Медикаментозное лечение хронического пиелонефрита - хирургическая нефрология детского возраста
Лечение хронического пиелонефрита остается сложной и далеко еще не решенной проблемой. Оно имеет свою историю. Первый период терапии — диетический режим, минеральные воды, препараты растительной природы — сменился вторым периодом — применением уроантисептиков (салол, уросол, уротропин и т. д.) и препаратов антипиритического и противовоспалительного ряда (анальгин, фенацетин, амидопирин и т. д.). С синтезированием антибиотиков и внедрением их в практику наступил третий период. Широкое применение получили многие антибиотики: пенициллин, стрептомицин, левомицетин, препараты тетрациклинового ряда, группы неомицина, эритромицин, гарамицин и т. д. По мере расширения круга антибиотиков, их бесконтрольного применения в клинике возникла проблема бактериальной резистентности, побочного действия антибиотиков на макроорганизм. Создание новых химиотерапевтических препаратов (нитрофуранового ряда, неграм) явилось основанием для широкого внедрения их в практику — наступил четвертый период.
Литературные данные свидетельствуют об отсутствии среди нефрологов единой тактики лечения пиелонефрита. Имеются разногласия и в выборе медикаментозных средств. Особые трудности возникают при лечении обструктивных уропатий, так как хорошо известно, что после восстановления уродинамики исчезновение инфекции в моче не означает еще полную гибель возбудителя в паренхиме почки, поэтому полное выздоровление подразумевает не только получение стерильной мочи, но и полную ликвидацию бактерий, находящихся в паренхиме почки.
На IV Международном конгрессе нефрологов (Стокгольм, 1969) большинство участников отметили большие трудности лечения хронического пиелонефрита и все еще высокий процент неудовлетворительных отдаленных результатов лечения как при массивной короткой, так и при длительной терапии антибиотиками и сульфаниламидами. Малую эффективность лекарственной терапии, высокий процент рецидива пиелонефрита ряд авторов (В. И. Клипич, 1971, и др.) объясняют нарушениями гемоциркуляции и изменениями гистотопографии клубочков канальцевого аппарата, возникающих при этом патологическом процессе.
Основными задачами при лечении больных пиелонефрозом являются: 1) ликвидация или уменьшение микробно-воспалительного процесса в почечной ткани- 2) уменьшение развития склеротических процессов в паренхиме почки- 3) стимуляция регенеративных процессов- 4) нормализация обменных нарушений и функционального состояния почек.
Успех лечения зависит от ряда факторов: 1) характера воспалительного процесса в почке, его стадии, длительности заболевания, односторонности или двусторонности поражения- 2) степени нарушения пассажа мочи из почки- 3) функционального состояния почек- 4) возбудителя заболевания и его устойчивости к применяемым медикаментозным средствам- 5) реактивности организма- 6) свойства применяемого антибактериального препарата- 7) длительности медикаментозного лечения- 8) аллергической реакции организма к антибиотикам (В. Е. Родоман, 1972).
Нельзя не учитывать при назначении антибактериального лечения и фазы активности воспалительного процесса, ибо вид и задачи» лечения на различных фазах течения патологического процесса бывают различными». Выделяют три фазы течения: активный воспалительный процесс, латентное лечение и ремиссию или клиническое выздоровление. С учетом указанных выше факторов и должна разрабатываться проблема медикаментозного лечения. В настоящее время одним из наиболее дискуссионных является вопрос о сроках лечения.
Многие нефрологи в последние годы пришли к выводу, что в настоящее время нет каких-либо препаратов, которые после кратковременного курса лечения полностью излечивали бы больного ребенка от пиелонефрита, поэтому число сторонников длительного комплексного лечения данной патологии» с каждым годом увеличивается. Одни авторы оптимальным сроком считают 12—18 мес. (М. П. Матвеев, 1970), другие — 3—6 мес. (В. Н. Засухина, Л. Г. Теблоева, 1970), третьи —2 —3 года (Smellilie, 1968- Lampe, 1968), причем в стационарных условиях курс лечения рекомендуется продолжать не менее 1,5—3 мес. Но где критерии к прекращению лечения?
