Резервные туберкулостатические препараты - справочник врача-фтизиатра
Резервные туберкулостатические препараты (препараты второго ряда)
При отсутствии эффекта от препаратов первого ряда или в редких случаях полной их непереносимости следует пользоваться препаратами второго ряда.
Препараты второго ряда получили свое название от того, что они слабее действуют на микобактерии in vitro, чем ГИНК и менее эффективны при экспериментальном туберкулезе. При применении в клинике они не только слабее по действию, чем препараты первого ряда, но и чаще вызывают побочные явления. Их значение заключается в том, что они эффективны у больных, резистентных по отношению к препаратам первого рада.
Из препаратов второго ряда особенно активными являются циклосерин и этионамид. Они назначаются для замены препаратов ряда ГИНК. Из антибиотиков, способных действовать на микобактерии, устойчивые к стрептомицину, применяется виомицин и реже канамицин. Заменой ПАСК являются: пиразинамид, этоксид и до некоторой степени тибон.
ЦИКЛОСЕРИН. Циклосерин был выделен в 1955 г. разными авторами из различных видов стрептомицетов (Streptomyces orchidaceus, S. garryphalus, S. lavendulae). Этот препарат был известен под названиями: оксамицин, серомицин, ориентомицин и некоторыми другими. Утвердилось название циклосерин. Вскоре была установлена химическая структура циклосерина и произведен его синтез.
Таким образом, циклосерин можно называть и антибиотиком, и химиопрепаратом. На этом примере выступает отсутствие принципиальной разницы между этими двумя видами препаратов.
На микобактерии туберкулеза циклосерин действует бактериостатически, однако слабее ГИНК и стрептомицина. Положительным свойством циклосерина является то, что он эффективен в отношении микобактерий, устойчивых к названным выше препаратам.
Помимо прямого полезного действия, циклосерин обладает и отрицательным побочным —• способностью вызывать расстройства высшей нервной деятельности, начиная от небольшого возбуждения, бессонницы или, наоборот, сонливости и заторможенности и кончая эпилептиформными припадками и психическим расстройством с дезориентацией и агрессивностью. При отмене препарата все побочные явления обычно в течение нескольких дней проходят. Только у психически неустойчивых лиц циклосерин может выявить более стойкое психическое расстройство.
Более слабое действие циклосерина на туберкулезный процесс по сравнению с ГИНК и стрептомицином, а также более выраженные побочные явления не позволяют считать циклосерин препаратом выбора при лечении больных с вновь выявленным туберкулезом. При исчерпании же действия основных препаратов, при развитии лекарственной устойчивости к ним циклосерин является эффективным резервным препаратом.
Разовая доза D-циклосерина равна 0,25 г. Выше этой дозы на один прием давать не следует. Суточная доза равна 0,75 г (0,25 г 3 раза в день). Некоторые больные хорошо переносят 1 г в сутки (0,25 г 4 раза в день).
Циклосерии применяется в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Наилучший эффект наблюдается при сочетании с одним из препаратов ряда ГИНК или другим препаратом первого ряда, если к нему сохранена чувствительность. Применяется циклосерин и в сочетании с препаратами второго ряда.
ЭТИОНАМИД (или 1314 Th). Химически точное название этого препарата — тиоамид а-этилизоникотиновой кислоты. Туберкулостатической активностью в нем обладает главным образом тиоамид. Так как этионамид не является производным гидразида изоникотиновой кислоты, он действует на туберкулезные микобактерии, резистентные к ГИНК, а также резистентные к стрептомицину и другим противотуберкулезным препаратам.
Этионамид — активное противотуберкулезное средство. Отрицательным его качеством является то, что он способен вызывать желудочно-кишечные расстройства. После его приема в ряде случаев появляется металлический вкус во рту, теряется аппетит, наблюдается тошнота, рвота и диарея, а также потеря веса. Поэтому в последнее время этионамид выпускается в таблетках с оболочкой, резистентной по отношению к желудочному соку. Это свойство этионамида мешает ему стать препаратом первого ряда, назначаемым для лечения свежевыявленного туберкулеза. Его следует оставлять в резерве для применения при резистентности илн -непереносимости основных трех препаратов.
Разовая доза этиоиамида — 0,25 г, средняя суточная доза — 0,75 г (0,25 г 3 раза в день) При хорошей переносимости суточную дозу целесообразно увеличивать до 1 г (больным, имеющим вес ниже 50 кг, следует давать 0,5 г в сутки). Таблетки принимают через час после еды, запивают водой, но не щелочной.
