Лекарственная устойчивость микобактерий - справочник врача-фтизиатра

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ. Отсутствие клинического эффекта от антибактериальной терапии наиболее часто связано с развитием лекарственной устойчивости микобактерий. Иногда наблюдаются расхождения между лабораторно выявляемой устойчивостью микобактерий и клиническим эффектом действия. Зависят они от того, что при обычном определении устойчивости выявляется та концентрация препарата, которая задерживает рост штамма в целом, отдельные же микобактерии могут быть мало измененными.
Играет некоторую роль и то, что не во всех очагах туберкулеза устойчивость развивается одновременно. Однако устойчивость микобактерий, выделенных из мокроты, обычно отражает их свойства в каверне, т. е. в основном очаге туберкулеза. Поэтому у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и вообще при хорошо сформированной каверне, начиная лечение препаратами первого ряда, следует сразу послать мокроту на определение устойчивости микобактерии и в дальнейшем корригировать лечение в связи с лабораторными данными.
Как правило, лечение больных тем препаратом, к которому возникла устойчивость микобактерий, является неэффективным. Несколько в особом положении находятся препараты ряда ГИНК. Микобактерии с резко выраженной устойчивостью к ГИНК теряют свою вирулентность, поэтому ГИНК и его производные являются основным препаратом, применяемым при длительной химиотерапии. Однако когда туберкулез прогрессирует, несмотря на применение ГИНК, следует назначать другие препараты. Микобактерии же, устойчивые как к стрептомицину, так и к ПАСК, сохраняют свою вирулентность и поэтому при получении лабораторных данных, указывающих на лекарственную устойчивость к этим препаратам, следует заменить их другими.
Единые международные величины устойчивости не установлены. На питательных средах рост микобактерий задерживают значительно меньшие величины, чем приведенные ниже. Однако для клинической практики целесообразно определять границу устойчивости, учитывая ту концентрацию антибактериального препарата, которая получается после его приема в крови больных. Так, стрептомицин задерживает рост свежего штамма туберкулезных микобактерий в концентрации 0,1—0,2 на 1 мл среды. У больных в крови после введения стрептомицина на несколько часов создается концентрация выше 10 у на 1 мл. Естественно, при слабых степенях устойчивости может наблюдаться клинический эффект от лечения стрептомицином, и отказываться от его применения следует лишь при значительной степени устойчивости.
Устойчивыми следует считать микобактерии, растущие при следующих показателях:

Для ГИНК клиническая граница устойчивости различна у быстрых и медленных инактиваторов ГИНК и варьирует в пределах 0.5—5 у/мл. Так как микобактерии с большой устойчивостью к ГИНК (25 у/мл и выше) становятся маловирулентными, продолжение лечения препаратами ряда ГИНК после появления первых признаков устойчивости может иметь целью перевод микобактерий в высокоустойчивые авирулентные. Такое назначение ГИНК должно контролироваться клинической эффективностью его.
Для определения устойчивости микобактерий к препаратам ряда ГИНК следует пользоваться легко растворимым тубазидом и выражать в гаммах именно тубазида.
Снижают эффективность химиотерапии: лекарственная устойчивость микобактерий, побочные реакции от химиопрепаратов, заставляющие применять пониженные дозы их и делать перерывы в лечении и быстрая инактивация ГИНК в организме больных.

БЫСТРАЯ ИНАКТИВАЦИЯ ГИНК. ГИНК и его производные являются основным противотуберкулезным средством, применяющимся в течение длительного периода Поэтому у тех больных, которые быстро инактивируют ГИНК, может заметно снизиться эффект лечения.
Концентрация препарата в тканях и очагах поражения недоступна клиническому определению. О ней можно судить лишь косвенно, по концентрации препарата, получающейся в крови после его приема, и длительности сохранения бактериостатического уровня концентрации, а также по выделению с мочой неизмененного препарата и его дериватов.
Несколько схематично метаболизм ГИНК в организме больного можно представить следующим образом. Многие чуждые организму вещества, попадающие в него извне или образующиеся в ходе обмена, обезвреживаются путем образования сложных, но менее токсичных соединений — путем «защитного синтеза». Для ГИНК один из наиболее выраженных путей защитного синтеза представляет ацетилирование его (присоединение ацетильного остатка — СНэ — к терминальному азоту гидразиновой группы — NH — NH2). Ацетилированный гидразид изоникотиновой кислоты в 8—<16 раз менее токсичен, но в то же время в 100 раз менее бактериостатически активен. Помимо ацетилирования, происходит окисление гидразида изоникотиновой кислоты с отщеплением гидразинового компонента и образованием химически более простых дериватов, вплоть до аммиака. Некоторые из продуктов подобного разложения могут вызывать токсическое действие. Ацетилирование и разложение у разных людей происходят в различной степени и определяются главным образом биохимической конституцией организма.
Количество выделенного активного ГИНК можно определить в моче химическим путем по методу, видоизмененному Л. И. Гребенником. По анализам, произведенным в Центральном институте туберкулеза Министерства здравоохранения СССР, больные туберкулезом выделяют с мочой разное количество ГИНК — от 4 до 30% введенной дозы. При этом выяснилось, что существуют люди, постоянно выделяющие либо малое, либо большое его количество.
Параллельные исследования крови и мочи выяснили, что у людей, выделяющих с мочой мало ГИНК, в крови его тоже мало. Это — быстрые инактиваторы ГИНК. Малое количество выделяемого свободного ГИНК в крови зависит от того, что в организме (главным образом в печени) происходит быстрая его инактивация.
Величины, полученные в моче и в крови, лишь изредка не совпадают, Возможны неточности в сборе суточной мочи, однократный анализ крови также не всегда точно приходится на пик концентрации. Иногда расхождение зависит от нарушения функции то печени, то почек.
Бактериостатический эффект любого антибактериального препарата зависит от его концентрации и длительности воздействия на микробы. Однако в клинике туберкулеза доказательство этого положения не просто, терапия одним фтивазидом или тубазидом в настоящее время не проводится. При комплексном же применении антибактериальных препаратов недостаточное действие одного из них восполняется другими.
Мы проводили наблюдения над лечением больных фтивазидом в сочетании с ПАСК, относительно слабым препаратом. Для исследования была отобрана группа больных с инфильтративным туберкулезом легких с наличием каверны и выделением микобактерий туберкулеза. У них проводилось определение времени, необходимого для закрытия полости распада и исчезновения микобактерий. Результаты были оценены в связи с быстрой и медленной инактивацией ГИНК. При медленной инактивации ГИНК каверны закрываются чаще, чем при быстрой. После 8 месяцев лечения при быстрой инактивации каверны не закрылись у 14 из 21 больного, а при медленной — всего у 2 из 20 больных. Микобактерии туберкулеза при медленной инактивации уже через 4 месяца лечения исчезли у 15 из 16 больных этой группы, а при быстрой инактивации даже через 8 месяцев лечения у 4 из 15 больных они еще продолжали выделяться.
При выявлении быстрой инактивации ГИНК надо, во-первых, пытаться вести лечение высокими дозами препаратов этого ряда (1,5 г для фтивазида и 0,9 г для тубазида), при плохой переносимости высоких доз вводить пирадоксин или, при отсутствии противопоказаний, кортикостероидные гормоны. Во-вторых, при быстрой инактивации необходимо сочетать ГИНК с другим активным препаратом.