Многими исследователями установлено, что у большого числа детей, страдающих хроническим пиелонефритом, не сопровождающимся нарушением пассажа мочи, после длительного курса противовоспалительного лечения появляется стерильная моча. Однако у большинства из них (по данным Gayer, до 90%) после отмены лекарственных препаратов возникают рецидивы. Мы считаем, что продолжительность терапии зависит от многих обстоятельств и прежде всего от отсутствия или наличия обструкции мочевыделительной системы, длительности инфицирования, степени патологических изменений в почечной паренхиме, толерантности ребенка по отношению к назначенному лекарству и т. д. Сроки проводимого лечения во многом зависят от быстроты исчезновения мочевого синдрома и характера обострений хронического пиелонефрита, которые имелись ранее у больного. Мы придаем большое значение результатам постоянно проводимого исследования мочи одним из количественных методов, методом посева ее и определения чувствительности микробов к антибиотикам. Совершенно правы те авторы, которые рекомендуют периодически — один — два раза в год — проводить экскреторную урографию для выявления степени морфологических изменений в паренхиме почки.
Совокупность указанных выше факторов, по нашему мнению, и позволяет определить сроки проведения медикаментозного лечения. По нашим данным, они колеблются в пределах от 6 мес. до 3 лет, причем данный курс мы прекращаем при полной убежденности в отсутствии мочевого синдрома, в том числе при посеве мочи на специальные питательные среды. Принимается во внимание нормализация показателей ферментативной деятельности паренхимы почки, в частности ЛДГ в моче и сыворотке крови, а также результаты контрастного рентгенологического исследования мочевого тракта, особенно при проведении экскреторной рентгенотелевизионной пиелоскопии и урокинематографии.
Лечение детей с обструктивным пиелонефритом после восстановление нарушенной уродинамики представляет чрезвычайно сложную задачу. Особенно большие трудности возникают у больных с длительным течением патологического процесса и значительными нарушениями функции почек.
Грубые рубцово-склеротические изменения, образовавшиеся в почке, не только препятствуют проникновению антибактериальных средств в очаг воспаления в достаточной концентрации, но и вызывают снижение тонуса чашечно-лоханочной системы и нарушение пассажа мочи на уровне нефрона.
Литература заполнена большим числом работ об антибактериальном лечении пиелонефрита у детей. Однако единства взглядов на вид и методы терапии среди многих исследователей до настоящего времени нет. Рекомендовано бесчисленное количество различных вариантов лечения. Описаны самые разнообразные схемы. Не установлена последовательность смены различных медикаментозных препаратов, их сочетанность, не определены сроки их применения. Прошедший в 1970 г. в Москве Всесоюзный симпозиум по проблеме хронического пиелонефрита у детей также не внес ясности во все эти вопросы.
В отношении антибактериальной терапии необходимо отметить, что среди большинства исследователей нет единого взгляда как на выбор средств, так и методы лечения. Едва ли можно согласиться с теми авторами, которые выступают против создания схем лечения больных, ибо только при применении единых схем в одном учреждении можно рассчитывать на получение сравнимых данных, позволяющих разработать наиболее рациональный вид комбинированного медикаментозного лечения. В то же время нельзя призывать к шаблону в данном вопросе, так как при выборе метода лечения, вида препарата необходимо учитывать многие аспекты: длительность течения патологического процесса, степень нарушения функции почек, вид и чувствительность флоры к применяемым препаратам, фазу течения воспалительного процесса и т. д. Оценка эффективности применения этих схем в различных лечебных учреждениях — залог получения наиболее рациональной схемы. К сожалению, в литературе имеются большие разногласия, касающиеся выбора медикаментозного лечения, сочетанности и длительности их применения.
