Врожденные и наследственные синдромы - синдромная диагностика в педиатрии

ГЛАВА XIV
ВРОЖДЕННЫЕ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ

1. Категории клинической генетики.
2. Моногенные, хромосомные и мультифакториальные заболевания.
3. Методы диагностики наследственных (генетических) болезней.
4. Основные врожденные и наследственные синдромы.
5. Наиболее часто встречающиеся ферментопатии.

Видео: Хромосомные болезни

Известно, что 1—3% всех новорожденных, 15—40% пациентов в педиатрических клиниках и до 60 % всех детей с хроническими заболеваниями страдают генетическими болезнями или их соматические, неврологические и психические расстройства обусловлены генетическими причинами.
Наследственной патологией обусловлено 20—30 % случаев детской смертности. Учитывая приведенные статистические данные, непременным условием работы педиатра должна быть «генетическая настороженность», тем более что в современных условиях ряд наследственных заболеваний успешно корригируется.

ОСНОВНЫЕ КАТЕГОРИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Видео: РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИИ часть 2

-      Аллели — различные формы одного гена в одном локусе парных хромосом.
-      Гемизиготность — локализация гена на единственной Х-хромосоме мужчины, т.е. отсутствие аллеля для данного гена в зиготе.
-      Гетерозиготность — наличие неидентичных аллелей гена в диплоидном наборе хромосом.
-      Гомозиготность — наличие идентичных аллелей на соответствующем месте расположения в диплоидном наборе хромосом.
-      Кариотип — диплоидный набор индивидуума, характеризуемый определенным числом, формой и величиной хромосом. Например, 46 XX — нормальный кариотип женщины, 46 XY — нормальный кариотип мужчины. Синдром Шерешевского—Тернера можно обозначить как 45 ХО, а запись 46 XY + 21 будет обозначать мужчину с синдромом Дауна.
- Моносомия: отсутствие хромосомы в диплоидном наборе хромосом, например при синдроме Шерешевского—Тернера (45 ХО).
-      Трисомия: утроение одной из хромосом в диплоидном наборе. Большинство носителей трисомий нежизнеспособны. Известна трисомия 13,18,21-й пар (соответственно синдромы Патау, Эдварса, Дауна).
-      Трисомия транслокационная: лишняя хромосома прикрепляется на другую.

1. Трисомия свободная: дополнительная хромосома лежит независимо от других.
2. Пенетрантность: способность гена проявиться фенотипическими признаками. Определяется в процентах, как число доминантных или гомозиготных рецессивных генов, проявившихся фенотипически, по отношению ко всем носителям данного гена в популяции.
3. Делеция: потеря участка хромосомы.
4. Транслокация: структурная аберрация (перестройка) хромосом (прикрепление всей хромосомы или ее части к другой).
5. Транслокация сбалансированная: обмен участками хромосом между двумя хромосомами без потери вещества и фенотипических проявлений.
6. Транслокация несбалансированная: транслокация с потерей или приобретением вещества хромосомы. Часто является следствием сбалансированной транслокации у одного из родителей.
7. Хромосомы: в соматических клетках содержится 23 пары хромосом (46 хромосом), т.е. диплоидный набор — 44 аутосомы и 2 гоносомы (половые хромосомы).
8. Хромосомный мозаицизм: наличие у одного и того же индивидуума различных кариотипов, например ХО и XX в различных клетках при синдроме Тернера. Возникает при митотическом делении на ранних стадиях развития зародыша. Чем больше клеток содержит нормальный набор хромосом, тем меньше клинических проявлений болезни. Наряду с пенетрантностью гена мозаицизм обусловливает клинический полиморфизм болезни.
9. Генный мозаицизм: мутация возникаете части клеток на ранних этапах формирования зародыша.
10. Хромосомная аберрация: изменение числа и формы хромосом. Около 60% самопроизвольных абортов, случаев перинатальной смертности и смертности новорожденных от хромосомных аберраций приходится на новые мутации. Чаще встречающиеся генные заболевания более закономерно передаются по наследству.

Видео: Наследственные болезни — Вера Ижевская

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наследственные заболевания подразделяются на три основные группы:
-    моногенные, наследуемые в полном соответствии с законами Менделя (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные):
- хромосомные-
- полигенные (мультифакториальные).
Аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание проявляется при нахождении гена в гетерозиготном состоянии. Передача патологического гена ребенку происходит от одного его родителя.
Риск рождения больного ребенка в такой ситуации
составляет 50 %. Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для наследственных болезней, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. По аутосомно-доминантному типу наследуются такие заболевания, как ахондроплазия, синдром Альпорта, синдром Эллерса—Данлоса, синдром Марфана, туберозный склероз, нейрофиброматоз Реклингхаузена и др.
Аутосомно-рецессивный тип наследования. В данном случае заболевают только гомозиготные носители гена, гетерозиготные носители фенотипически здоровы. Риск появления больного потомства у гетерозиготных родителей составляет 25 %. Аутосомно-рецессивный тип наследования более характерен для заболеваний, при которых нарушается функция какого-либо фермента, — энзимопатий. Дефект фермента может приводить к патологическим проявлениям в следующих случаях: 1) при недостатке конечного продукта (альбинизм)- при накоплении веществ, которые не могут расщепляться или подвергаться превращениям (фенилкетонурия, галактоземия)- при избыточной компенсаторной реакции на выпадение одного из звеньев цепи саморегуляции (маскулинизация при андрогенном синдроме).
Для уточнения истинной частоты носительства рецессивного гена и оценки реального риска появления больного потомства необходимо молекулярно-генетическое обследование максимально большего числа родственников пациента.
Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный тип (Х-хромосомно-рецессивный тип). Манифестные варианты заболевания развиваются почти всегда у мужчин, так как действие патологического гена на Х-хромосоме не корригируется влиянием аналогичного «здорового» гена из-за его отсутствия на гетерологичной Y-хромосоме. Женщины в гетерозиготном состоянии здоровы. Примерами являются гемофилия А и В, мышечная дистрофия Дюшенна и Беккера, Х-сцепленная умственная отсталость. Гетерозиготные носительницы гена могут иметь стертые проявления болезни, например повышение активности креатининкиназы или изменения эхографической картины мышц у матерей мальчиков, страдающих миопатией Дюшенна.
Х-хромосомно-доминантный тип. Заболевают гетерозиготные женщины и гемизиготные мужчины (витамин D-резистентный рахит или фосфатдиабет). Некоторые Х-хромосомные, доминантно передающиеся заболевания ведут к внутриутробной смерти плода мужского пола.
Мультифакториальный тип наследования возникает при действии нескольких генов и влиянии факторов внешней среды (аллергические заболевания, сахарный диабет, ревматизм, расщелина верхней губы и/или мягкого неба). Вероятность рождения больного ребенка во многом определяется числом пораженных членов данной семьи.
Для мультифакториального заболевания характерны следующие признаки:

Видео: Вероника Уланова. Диагностика антифосфолипидного синдрома

1. семейная подверженность (заболеваемость в семьях выше, чем в популяции);
2. наличие патогенетических или ассоциированных маркеров предрасположенности;
3. хроническое течение;
4. вариабельность клинических проявлений, во многих случаях зависящих от возраста и пола;
5. более раннее начало и утяжеление заболевания в последующих поколениях;
6. относительно невысокий уровень конкордантности (совпадения у монозиготных близнецов).