Собственно костные дисплазии - клинико-рентгенологическая диагностика дисплазий скелета

Глава 4
НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ.
СОБСТВЕННО КОСТНЫЕ ДИСПЛАЗИИ
Конечным этапом хондрогенеза является создание полноценной костной ткани со всеми присущими ей структурными элементами. Остеогенез также имеет свои закономерности. Пройдя фазу примитивного волокнистого строения, костная ткань перестраивается в функционально полноценную пластинчатую, располагающуюся в каждой кости соответственно ее функциональному назначению. Формообразование структурных компонентов кости: остеонной системы коркового слоя и трабекулярных переплетов губчатого вещества, располагающегося по силовым линиям, строго определено для каждой конкретной кости — это функция специфического дифференцирования скелетогенных мезенхимальных клеток — остеобластов и остеокластов. Она генетически закреплена, и в процессе остеогенеза в норме всегда сохраняется равновесие между резорбцией кости остеокластами и создания ее остеобластами.
Хондрогенез прекращается с окончанием роста скелета, когда исчерпывается энергия хрящеобразования, а остеогенез, представляя собой проявление жизнедеятельности кости, продолжается в течение всей жизни. Нарушения остеогенеза могут возникнуть как на самом раннем эмбриональном этапе создания костей, так и в сформированном скелете взрослого человека. Характер этих нарушений различен. Нарушения могут выразиться в создании функционально неполноценной кости, не обеспечивающей опорную функцию, или, наоборот, в избыточном разрастании как примитивной, так и пластинчатой костной ткани. Поскольку скелетобластическая функция тесно связана с ангиобластической, то могут возникать сочетанные нарушения, причем вызвавший их первичный фактор может относиться к одной из систем, а другая вовлекается вторично.
В группу собственно костных дисплазий в настоящее время объединены следующие нозологические формы:
врожденная ломкость костей — болезнь Лобштейна—Фролика- врожденный системный гиперостоз- мраморная болезнь- миелосклероз- болезнь Пэджета.

ВРОЖДЕННАЯ ЛОМКОСТЬ КОСТЕЙ (БОЛЕЗНЬ ЛОБШТЕЙНА—ФРОЛИКА)

Эта форма дисплазии представляет собой тяжелое нарушение развития скелета, которое характеризуется, извращением остеобластичсских процессов с неправильным формированием костной субстанции при нормально протекающих предшествующих фазах эндосмального и эпхондрального развития. Заболевание проявляется потерей механической прочности костей и спонтанно возникающими множественными переломами. Отдельные случаи этого заболевания с множественными переломами костей у новорожденных описывались очень давно [Lusitans, 1673- Schosie, 1716- Amand, 1719] и расценивались как проявление рахита. Однако I. Parrot (1778) высказал мнение об особом характере этого заболевания, отличающем его от врожденного рахита и сифилиса. Т. Lobstein (1834), наблюдавший 3 детей разного возраста со спонтанно возникавшими множественными переломами, выделил эти изменения как самостоятельную нозологическую форму — «идиопатический остеопсатироз», получившую в литературе название «болезнь Лобштейна». Несколькими годами позже W. Vrolik (1849) описал врожденную патологическую хрупкость костей с множественными переломами, возникающими у плода или новорожденного, как osteogenesis imperfecta congenita, также получившее в литературе название «болезнь Фролика».
В отечественной литературе первая работа, посвященная вопросу о хрупкости костей, принадлежит В. Заремину (1899). Долгое время болезнь Лобштейна и болезнь Фролика расценивались как разные заболевания и выдвигались различные теории их происхождения. Однако Е. Looser (1905), основываясь на результатах клинических и гистологических исследований, доказал, что это одно и то же заболевание и различия зависят лишь от времени его проявления и интенсивности патологического процесса: чем раньше возникает заболевание, тем тяжелее  оно протекает. В литературе стали выделять две формы: раннюю — фетальную (болезнь Фролика) и позднюю — постнатальную (болезнь Лобштейна). Однако ряд авторов [Косинская Н. С., 1966- Волков М. В. и др., 1982- Нечволодова О. Л., 1984] считают, что нет необходимости выделять две формы, поскольку это лишь многообразные проявления одного и того же заболевания и в каждом конкретном случае могут наблюдаться лишь разное сочетание и разная выраженность симптомов.