Несмотря на внедрение в широкую практику в последние годы новых антибиотиков широкого спектра действия и химических антибактериальных препаратов, результаты лечения пиелонефрита, особенно обструктивных форм, не удовлетворяют клиницистов. Большинство исследователей неудачи в лечении обусловливают кратковременностью применения медикаментозных препаратов, которые назначаются лишь в период обострения процесса, а в латентный период и в фазу ремиссии лечение не проводится. Подобный принцип терапии способствует гибели чувствительных видов особей микробов и отбору наиболее приспособленных, резистентных форм, бурно развивающихся в новых условиях. Особенно часто это наблюдается у больных со смешанной флорой, когда под влиянием медикаментозного лечения чувствительная к препарату микрофлора подавляется, а устойчивая попадает в более благоприятные условия для размножения. Такой вид нечувствительной флоры чаще возникает в условиях стационарного лечения. Нечувствительность флоры может быть связана и с изменениями характера микроба в процессе лечения. Наиболее часто такой вид резистентности обнаруживается у больных с выраженными морфологическими изменениями со стороны почек и мочевых путей, которые создают благоприятные возможности для проникновения инфекции в паренхиму. Для клиницистов важным является факт возможного образования протопластов при длительном применении антибиотиков. Дальнейшее их применение не оказывает положительного эффекта, так как теряется место приложения антибиотиков — липополисахаридный слой стенки клетки.
В своей практике мы неоднократно наблюдали при посеве на специальные среды наличие протопластов. Последние не росли на обычных питательных средах. Мы убедились, что отсутствие бактерий в моче при посеве на обычные питательные среды не может считаться критерием успешного лечения пиелонефрита.
Учитывая указанные выше факторы о быстром возникновении резистентных микроорганизмов, большинство клиницистов рекомендуют прибегать к длительному применению комбинированной терапии с обязательной сменой препаратов через короткий срок (Л. Я. Пытель, 1964- М. С. Игнатова, Ю. Е. Вельтищев, 1973- В. Е. Родоман, 1973- Н. А. Лопаткин, 1974, и др.).
В настоящее время бесспорна необходимость определения чувствительности флоры мочи к используемым препаратам для лечения. Совершенно прав В. Е. Родоман (1973), указывающий на целесообразность выделения в этой проблеме по крайней мере двух основных положений: 1) чувствительность и устойчивость в бактериологическом плане и 2) чувствительность и устойчивость в клиническом смысле.
Используемые в настоящее время различные методы определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам имеют ряд недостатков: 1) чувствительность выявляется лишь к значительно меньшему количеству антибактериального препарата, чем то, которое концентрируется в ткани почки и моче- 2) очень малая диффузия в агаре таких препаратов, как неграм, и хорошая — в ткани почки- 3) при наличии чувствительной флоры к препарату положительный эффект при лечении отсутствует в случае, когда количество бактерий в очаге воспаления и моче превышает 10 млн. в 1 мл- 4) эффект от применяемого препарата при условии чувствительной к нему флоры достигается при создании определенной его концентрации в очаге воспаления. Достижение этой концентрации, однако, не всегда возможно из-за наличия токсичности препарата и грубых рубцово-склеротических изменений в паренхиме почки. По-видимому, этими и рядом других факторов (чувствительность флоры определяется только к одному из применяемых препаратов, а не к группе средств, которые получает больной, и т. д.) и можно объяснить известные в клинической практике наблюдения высокого процента эффективного применения медикаментозных препаратов, не чувствительных к флоре мочи, поэтому при выборе наиболее эффективных препаратов в конечном итоге необходимо ориентироваться на «клиническую чувствительность» флоры мочи, т. е. на результат лечения.
Все применяемые в настоящее время препараты можно объединить в следующие группы: антибиотики, нитрофурановые препараты, сульфаниламидные препараты, препараты налидиксиновой кислоты, лекарственные растения, обладающие противовоспалительным действием.
