное влияние как на внутриклеточно, так и внеклеточно расположенные МВТ. При казеозной пневмонии, инфильтративном, милиарном и диссеминированном туберкулезе имеет место интенсивное размножение микобактериальной популяции, выход МВТ в ткани пораженного органа, распространение в организме гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем. Большинство МБТ в этот период находится внеклеточно, а та часть популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. На активно размножающуюся популяцию оказывают действие практически все противотуберкулезные препараты, особенно изониазид, рифампицин, амино- гликозиды.
По мере затихания туберкулезного воспаления величина популяции уменьшается вследствие разрушения МБТ. Часть МБТ сохраняется в состоянии персистирования, главным образом внутриклеточно в фагоцитах. Подавить расположенных внутриклеточно МБТ очень трудно, так как на них препараты оказывают бактериостатическое действие значительно слабее. Изониазид, рифампицин, этамбутол обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных МБТ. Амино- гликозиды воздействуют только на внеклеточно расположенных МБТ. Пиразинамид усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.
Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее четырех) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности (J1P) у МБТ или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам. При неадекватном лечении J1P МБТ развивается быстрее к препаратам группы аминогликозидов, рифампицину и изониазиду, чем к этамбутолу.
У больных с МБТ, лекарственно устойчивыми к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и канамицину, а также при отсутствии эффекта после начальной фазы лечения могут применяться такие препараты, как рифабутин, левофлоксацин, азитромицин, кларитромицин, амикоцин, циклосерин.
Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), Европейским респираторным обществом рекомендованы режимы лечения туберкулеза для каждой лечебной категории с учетом системы научно-доказательной медицины.
Категория 1 — новые случаи легочного туберкулеза с положительными мазками на МБТ. Новые случаи легочного туберкулеза с отрицательными мазками и значительным поражением паренхимы. Новые случаи тяжелых форм внелегочного туберкулеза.
Категория 2 — рецидив, положительный мазок мокроты. Неудачное лечение, лечение после перерыва.
Категория 3 — новые случаи легочного туберкулеза с отрицательными мазками, новые менее тяжелые случаи внелегочного туберкулеза.
Категория 4 — больные с хроническим туберкулезом.
Режимы химиотерапии определяются в зависимости от принадлежности больных к той или иной категории.
Во время первой фазы больные обычно получают четыре препарата, бактериостатические свойства которых обусловливают быструю бактериологическую конверсию мокроты и ослабление клинических симптомов болезни. В фазе продолжения предлагается введение меньшего количества препаратов, благодаря их стерилизующему действию происходит элиминация оставшихся возбудителей и предотвращается рецидив болезни.
Для записи схем лечения используются аббревиатуры, составленные из начальных букв латинских названий препаратов. Предшествующие цифры показывают длительность лечения в месяцах. Цифры за буквенным обозначением препарата говорят о том, что этот препарат в течение недели вводится прерывисто. При ежедневном приеме никаких цифр после буквенного обозначения препарата не ставится.
Пример: 2HRZS/4H3R3 означает 2-месячный курс ежедневного введения изониазида, рифампицина, пиразинамида и стрептомицина, после 4 мес. лечение изониазидом и рифампицином 3 раза в неделю.
Впервые выявленные больные туберкулезом составляют категории 1 и 3.
Категория 1. Новые случаи легочного туберкулеза с положительными мазками на МБТ. Новые случаи легочного туберкулеза с отрицательными мазками и значительным поражением паренхимы. Новые случаи тяжелых форм внелегочного туберкулеза.
К этой категории относятся и больные, страдающие туберкулезным менингитом, диссеминированной формой туберкулеза, туберкулезным перикардитом, перитонитом, двусторонним или экссудативным плевритом, туберкулезом позвоночника с неврологическими осложнениями, легочным туберкулезом при отрицательных мазках мокроты с интенсивным поражением паренхимы, туберкулезом кишечного и мочеполового тракта.
Первоочередного лечения требуют больные легочным туберкулезом с положительными мазками мокроты, срочное лечение также требуется больным другими формами туберкулеза, поскольку с ними ассоциируется высокая заболеваемость и смертность.