Выпускается этионамид также в суппозиториях. Принято считать, что 0,5 г этионамида в суппозитории равны 0,25 г в таблетке, принимаемой перорально. Некоторые больные лучше переносят этионамид в суппозиториях. Однако, чтобы не было ректального раздражения, обычно комбинируют таблетки с суппозиториями. Наиболее обычное назначение — 2 таблетки и один суппозиторий в сутки.
Наиболее эффективным является сочетание этионамида с тубазидом (или другими производными ГИНК). Можно сочетать его и с другими противотуберкулезными препаратами, за исключением тибона и прочих тиосемикарбазонов.
Этоксид. Химически этоксид представляет собой 4,4-диэтоксидифенил-тиокарбанилид, т. е. имеет отличающуюся от других противотуберкулезных средств структуру и действует на устойчивые к ним микобактерии.
Этоксид обладает избирательной бактериостатической активностью по отношению к микобактериям туберкулеза (действует в разведении (1: 250 000 или 1 : 500 000). Рост других патогенных бактерий этот препарат не подавляет. При экспериментальном Туберкулезе действие этоксида лишь несколько ниже действия тубазида. Стрептомицин при одинаковых условиях эксперимента не имеет преимуществ перед этоксидом. При клиническом испытании этоксид значительно уступает тубазиду и стрептомицину. Поэтому целесообразно назначать этоксид в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. Наиболее эффективно сочетание с препаратами ряда ГИНК- Можно также назначать его вместе со стрептомицином, этионамидом или циклосерином.
Особенно следует подчеркнуть, что этоксид может заменить ПАСК при плохой переносимости последнего или развитии лекарственной устойчивости к ПАСК-
Больные хорошо переносят этоксид. Побочные явления наблюдаются относительно редко и проявляются кожной сыпью, головной болью и иногда повышением температуры. Эти явления быстро проходят при отмене этоксида. Не отмечено токсического действия этоксида на печень и почки даже при длительном применении- не вызывает он также диспепсических расстройств.
Этоксид принимается внутрь. Суточная доза его равна 1—2 г (по 0,5 г 2—4 раза в день),
ПИРАЗИНАМИД. Пиразинамид—слабо растворимый в воде препарат. Он оказывает выраженное противотуберкулезное действие на животных в эксперименте и слабое на микобактерии туберкулеза In vitro. Пиразинамид задерживает рост штамма H37RV при концентрации 200 у/мл. В то же время в кровяной сыворотке он обладает выраженной антимикробной активностью. В настоящее время нет достаточных объяснений этому явлению.
Пиразинамид обладает бактериостатическим действием на микобактерии, устойчивые к изониазиду, особенно на слабо резистентные штаммы (в пределах устойчивости к 5—15 мл изониазида). Перекрестной устойчивости с другими туберкулостатическими препаратами у пиразинамида также нет.
Бактериостатический эффект пиразинамида повышается в кислой среде (при рН=5,0—5,5). Возможно, поэтому он действует на микобактерии, заключенные в казеозе. В этом он противоположен стрептомицину, который эффективнее в слабо щелочной среде. Перед лечением пиразинамидом необходимо исследовать функцию печени и воздержаться от назначения его при плохих показателях.
Из побочных явлений при применении пиразинамида отмечены боли в суставах. При продолжении лечения побочные явления часто проходят самостоятельно. Помогает применение салицилатов и кортикостероидных гормонов.
Наилучшим является сочетание пиразинамид с изониазидом. Имеются указания на хорошее действие пиразинамида в сочетании с биомицином. Суточная доза пиразинамида 1,5—2 г. Дается она после еды по 0,5 г 3—4 раза в день.
КАНАМИЦИН. Канамицин (сернокислая соль его носит еще название резистом и цин) представляет собой антибиотик, выделенный из культуральной жидкости Streptomyces kanamyceticus. По характеру антибактериального действия он близок стрептомицину. Канамицин обладает широким спектром действия и оказался активным по отношению к лекарственно устойчивым стафилококкам. При туберкулезе он нашел применение как препарат, действующий на микобактерии, устойчивые к стрептомицину. Он эффективен при развитии устойчивости микобактерий и к другим туберкулостатическим препаратам.