Антибиотики.
До последнего времени ряд авторов остаются сторонниками длительного, непрерывного курса лечения антибиотиками с высокой начальной дозировкой, с последующей (через 6 нед) перемежающейся терапией этим же антибиотиком в течение одной недели каждого месяца на протяжении года (Sarre, 1967, и др.). Однако в последние годы к применению антибиотиков стали относиться с определенной осторожностью, что связано с появлением в литературе сведений об их выраженных побочных действиях: появлении устойчивых штаммов, нефротоксическом действии антибиотиков на структуру почки, аллергической настроенности организма, нередком возникновении анафилактического шока, увеличении кандидомикоза и монилитиаза и т. д. Учитывая изложенные выше осложнения, большинство клиницистов в настоящее время прибегают к использованию антибиотиков лишь в течение не более 2 нед в период обострения процесса. И лишь в исключительных случаях, при развитии уросепсиса, антибиотик как наиболее эффективный препарат назначается в течение 3 нед при обязательном контроле за чувствительностью флоры каждые 3—4 дня. В послеоперационном периоде, когда у всех больных отмечается обострение пиелонефритического процесса, с первого же дня назначается один из наиболее эффективных антибиотиков.
Из большого числа применяемых антибиотиков (стрептомицин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин, олеандомицин, олететрин и т. д.) более благоприятный результат получен при назначении левомицетина, ампициллина, тетраолеина, гарамицина, обладающих значительной антибактериальной активностью. Указанные антибиотики назначаются в средних суточных терапевтических дозах сроком на 10—14 дней, обычно в чередовании с другими препаратами. В. Б. Бочварова и Н. А. Коровина (1968) указывают на благоприятный эффект от применения полусинтетических пенициллинов (ампициллин и оксациллин) в дозе 50—100 мг/кг на протяжении 10—14 дней. Наилучший результат был получен при назначении высоких концентраций — 1,25—5 мкг/мл при обнаружении в моче Вас. соli Str. faecalis, P. mirabilis. Необходимо указать, что многими авторами отмечается выраженная зависимость эффективности того или иного антибиотика от флоры мочи. Эту же закономерность мы обнаружили и в своих наблюдениях. Так, например, гарамицин в дозе 0,4—0,8 мг/кг в сутки был
наиболее эффективен при наличии грамотрицательных микробов. Однако после отмены препарата в моче вновь высевалась патогенная флора. Наилучший эффект от применения уробиотика в дозе 100—200 мг/кг наблюдался при наличии в моче кишечной палочки. После его отмены активность микробно-воспалительного процесса вновь нарастала. Назначение повторного курса уже не давало столь выраженного положительного результата.
Таким образом, основываясь на анализе собственных наблюдений и литературных данных, мы убедились в том, что применение антибиотиков различных групп и спектра действия вызывает исчезновение лейкоцитурии и бактериурии на короткий срок, т. е. стойкого эффекта при таком методе лечения не достигается — наступает временное улучшение патологического процесса.
Нитрофурановые препараты. Препараты этого ряда (фурадонин, фурагин, фуразолидон, солаур и др.) обладают бактерицидными и бактериостатическими свойствами в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Большая их терапевтическая активность объясняется тем, что они попадают в канальцы как путем фильтрации, так и секреции.
Сульфамидные препараты. Наименее выраженным нефротоксическим действием обладают этазол, сульфазол, сульфадимезин и уросульфан. Эти препараты хорошо растворимы. При их применении достигается высокая концентрация последних в ткани почек и моче. Использование этих препаратов не показано у детей с выраженным нарушением функции почек. Незначительной токсичностью обладают также мадрибон и сульфадиметоксин — препараты пролонгированного действия.