При ранней форме в значительном числе случаев ребенок рождается мертвым, у него обнаруживают большое число переломов, иногда несколько десятков. Если ребенок рождается живым, то переломы возникают после рождения спонтанно или обусловлены самыми незначительными причинами. Дети обычно очень слабы и умирают в первые месяцы жизни. Чем позднее появляются переломы, тем больше шансов на выживание.
При поздней форме переломы возникают в 7—12 лет и позже и прогноз для жизни значительно улучшается. Больные могут доживать до глубокой старости, и их трудоспособность зависит только от распространенности процесса и выраженности возникших после переломов деформаций. Число переломов обычно меньше, чем при ранней форме. Интервалы между переломами различны. Часто переломы следуют один за другим и возникают в разных костях или в разных местах одной кости. Иногда интервалы между переломами длительные — несколько лет. В многочисленных наблюдениях установлено, что в пубертатном периоде и при наступлении полового созревания переломы прекращаются. Заболевание возникает одинаково часто у лиц обоего пола. Мы наблюдали 18 больных в возрасте от 8 до 15 лет (поздняя форма), у которых степень выраженности клинико-рентгенологической картины была различной.
Характерна триада клинических симптомов заболевания: переломы костей, голубые склеры и прогрессирующая тугоухость. Однако далеко не всегда эти симптомы сочетаются в равной мере, могут наблюдаться маловыраженные и стертые формы, при которых имеет место какой-либо один симптом, например только голубые склеры. Так, из 18 наблюдавшихся нами больных лишь у 5 отмечено тяжелое течение заболевания с множественными переломами, которые привели к инвалидизации больных (рис. 4.1).
Ведущими симптомами заболевания являются изменения скелета. В ходе остеогенеза возникает резкое торможение остеобластической функции. Это происходит в костях любого генеза, но нарушается главным образом периостальное и эндостальнос костеобразование, за счет которого увеличивается толщина костей. Физарное костеобразование, благодаря которому кости растут в длину, сохраняется. Физарные хрящевые зоны роста не изменяются. Ядра окостенения эпифизов и апофизов появляются в обычные сроки, особых изменений их также не происходит. Структурные изменения в скелете проявляются прежде всего резко выраженным системным остеопорозом. В ряде случаев остеопороз настолько выражен, что по интенсивности тени на рентгеновском снимке кость почти не отличается от окружающих ее мягких тканей («стеклянные кости»).
Наибольшие формативные изменения возникают в диафизах длинных трубчатых костей. Поперечный размер диафизов уменьшен. Корковый слой настолько истончен, что местами даже не прослеживается, соответственно расширена костно-мозговая полость. (В тонком корковом слое почти отсутствует система гаверсовых каналов.) Размеры эпифизов, тел позвонков и других костей, в развитии которых надкостница принимает небольшое участие, не изменяются, вследствие чего в длинных трубчатых костях при резко истонченных диафизах эпифизы кажутся непропорционально большими, но губчатая структура их разрежена, с широкопетлистым рисунком хаотически расположенных, истонченных костных балок, количество которых уменьшено.
Таким образом, общая масса костной ткани в скелете значительно уменьшена и механическая прочность костей снижена, что обусловливает возникновение ряда формативных изменений. В раннем детском возрасте кости свода черепа представлены соединительнотканной мембраной, в которой лишь на отдельных участках возникают очаги обызвествления и окостенения (мягкий череп). В более позднем возрасте кости черепа остаются тонкими, пйротичными. Роднички закрываются поздно. Швы также долго не зарастают, в них много вставочных косточек. Череп приобретает квадратную, шаровидную или конусовидную форму, кажется непропорционально большим с широким лбом. Голова низко посажена на плечи. Умственное развитие не страдает.
Паротичные тела позвонков не выдерживают статической нагрузки и уплощаются под влиянием нормального Давления пульпозного ядра. Верхние и нижние площадки тел позвонков прогибаются внутрь, и они приобретают двояковогнутую форму (рыбьи позвонки). Деформация позвонков наиболее выражена и возникает сначала в нижнегрудных и верхнепоясничных — наиболее нагружаемых позвонках, а затем может распространиться на остальные отделы. Позвоночный столб в целом укорачивается и искривляется, остистые отростки сближаются, а иногда даже сливаются, особенно на уровне соединения с крестцом. Вследствие изменения позвоночника и переломов ребер деформируется грудная клетка, что может сопровождаться легочной недостаточностью. Нарушается также соотношение позвоночника с тазом.

Рис. 4.1. Врожденная ломкость костей (тяжелая форма с множественными переломами)  ребенка 11 лет. 