Видео: Незаконное использование препарата ФС1

1. Схема ВОЗ. Начальная фаза: 2HRZE (2HRZS) — ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола (или стрептомицина) два месяца. Фаза продолжения: 4HR или 6НЕ — изониазид и рифампицин дают 4 мес. или до 6 мес. изониазид и этамбутол. Больным, страдающим туберкулезным менингитом, диссеминированной формой туберкулеза или туберкулезом позвоночника с неврологическими нарушениями. Изониазид и рифампицин следует давать ежедневно 6.-7 мес.
2. Интермиттирующая схема. Начальная фаза: 2H3R3Z3E3 — изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол дают 2 мес, три раза в неделю. Фаза продолжения: 4H3Z3 или 4НЗЕЗ — изониазид, пиразинамид дают 4 мес. три раза в неделю или изониазид и этамбутол. Учитывая пролонгированный эффект пиразинамида, этамбутола, эта схема эффективна в амбулаторной практике.
3. Лечение комбинированными препаратами. Начальная фаза: 2Мп — 2 мес. майрин-п или 23укоксН0,3 — 1 таблетку рифампицина/изониазида плюс 0,3 изониазида дополнительно и 2 таблетки пиразинамида в обед (один комплект) или 23укоксЕН0,3 — 1 таблетку рифампицина/ изониазида плюс 0,3 изониазида (дополнительно) и 2 таблетки пиразинамида в обед, таблетку этамбутола. Фаза продолжения: 43укокс плюс Н0,3 — 4 мес. рифампицин/изониазид и изониазид 0,3 дополнительно.
4. С наличием или предполагаемой устойчивостью МБТ. Начальная фаза: 2HRbZET(K) два месяца изониазид, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, таваник (левофлоксацин) или вместо последнего кларитромицин. Можно назначать сумамед пятым препаратом в схеме. Фаза продолжения: 4HZE четыре месяца изониазид, пиразинамид, этамбутол. Если устойчивость к изониазиду выявлена, его рекомендуется оставить в схеме, так как другие препараты потенцируют его действие.

Н — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, Е — этамбутол, Мп — майрин-п, S — стрептомицин, Rb — рифабутин, Т — таваник (левофлоксацин), К — кларитромицин — при наличии устойчивости, установленной или предполагаемой, можно назначать в схему амикацин, каприомицин, протионамид, циклосерин. Вместо Таваника можно давать сумамед — 5 дней или по 500 мг 2 раза в неделю (2 мес) или кларитромицин по 500 мг в сутки.
Категория 3. К этой категории относятся больные, страдающие легочным туберкулезом с ограниченным поражением паренхимы и имеющие отрицательные мазки мокроты, а также больные с вяелегочным туберкулезом (не отнесенные к категории 1).
Для пациентов с отрицательными мазками мокроты приоритетность выше, поскольку при отсутствии лечения у части больных мазки мокроты станут положительными, приоритетность ниже для пациентов с доброкачественными формами внелегочного туберкулеза.

1. Схема ВОЗ. Начальная фаза: 2HRZ — 2 мес. изониазид, рифампицин, пиразинамид. Фаза продолжения: 4HR — 4 мес. изониазид, рифампицин или 4H3R3 — 4 мес. изониазид и рифампицин 3 раза в неделю или 6НЕ — 6 мес. изониазид и этамбутол.
2. Интермиттирующая схема. Начальная фаза: 2H2R2Z2 два месяца изониазид, рифампицин, пиразинамид два раза в неделю. Фаза продолжения: 4H2Z2 — 4 мес. изониазид и пиразинамид 2 раза в неделю или 4Н2Е2 — 4 мес. изониазид,и этамбутол 2 раза в неделю.
3. Лечение комбинированными препаратами. Начальная фаза: 2Мп — 2 мес. майрин-п или 23укоксН0,3 — 2 мес. рифампицин/изониазид и дополнительно изониазид 0,3 и 2 таблетки пиразинамида в обед. Фаза продолжения: 43укокс плюс Н0,3 — 4 мес. изониазид/рифампицин и 0,3 дополнительно изониазида.