Препараты налидиксиновой кислоты (неграм, невиграмон). Имеющиеся в литературе данные о применении неграма разноречивы. Одни авторы (Beenwkes, 1965) отмечают выраженный эффект у 80% детей уже на 3-й день от начала лечения, другие (М. П. Матвеев, 1970- Роепо, 1968, и др.) осторожны в оценке данного препарата, указывая, что отчетливое улучшение мочевого синдрома наступает только к концу второй недели. Отмена препарата приводит к возобновлению бактериурии и лейкоцитурии, поэтому отдельные клиницисты считают целесообразным применение неграма вместе с антибиотиками. Препараты налидиксиновой кислоты обладают незначительным нефротоксическим действием.
В последние годы широкое применение нашли 5-НОК, бактрим и другие препараты.
Количество средств, создаваемых химической промышленностью, с каждым годом растет. Применение их вначале вызывает большой оптимизм у врачей, но с накоплением числа наблюдений выясняются теневые стороны данного препарата и прежде всего его временная эффективность.
Таким образом, в настоящее время отсутствует такой препарат, который бы давал не временный, а постоянный эффект при его назначении. Вот почему, исходя из большого числа наблюдений, проведенных в различных лечебных учреждениях нашей страны и за рубежом, многие нефрологи пришли к выводу о необходимости проведения лечения с использованием различных схем, в состав которых вводятся разные препараты. М. П. Матвеев (1970) рекомендует следующую схему: антибиотик, препарат нитрофуранового ряда, уреантисептик (уросал, уросульфан, мадрибон) или бактерицидный препарат (никодин, нибиоль, неграм). Н. Л. Кущ (1972) предлагает схему — фурадонин, бензойнокислый натрий, этазол и неграм, В. Н. Засухина (1970) —антибиотик, неграм, препараты нитрофуранового ряда и сульфаниламиды и т. д. Подобные схемы практически имеются почти в каждом лечебном учреждении.
Мы придерживаемся также данного принципа и считаем его наиболее приемлемым на сегодняшнем этапе наших знаний в проблеме лечения пиелонефрита.
В первые две недели после оперативной коррекции нарушенной уродинамики мы назначаем один из наименее токсичных для почечной паренхимы антибиотиков ампициллин, в дозе 50—100 мг/кг в сутки, гарамицин по 0,4—0,8 мг/кг в сутки, эритромицин по 50 000 ед. на 1 кг веса в сутки и др. в комбинации с одним из химических антибактериальных препаратов, к которому чувствительна флора. В последующие сроки лечения в течение 10—12 дней применяется только один из следующих химических антибактериальных препаратов (с учетом чувствительности флоры): фурадонин, фурагин, фуразолидон, фурадонтин в дозе 6 мг/кг в сутки или уроантисептик (мадрибон, сульфадиметоксин, уросульфан, уросал, этазол) по 0,5—1г 3 раза в день или неграм, невиграмон в дозе 50—60 мг/кг в сутки, 5-НОК по 0,05 г 3 раза в день и др. (о сроках лечения мы говорили выше). Больным назначается обильное питье (клюквенный морс — 200—250 мл в день, минеральная вода «Нафтуся» — 150—200 мл). В конце третьего месяца лечения в течение 3—4 нед ежедневно назначается по 300—400 мл лекарственного чая из растительных диуретиков и антисептиков.
Данная схема лечения нами проводится непрерывно в течение не менее 6 мес. Естественно, данный курс терапии рассматривается как схема. Нередко при назначении указанных выше препаратов мы отмечали побочные явления, требующие замены другими препаратами» из этого же ряда с учетом чувствительности флоры мочи. Особенно часто отмечались побочные действия (рвота, кожная сыпь, астматический бронхит) при назначении фурадонина и уротропина. На протяжении курса лечения производится смена препаратов с целью проведения комплексной терапии различными по химической структуре препаратами. С учетом фазы течения воспалительного процесса проводится коррекция в проводимом лечении. Так, в фазу активного воспаления в комплексную терапию включается один из наиболее эффективных антибиотиков, в фазу латентного течения лечение проводится периодически сменяемыми химическими антибактериальными препаратами с учетом чувствительности флоры к ним и клинико-лабораторной оценкой их эффективности, в фазу ремиссии назначаются настои различных трав, лекарственный чай, рекомендуется лечение на курортах Трускавец, Железноводск, Элиста, Байрам-Али и др.