а — деформация позвонков по типу рыбьих- б — резкая деформация костей таза и бедер на фоне системного остеопороза, следы переломов бедер;

Рис. 4.1. Врожденная ломкость костей (тяжелая форма) у ребенка 11 лет.

Под влиянием статической нагрузки искривляются длинные трубчатые кости, в основном бедра и голени. Наряду с изменениями скелета при несовершенном остеогенезе возникают значительные изменения в сумочно-связочном аппарате: отмечается его недоразвитие, сопровождающееся разболтанностью суставов и даже вывихами. Возникает резко выраженная мышечная слабость, снижение мышечного тонуса, характеризующееся уменьшением фародической сократимости и изменением кривой сокращений, это приближает поперечнополосатую мускулатуру к гладкой. Иногда при неподвижности или небольшой подвижности и вынужденном положении больного возникают контрактуры, дополнительные искривления, укорочения, утолщения костей и уплотнения структуры на отдельных участках в местах переломов.
Переломы — основной клинический симптом, стоящий на первом месте в классической триаде, характерной для этого заболевания. Чаще всего переломы возникают в длинных трубчатых костях нижних, реже верхних конечностей, затем в ребрах, реже ключицах и очень редко в коротких трубчатых костях.  Переломы черепа, таза, грудины, мелких костей кистей и стоп не описаны. Кисти и стопы сохраняют свои размеры и форму, но их истонченные кости кажутся удлиненными при наличии деформации других костей конечностей. Переломы обычно возникают в средних отделах диафиза, часто симметрично, никогда не бывают оскольчатыми. Это поперечные переломы или надломы из-за слабости мышц, без значительных смещений, чаще всего с угловым искривлением. Укорочение конечностей, как и туловища, приводящее иногда к микромилии и карликовости, возникает только за счет вторичных деформаций, обусловленных или статической нагрузкой, или переломами. При резко выраженном укорочении конечностей кожа на них образует складки, поскольку она оказывается «длиннее» костей.
Переломы безболезненны п срастаются в обычные сроки, но часто образуется избыточная костная мозоль за счет организации субпериостального и присоединяющегося паростального кровоизлияния. Нарушение остеобластичеекой функции надкостницы при несовершенном остеогенезе сопровождается ее избыточной васкуляризацией, а также нарушением прочности ее соединения с подлежащим корковым слоем, и при переломах возникает отслойка надкостницы на значительном протяжении от места перелома, сопровождающаяся сильным субпериостальным кровоизлиянием. При этом наблюдается парадоксальное явление: местно в отслоенной надкостнице начинается активная, хотя и извращенная пролиферативная реакция с образованием избыточных разрастаний, которые затем постепенно организуются и рассасываются. В редких случаях возникают очень большие разрастания, охватывающие весь диафиз в виде плотных бугристых наслоений, распространяющихся по поверхности кости в мягкие ткани и напоминающие опухолевые образования. При этом могут отмечаться болевой синдром и местное повышение температуры. В литературе такие разрастания получили название «псевдосаркомы» [Рейнбсрг С. А., Рабинович Н. С., 1954]. Нам таких случаев наблюдать не приходилось. Гистологически разрастания состоят из бурно пролиферирующей соединительной ткани, содержащей большое количество волокнисто-слизистой (фибромукоидной) и хрящеподобной субстанции. Они самопроизвольно рассасываются. Подобные разрастания могут возникнуть даже при отсутствии четко выраженного перелома или у тех больных, у которых переломы срастались без избыточных разрастаний, а также повторно и в других костях.
Эностальная реакция при переломах слабо выражена или отсутствует, в некоторых случаях на месте перелома может образоваться ложный сустав. При незначительных искривлениях на вершинах изгибов мы часто отмечали возникновение лоозеровских зон перестройки, а на вогнутостях, в порядке некоторой компенсации, незначительное утолщение коркового слоя. Мы наблюдали лоозеровские зоны перестройки в плечевых костях и ключице у больного, который из-за полной потери функции нижних конечностей максимально нагружал верхние.