Побочное действие канамицин а проявляется в виде шума и звона в ушах и головокружения. При длительном применении может наступить глухота. Поэтому во время лечения необходимо регулярно исследовать слух (аудиометрически). Если при первых симптомах снижения слуха отменять препарат, он восстанавливается. Необходимо также следить за функцией почек, так как наблюдается появление лейкоцитов, эритроцитов, цилиндров и белка в моче. Отмена канамицина при первых проявлениях побочного действия предупреждает стойкие изменения.
Вводят канамицин глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. 1 г препарата разводят не менее, чем в 3 мл воды (или 0,25% раствора новокаина). Суточная доза препарата — 1 г — вводится в два приема (по 0,5 г 2 раза в день). Через каждые 6 дней на один день в неделю нужно делать перерыв. Ежедневные инъекции продолжаются не больше месяца. В дальнейшем переходят на введения через день или через 2—3 дня (2 раза в неделю), в последнем случае вводят 2 г в сутки (по 1 г 2 раза в день).
БИОМИЦИН. Биомицин также является антибиотиком, продуцируемым одним из видов актиномицетов (Streptomyces punicus). Он менее активен, чем стрептомицин. Применение этого препарата вызвано тем, что он действует на микобактерии, устойчивые к стрептомицину и к другим Противотуберкулезным препаратам.
Биомицин обладает значительной токсичностью по отношению к слуховому нерву — он может вызвать головокружение, звон в ушах и даже глухоту. Поэтому перед лечением и периодически во время него следует проверять слух аудиометрически. Биомицин может вызвать также раздражение почек (альбуминурия, эритроциты и лейкоциты и цилиндры), но серьезные изменения наступают лишь у больных с предшествующим поражением почек. При лечении биомицином необходимо также следить за функцией печени.
Биомицин назначают по 1 г в сутки (0,5 г 2 раза в день) в течение 6 дней в неделю, или по 2 г в сутки (по 1 г 2 раза в день) через 2 дня на третий. Такое лечение можно проводить в течение 4—6 месяцев. Рекомендуется при этом ежедневно вводить внутрь ПАСК (по 9—12 г в сутки). При вторичной флоре виомицин сочетают с террами- цином (по 1 г в сутки)- назначения последнего, помимо широкого действия, задерживают появление устойчивости микобактерий к вио- мицину. При тяжелых случаях туберкулеза виомицин можно вводить ежедневно, но по 1 г в сутки. При таком назначении необходимо особенно тщательно следить за функцией почек и печени, а также проводить аудио метрическое исследование. Ежедневные введения виомицина проводятся не дольше, чем один месяц.
Введение виомицина производят медленно, глубоко в мышцу (ягодичную или дельтовидную), меняя места вспрыскиваний. I г виомицина разводят в 4—5 мл воды или 0,25% раствора новокаина.
ТИБОН. Тибон принадлежит к производным тиосемикар базонов. Он не имеет значения самостоятельного препарата, так как его токсическая и лечебная дозы слишком близки. Однако в сочетании с другим более активным препаратом он отодвигает появление лекарственной устойчивости микобактерий. Средняя суточная доза тибоиа 0,1 г, дается она в два приема (по 0.05 г два раза в день).
СОЧЕТАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ВТОРОГО РЯДА. Если сохранена чувствительность микобактерий к. одному из препаратов первого ряда, его следует назначить с одним из препаратов второго рида Особенно эффективны сочетания препаратов второго ряда с ГИНК (циклосерин + ГИНК, этионамид + ГИНК, пиразинамид + ГИНК)-
Упомянутые препараты второго ряда можно сочетать также со стрептомицином. Не следует сочетать стрептомицин с биомицином и с канамицином, так как все они однотипны по побочному действию на слуховой нерв. Циклосерин можно сочетать с ПАСК. С этионамидом ПАСК соединять нежелательно ввиду отягощения обоими этими препаратами желудочно-кишечного тракта. Этоксид наиболее эффективен в сочетании с ГИНК, можно применять его в сочетании со стрептомицином, циклосерином и этионамидом. Мало эффективно сочетание друг с другом таких препаратов слабого действия, как ПАСК, этоксид, пиразинамид и тибон.
Препараты второго ряда можно сочетать друг с другом. Изредка применяют сочетание трех препаратов: циклосерин + этионамид + пиразинамид или циклосерин 4- этионамид 4- виомицин. Возможно сочетание этионамида, циклосерина и пиразинамида с виомицином (или канамицином).
При сочетании препаратов второго ряда друг с другом дозы каждого из них не уменьшают по сравнению с оптимальными, указанными выше.