Наиболее целесообразно продолжать курс медикаментозной терапии после выписки из хирургического учреждения в специализированных нефрологических санаториях в течение 2—3 мес. В этом нас убеждает положительный опыт лечения этих больных, проводимый совместно с Московским нефрологическим санаторием.
Изложенное выше диктует необходимость ранней диагностики острой почечной недостаточности (ОПН) у детей и раннего применения методов внепочечного очищения.
Как показывает наш опыт, лечение детей с обструктивными» уропатиями, осложненными хронической почечной недостаточностью (ХПН), представляет большую сложность. До последних лет урологи крайне осторожно ставили показания к проведению корригирующих операций у этой группы тяжелобольных. Опыт нашей клиники позволяет оптимистичнее смотреть на возможность более широкого применения радикальных операций у детей с ХПН.
Выбор метода оперативного вмешательства и этапности проведения корригирующих операций зависит прежде всего от стадии ХПН, характера и степени нарушения уродинамики. Наиболее оптимальным периодом для выполнения радикальных операций является компенсированная стадия ХПН. В этой стадии оперативная коррекция была произведена нами у 49 больных в возрасте от 3 до 15 лет. Различные по технике выполнения операции проводились с одновременным надежным дренированием вышележащих отделов мочевой системы. Наш опыт дает основание считать, что только при выполнении этого положения можно рассчитывать на благоприятный результат оперативной коррекции.
При диагностировании декомпенсированной стадии ХПН после коррекции нарушенного постоянства внутренней среды необходимо провести отведение мочи, что способствует восстановлению уродинамики в отделах мочевой системы, располагающихся выше места обструкции. И только при условии улучшения функции почек с определенным риском можно прибегнуть к выполнению радикальной операции. По показаниям у детей с декомпенсированной стадией ХПН мы прибегали к наложению двусторонней субкутанной уретеростомим, нефростомии и цистостомии. Через 1,5— 6 мес. этим больным были выполнены радикальные операции: интестинальная пластика мочеточника, реиннервация мочевого пузыря, удаление камней из лоханочно-чашечного аппарата и мочеточника с его резекцией по длине и неоимплантацией в мочевой пузырь и т. д.
Крайне осторожно необходимо прибегать к операциям на единственной почке, пораженной пиелонефритическим процессом или калькулезным пиелонефритом, так как в большом проценте случаев у этих больных отмечается переход ХПН из стадии компенсации в стадию декомпенсации.
Из 56 оперированных в клинике больных в ближайшие дни после операции умерли двое детей от уремии, имевших декомпенсированную стадию ХПН.
При изучении отдаленных результатов после восстановления уродинамики и проведения длительного непрерывного медикаментозного курса лечения через 1,5—5 лет значительное улучшение выделительной и фильтрационной функции почек было отмечено у 49 больных, находившихся в компенсированной стадии ХПН. У 3 больных с декомпенсированной стадией ХПН, имевших неврогенный мочевой пузырь, наступило улучшение фильтрационной и выделительной функции почек и восстановление управляемого мочеиспускания. У 2 больных с этой же стадией ХПН после радикальных операций на мочеточнике через 3 года наступила смерть от почечной недостаточности.
Мы убедились, что лечение больных с ХПН при наличии одностороннего пиелонефрита с исходом в сморщенную почку и гипертонией является очень трудной задачей. У 2 больных с этой патологией удаление сморщенной почки не дало гипотензивного эффекта, а ХПН усилилась. Вот почему, нам кажется, необходимо крайне осторожно ставить показания к выполнению оперативных вмешательств у данной группы детей.