Вторым очень важным проявлением несовершенного остеогенеза является голубая окраска склер, которая наблюдается, по данным литературы, у 90% больных и отмечалась у всех наблюдавшихся нами больных. Ее интенсивность различна и варьирует от серого до синего оттенка. Это объясняется истончением роговой оболочки и склеры, сквозь которые просвечивают сосудистая сеть глаза и радужная оболочка (лептосклерия). Понижение остроты зрения не определяется. Может наблюдаться голубая окраска не только склер, но и также истонченных барабанных перепонок.
Наконец, третий симптом наиболее поздний, проявляющийся в 20 лет и позже, — это тугоухость, заканчивающаяся в ряде случаев полной глухотой. Возникновение тугоухости объясняется постепенным развитием фиброзного, а затем и костного анкилоза суставов слуховых косточек. Наряду с этим основными симптомами выявляют крошащиеся зубы коричневой окраски из-за тонкой зубной эмали и недостаточности одонтобластов (янтарные зубы), неправильное их развитие, сухость кожи, сухие ломкие волосы и ногти.
Наличие перечисленных изменений свидетельствует о том, что несовершенный остеогенез — это заболевание не только костей, но и ряда органов единой мезенхимальной тканевой системы всего организма с преимущественным поражением костной ткани, которое может быть отнесено к системным заболеваниям опорно-двигательного аппарата с различными клиническими проявлениями (артрогрипоз, синдром Элерса—Данлоса и др.), объединенных А. В. Русаковым (1954) в группу под названием «несовершенный десмогенез».
К. Н. Bauer (1920), проводя микроскопические исследования костной и других тканей, пришел к выводу, что при несовершенном остеогенезе имеется неполноценность всей опорной ткани, и выдвинул теорию «мезенхимной недостаточности». В последующие годы изучением этой проблемы занимались многие отечественные и зарубежные исследователи. Широкое использование новейших методов исследования позволило изучить все клеточные и внеклеточные компоненты костной ткани и процессы, происходящие в них на молекулярном и субмолекулярном уровне. Было установлено [Русаков А. В., 1959- Виноградова Т. П., 1962- Волков М. В., 1974] понижение остеобласты ческой функции, сопровождавшееся не только уменьшением образования костного вещества, но и значительным изменением его структуры. Заторможенные процессы резорбции протекают без участия клеточных элементов, путем гладкой и лакунарной резорбции. В тонком корковом слое отсутствует или слабо выражена система каналов остеона (гаверсовы каналы), но костные структуры имеют пластинчатое строение. Костный мозг волокнисто-фибриллярного строения, содержит веретенообразные и лимфоидные клетки, некоторые костные балки свободно лежат в нем. Камбиальный слой надкостницы вырабатывает мало остеобластов, они качественно изменены, принимают веретенообразную форму и содержат плоское ядро.
Остеобласты и остеокласты распределены неравномерно. Превращение остеобластов в остеоциты происходит с избытком последних, в связи с чем остеоцитов много, а промежуточного вещества, в котором они располагаются, мало. Поскольку остеобласты функционально неполноценны, то они вырабатывают мало межклеточного остеоидного вещества. Возникает дисгармония клеточных и внеклеточных процессов, нарушается мезобластическая дифференцировка. Нарушаются синтез остеомукоида и процесс фибриллогенеза [Михайлова Л. Н., 1971]. Развиваются глубокие нарушения мукополисахаридного и минерального обмена с изменением тинкториальных свойств костных балок. В остеобластах происходит редукция элементов гландулярного эндоплазматического ретикулума, возникают изменения митохондрий с уменьшением уровня РНК. Нарушается метаболизм коллагена, сопровождающийся задержкой созревания коллагеновых волокон и их количественным дефицитом.
В плазме крови обнаруживают значительное увеличение содержания глюкоиротеидов, гексоз, гексаминов и нейраминовой кислоты, понижение активности кокарбоксилазы и p-глюкуронидазы наряду с повышенной экскрецией глюкопептидов и гексуроновых тел с мочой [Михайлова Л. М., 1971]. М. В. Волков и соавт. (1974) считают, что нарушение обмена этих компонентов связано с генетически обусловленными изменениями остеобластов на уровне митохондрий.
Основным структурным элементом межклеточного вещества кости является коллаген (более 50% всего коллагена в организме приходится на опорно-двигательный аппарат, 95% из них на кости).

