Генетические нарушения - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИИ У ДЕТЕЙ
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Генетические нарушения часто служат причиной заболеваний, инвалидизации и смерти детей. У 11 —16 % больных, поступающих в педиатрические отделения клиник, диагностируют генетическое заболевание. У 1—2 % новорожденных выявляют наследственные пороки развития и у 0,5%—врожденные нарушения метаболизма или половых хромосом, которые не обусловливают физических аномалий и могут быть определены только при проведении специальных лабораторных исследований.
К типам биохимических нарушений, идентифицированных как причины генетических заболеваний, относятся замещение одной аминокислоты в молекуле белка (так называемые серповидно-клеточные болезни) или избыточный синтез аминокислотных остатков в молекуле белка (например, основного кольца гемоглобина), снижение активности фермента, в норме локализованного в лизосомах, митохондриях или внеклеточном пространстве (например, фенилкетонурия при дефиците дигидроптеридинредуктазы) и синдром Эйлера—Данлоса тип VII при дефиците пептидазы проколлагена- недостаточность синтеза специфического белка или гликопротеидного комплекса (пятнистая дистрофия роговицы, обусловленная дефицитом синтеза кератансульфатпротеогликана), а также нарушения биосинтеза (например, подавление активности С1 эстеразы при наследственном ангионевротическом отеке).
В настоящее время обнаружена локализация многих генов в различных хромосомах. Внедрение методов рекомбинантной ДПК дало возможность картирования генов, а также значительно легче стало выявлять делеции и перестановки, замещение генов, являющиеся основой обнаруживаемых ферментных нарушений. Разработка новых методов окраски хромосом человека и выявление скрытых дупликаций и дефицита хромосомного материала значительно расширили понимание хромосомных нарушений у человека.
Более полное понимание основного дефекта при многих генетических заболеваниях изменило существующие клинические классификации. Например, разные типы гемофилии в настоящее время идентифицируют по уровню антигена и свертывающей активности VIII фактора. Гомоцистинурия, ранее считавшаяся одним заболеванием, как оказалось, представляет собой проявление нескольких метаболических нарушений. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) может быть обусловлен не только одним генным нарушением, но, возможно, более 100 отдельными генетическими ошибками, большей частью это — как итог замещения одной аминокислоты в молекуле фермента.
Летальное заболевание, считавшееся ранее обусловленным только одним генетическим нарушением (несовершенный остеогенез), связано с несколькими нарушениями гена коллагена, в том числе с внутренними делециями в структуре гена, его неспособностью формировать нормальную структуру и контролировать секретирование клетками предшественников коллагена. Идентификация генетических маркеров с помощью явления полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, которые тесно связаны с мутантными генами, позволяет в последующих поколениях обнаруживать мутантные гены при болезни Гентингтона, гемофилии В и талассемии.
У человека было выявлено четыре категории генетических нарушений: единственный мутантный ген, изменения хромосом, мультифакториальный тип наследования и цитоплазматическое наследование. Были постулированы, но не доказаны и другие генетические нарушения, например отсроченная мутация, проявляющаяся в ответ на действие факторов окружающей среды, или делеция в хромосоме, выявляющая действие соседнего гена или допускающая экспрессию действия мутантного рецессивного гена на гомологичную хромосому.
При клинической оценке и лечении детей с наследственными заболеваниями особенно важны три критерия: 1—распознавание наследственного характера патологии- 2 — установление типа наследования- 3 — прояснение клинической природы заболевания, в том числе понимание риска встречаемости заболевания у сиблингов или других членов семьи. Распознавание наследственного характера заболевания может быть затруднено, если у больного нет болеющих родственников. Врач должен знать типы генетических заболеваний и быть способен идентифицировать их признаки, используя соответствующие пособия (например, монография «Менделевский тип наследования у человека» McKusick), в которых перечислены состояния, обусловленные действием единичного мутантного гена. Для определения нарушений, связанных с мультифакториальным типом наследования, не пригоден ни один каталог наследственных заболеваний- их распознавание зависит от осведомленности врача. Только для определения хромосомных нарушений существуют лабораторные тесты, позволяющие визуально распознать генетический дефект.

Единичный мутантный ген

Каждый единичный мутантный ген проявляется по одному из четырех типов менделевского наследования: аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному, Х-сцепленному рецессивному и Х-сцепленному доминантному. В табл. 6-1 перечислены некоторые часто встречающиеся заболевания с этими типами наследования. Метод группировки генетических заболеваний часто бывает полезным для их клинического описания. Такие основные концепции, как структура молекулы ДНК и передача генетической информации первоначально информационной РНК (иРНК), а затем формирование специфического полипептида, помогли объяснить основной дефект при некоторых заболеваниях. К ним относятся многочисленные нарушения структуры гемоглобина, при которых первичные нарушения включают в себя замещение одних аминокислот другими и их делецию, удлинение глобиновых цепей и слияние, или «гибрид», глобиновых цепей. Другие механизмы передачи генетической информации, определяемые при изучении микроорганизмов, например разные типы генных мутаций, гены-репрессоры, гены-регуляторы, до сих пор еще не используются для понимания генетических заболеваний человека.
Для обозначения единичных мутантных генов используют многочисленные термины. Так, 23 хромосомы сперматозоида, соединяясь с 23 хромосомами яйцеклетки, образуют зиготу с 23 парами хромосом. Генный локус — место локализации определенного гена в определенной хромосоме. Результаты исследований последнего времени свидетельствуют о том, что кодирующие части гена, например ген бетаглобина, прерываются вставленными последовательностями ДНК разной длины. Эти вставленные последовательности ДНК отсутствуют в зрелой иРНК, соответствующей гену. Для каждого существует аналог с той же локализацией в гомологичной (другая пара) хромосоме- идентичную пару локуса называют гомологичным локусом. Гены гомологичных локусов называются аллелями. Аллельные гены аналогичны (т. е. обычно кодируют один и тот же признак), но нередко бывают неидентичными- может определяться значительная вариабельность во многих типах сыворотки белков у лиц как одной и той же расовой принадлежности, так и представителей разных расовых групп. С точки зрения генетической вариабельности многих генных локусов можно произвольно считать, что некоторые гены мутантны- обычно различие состоит в том, что мутантный ген оказывает основное отрицательное действие.
Таблица 6-1. Заболевания, обусловленные действием одиночного мутантного гена 1

1 Данные Benirschke К., Carpenter G&bdquo- Epstein С. и др. (In: Prevention of Embrionic, Fetal and Perinatal Disease/Eds. R. L. Brent, M. J. Harris. — Washington, D. C.: DHEW Pub. No. (NJI1) 7b—853, 1976, pp. 219—261).
s Данные Sveger T. (N. Engl. J. Med. 1976, 294: 1316).

Если он находится в локусе 1-й хромосомы, но не в гомологичном локусе другой парной хромосомы, больной гетерозиготен по отношению к этому мутантному гену. Если у гетерозиготного индивида ген не проявляется, его называют рецессивным, если же при этом состоянии мутантный ген проявляется, его называют доминантным. Человек, у которого один и тот же мутантный ген присутствует в обоих гомологичных локусах, гомозиготен по этому гену. Аутосомно-рецессивные гены клинически проявляются только при гомозиготном состоянии. Эти различия между рецессивным и доминантным генами стали спорными после появления возможности идентифицировать гетерозиготное состояние с помощью биохимических методов или при проявлении гетерозиготности незначительно выраженными признаками заболевания.
Каждый тип менделевского наследования отличается признаками, которые могут быть полезны для диагностики или медико-генетического консультирования родителей, у которых родились больные дети, по вопросам дальнейшего планирования семьи.