В интермиттирующие и другие схемы можно включать комбинированные препараты с учетом дозы и тактики ведения пациента.
Больным, у которых выявлены ограниченные изменения в легких сомнительной активности, рекомендуется в течение 3 мес. принимать изониазид, рифампицин и этамбутол. В случае отсутствия клинико-рентгенологической динамики в этот период процесс расценивают как неактивный. При положительной рентгенологической динамике еще в течение 2 мес. продолжают лечение изониазидом и рифампицином.
Следует иметь в виду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение указанного периода времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов являются их непереносимость, устойчивость микобактерий к этим препаратам, отсутствие динамики процесса, продолжающееся бактериовыделение. В связи с этим на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим с последующей коррекцией его в зависимости от динамики процесса в легких. Если к моменту окончания первой фазы лечения наблюдается положительная рентгенологическая динамика (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение популяции микобактерий согласно результатам количественной оценки с учетом хорошей переносимости всех химиопрепаратов), то лечение продолжают по указанной схеме.
При отсутствии эффекта в течение первой фазы лечения необходимо уточнить причину. При развитии устойчивости микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить. В случае возникновения побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим.
Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

Методика лечения больных, ранее прошедших курс химиотерапии.

Больные, ранее получавшие химиопрепараты по приведенной выше группировке, составляют категории 2 и 4. У таких пациентов более вероятно наличие устойчивости возбудителя к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам, поэтому на первом этапе до получения сведений о лекарственной устойчивости им назначают более интенсивное лечение, которое в дальнейшем индивидуализируют с учетом лекарственной чувствительности выделенных микобактерий.
Категория 2. Ко второй категории отнесены больные, у которых возник рецидив туберкулеза- первый этап лечения не дал эффективности и сохраняется бактериовыделение- хронические формы туберкулеза, но без деструкции и бактериовыделения. Это чаще всего больные с крупными множественными очагами, которые на рентгенограмме выглядят плотными, но у таких больных периодически возникают вспышки.
К этой группе относятся больные с хроническим диссеминированным туберкулезом легких без деструкции. Туберкулема тоже может характеризоваться длительным хроническим течением с периодическими обострениями, и такие больные нуждаются в лечении.
Наивысшая приоритетность. Следует предположить наличие у таких больных резистентности к изониазиду и (или) стрептомицину. При хорошем оснащении лаборатории необходимо предварительно сделать посев мокроты и определить чувствительность культуры к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину.
У лиц категории 2 имеется повышенный риск развития устойчивости возбудителей болезни ко многим лекарственным препаратам, поэтому, по меньшей мере, в течение первых трех месяцев их лечение должно проводиться под строгим контролем. Если по истечении этого срока терапии микобактерии по-прежнему присутствуют в мазках мокроты, химиотерапию под контролем медицинского персонала следует продолжать до получения отрицательных результатов микроскопии или до перевода больных в категорию хроников.
Для лечения этой группы больных следует, с учетом устойчивости и неэффективности лечения, применять протионамид, циклосерин, каприомицин, амикоцин. Вводить в схемы левофлоксацин, кларитромицин, сумамед.

Рецидив

1. Схема ВОЗ. Начальная фаза: 2HRZES — 2 мес. изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Фаза продолжения: 5H3R3E — 5 мес. изониазид, рифампицин, этамбутол три раза в неделю.
2. Наличие или предполагаемая устойчивость МБТ. Начальная фаза: 2H(FI)RbZET(K*) — 2 мес. изониазид(протионамид), рифабутин, пиразинамид, этамбутол, таваник (левофлоксацин) или кларитромицин. С учетом устойчивости могут назначаться препараты: циклосерин(Ц), амикацин(А), каприомицин(Ка), протионамид(П). Фаза продолжения: 5H3Rb3E3 — 5 мес. изониазид, рифабутин, этамбутол 3 раза в неделю.
3. Комбинированные препараты: Начальная фаза: МпТ(К) — 2 мес. майрин-п, таваник(кларитромицин) или 23укоксЕТ(К)Н0,ЗЕ0,4 — 2 мес. рифампицин/изониазид, 2 таблетки пиразинамида, 1 таблетка этамбутола плюс изониазид 0,3 г. Фаза продолжения: 53укокс3Н(0,3)3 — 5 мес. рифампицин/изониазид, пиразинамид 3 раза в неделю или 53укокс плюс        ЗE3H(0,3)3 — 5 мес. рифампицин/изониазид 0,3 г плюс этамбутол и изониазид (0,3 г) 3 раза в день.