Коллаген — это белок, обладающий особыми свойствами, отличающими его от других фибриллярных и глобулярных белков. Он имеет характерный только для него состав аминокислот и особенности конформации его молекул со специфическим распределением зарядов на их поверхности. Это обусловливает способность молекул объединяться в строго упорядоченные надмолекулярные волокнистые образования— фибриллы, которые и являются основным структурным элементом межклеточного вещества кости. Волокна фибриллярной сети в каждой кости располагаются по-разному в зависимости от ее конфигурации и воздействующих на нее внешних нагрузок, так как именно по фибриллам передается механическое напряжение.
Различают несколько изоформ молекул коллагена. В настоящее время известны четыре типа изоформ (I, II,    III, IV), отличающихся по аминокислотному составу и физико-химическим свойствам. Для костей, а также сухожилий, кожи, роговой оболочки характерен I тип изоформы, для хряща — II, для гладкой мускулатуры — III, для базальных мембран — IV тип. Взаимодействие изоформ молекул коллагена с другими веществами органической или неорганической природы и определяет разнообразие соединительнотканной основы в разных органах и тканях.
Уникальным свойством коллагена является его способность вступать в соединения с кристаллами кальциевых солей фосфорной и угольной кислот, главным образом оксиапатитами, в результате чего образуется твердое межуточное вещество костной ткани. В норме кристаллы находятся как внутри фибрилл коллагена, так и между ними, располагаясь так, что направление их осей совпадает. Поскольку коллаген в костях синтезируется остеобластами, то при несовершенном остеогенезе из-за функциональной неполноценности остеобластов нарушается и аномально протекает синтез коллагена. Возникают недостаточность коллагенообразования и его качественные изменения. Эту мысль высказал R. Leriche (1932). Современные методы исследования позволили изучить эти процессы. Было установлено нарушение регуляции синтеза разных изоформ коллагена: резкое повышение интенсивности синтеза коллагена III типа при значительном снижении по сравнению с нормой синтеза коллагена I типа—основного для костной ткани.
R, Leriche и A. Policatd (1926) придавали большое значение соединительнотканным элементам кости. А. Роlicard несовершенный остеогенез называл периостальной дисплазией, a R. Leriche высказал предположение о качественных недостатках коллагена. А. В. Русаков (1959) рассматривал несовершенный остеогенез также как недостаточность коллагенообразования.
При изучении ультраструктуры минеральных солей [Волков М. В. и др., 1971- Волков М. В., Нефедьева Н. Н., 1974- Балаба Т. Я. и др., 1974] выявлены нарушения процесса минерализации, выражающиеся в уменьшении размеров кристаллитов, монотонности их распределения по оси коллагеновых фибрилл, количество которых значительно уменьшено. Вследствие изменения белково-полисахаридных комплексов и уменьшения содержания гликозаминогликанов между формирующимися костными структурами образуется аморфная субстанция, слабо связывающая между собой костные структуры, в результате чего значительно изменяются тинкториальные свойства костных балок и ослабляются механические свойства кости как органа. Предполагают также, что при несовершенном остеогенезе нарушаются ферментативные процессы, участвующие в костеобразовании, возникает дискоординация в ферментном составе, определяющем рост и развитие костной ткани.
Большое значение придают также гормональному влиянию на обмен соединительной ткани. При определении содержания 11-оксикортикостероидов [Волков М. В. и др., 1970] было обнаружено изменение их содержания в плазме крови, а также их биологически активной фракции, что свидетельствует о нарушении глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Отмечено, что нарушение более выражено при поздней форме заболевания и в период полового созревания, когда переломы прекращаются и изменения почти не выражены. Таким образом была установлена связь между усилением функции коры надпочечников, частотой переломов и тяжестью течения заболевания.
Уже в начале изучения данного заболевания было установлено, что оно передается по наследству. Опубликовано немало работ, авторы которых наблюдали большое число семей, в которых болезнь Лобштейпа—Фрошка отмечалась у представителей нескольких поколений. Так, например, К. S. Seedorf (1949) проследил в Дании 55 семейств, в нескольких поколениях которых было 180 больных. Выраженность заболевания у членов одной семьи может быть различной. У больного может наблюдаться лишь один характерный признак заболевания, например голубые склеры, но он, являясь носителем патологического- гена, может передать его своему ребенку, у которого выявятся и другие признаки заболевания. Отмечена прямая передача от отца к сыну, от матери к дочери.
М. В. Волков, высказываясь за генетическую общность всех форм несовершенного остеогенеза (ранняя, поздняя),  предполагает аутосомно-доминантный тип наследования. Наряду с выраженной семейственностью заболевания наблюдается немало спорадически возникающих случаев. Они могут быть объяснены возникновением патологической мутации гена под воздействием какого-либо эндо- или экзогенного фактора. Так, из 18 наших наблюдений лишь в 4 была установлена наследственная передача заболевания от отца к сыну, причем степень выраженности изменений у них была совершенно разной. Таким образом, генетические аспекты несовершенного остеогенеза, так же как и его патогенез, еще окончательно не установлены.