При неудачном лечении, лечении после перерыва схемы повторяют идею описанного выше. Однако начальная фаза не имеет сроков ограничения (лечение проводится до получения эффекта). Таваник при данной схеме назначается не более, чем на 2 мес. Надо обратить внимание при назначении кларитромицина на его способность повышать концентрацию рифабутина.

* Кларитромицин повышает концентрацию рифабутина.

Категория 4. К этой категории отнесены больные с хроническим туберкулезом, характеризующимся бактериовыделением. Ведение этих больных, у которых высока вероятность множественной лекарственной резистентности возбудителя, крайне проблематично. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно-кавернозным туберкулезом и хроническим диссеминированным туберкулезом с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом легких и наличием деструкций.
У больных этой категории имеется прогрессирующий туберкулезный процесс, представляющий опасность прежде всего для самих больных. Кроме того, эти больные представляют большую эпидемиологическую опасность для окружающих. Тактика лечения этих больных определяется прежде всего наличием или отсутствием лекарственной устойчивости к тем или иным химиопрепаратам. Среди больных вторичная лекарственная устойчивость — весьма частое явление, частота ее среди контингентов диспансера достигает 80 %.
В связи с этим рекомендуется иметь картотеку на всех больных с хроническими формами туберкулеза, выделяющих микобактерии, в которой фиксируются результаты исследований мокроты и данные о чувствительности микобактерий к химиопрепаратам. Химиотерапия больных, ранее получавших ее, должна начинаться с назначения пяти противотуберкулезных препаратов с последующим индивидуальным подбором в зависимости от лекарственной резистентности. Назначают изониазид, рифампицин или рифабутин, пиразинамид, этамбутол и канамицин (амикоцин). При этом нужно учитывать, во-первых, лекарственную чувствительность микобактерий, во-вторых, переносимость химиопрепаратов. Кроме уже указанных препаратов могут применяться: этионамид или протионамид, каприомицин, флоримицин, а также левофлок-сацин (таваник), кларитромицин, сумамед, циклосерин. Особенно целесообразно применять при присоединении вторичной флоры таваник, сумамед, кларитромицин.
В химиотерапии в первую очередь нуждаются больные с прогрессирую-щим течением заболевания.
Лечение надо проводить с учетом устойчивости. При устойчивости к изониазиду, рифампицину, стрептомицину, канамицину рекомендуются схемы, включающие в себя рифабутин, протионамид, пиразинамид, амикацин, этамбутол. Рекомендуется назначение таваника (левофлоксацина) или кларитромицина, сумаме- да у хроников.
Для лечения больных с хроническими формами туберкулеза могут использоваться следующие схемы лечения:
Рифабутин + протионамид + пиразинамид + этамбутол + таваник (или кларитромицин) (при устойчивости к Н, S, R).
Рифабутин + протионамид + этамбутол + пиразинамид + амиикацин + таваник (при устойчивости к Н, S, R).
Пиразинамид + таваник + протионамид + каприомицин + циклосерин + рифабутин (при устойчивости к Н, R, S, Е).
При устойчивости к изониазиду его можно назначать, так как при взаимодействии с другими препаратами он может оказывать воздействие на МБТ.
Во избежание побочного действия препаратов можно использовать не только ежедневный прием, но и прерывистый. Хорошие результаты наблюдаются при приеме химиопрепаратов через день.
Второй тип прерывистого лечения — препараты применяют 3 дня подряд, а затем 4 дня — перерыв, или наоборот, 4 дня принимают и 3 дня — перерыв.
Третий вид интермиттирующего лечения — применять препараты 2 раза в неделю. Можно назначать методику полихимиотерапии, когда каждый день меняется состав препаратов в схеме лечения.
При хронических формах туберкулеза необходимо длительное лечение больного — не менее 12 мес. Если ранее ставили задачу ликвидировать вспышку, и для этого было достаточно 2 — 3 мес, то в настоящее время поставлена задача добиваться стабилизации туберкулезного процесса и ликвидации бактериовыделения у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом.