Муковисцидоз - заболевания органов дыхания у детей
Видео: Российские хирурги провели уникальную операцию по спасению девочки, больной муковисцидозом
Видео: Жить- значит дышать... Муковисцидоз.
Муковисцидоз — многосистемное заболевание у детей и взрослых, характеризующееся в основном хронической обструкцией и инфекцией дыхательных путей, нарушением процессов пищеварения и его последствиями. Он относится к угроя5ающим жизни генетическим заболеваниям лиц европеоидной расы. Ведущим патогенетическим механизмом оказалась дисфункция экзокринных желез, ответственная за выраженное варьирование проявлений заболевания и его осложнений.
Муковисцидоз — эта важная проблема в педиатрии по многим причинам. Он представляет собой основную причину тяжело протекающих хронических болезней легких у детей. В большинстве случаев экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей раннего возраста связана с ним. Нередко он способствует полипозу носа, развитию пансинуситов, выпадению прямой кишки и гипергпикемии, не связанной с сахарным диабетом. Заболевание может проявляться в нарушениях роста и питания, а иногда в развитии цирроза печени или других видах дисфункции ее. В связи с этим муковисцидоз учитывают при проведении дифференциальной диагностики при многих состояниях в педиатрии. Исследователи и клиницисты были заинтригованы неуловимостью основного дефекта, проблемами, связанными с пренатальной диагностикой и определением гетерозигот и сомнениями по поводу назначения лечения при широком спектре проявлений заболевания.
История. В немецкой литературе средних веков отмечается связь между соленой на вкус кожей ребенка и его смертью в раннем возрасте. Однако описание синдром получил лишь в конце 30-х годов настоящего столетия, когда несколько исследователей опубликовали сообщения о случаях экзокринной недостаточности поджелудочной железы, сопровождающейся тяжело и хронически протекающими болезнями органов дыхания. В 1938 г. Anderson представил патоморфологические признаки при этом заболевании, описал его клинику и назвал кистозным фиброзом поджелудочной железы. В 1944 г. Farber заметил, что сгущение секрета в протоках желез и ацинусах многих органов, в том числе поджелудочной железы, кишечного тракта, желчной системы, дыхательных путей и слюнных желез, представляет собой основной патологический признак. Он предположил, что снижение клиренса слизистой оболочки относится к обычным патофизиологическим проявлениям и в 1945 г. предложил называть заболевание муковисцидозом для того, чтобы отразить эту генерализованную обструкцию. В 1953 г. Di Sant1 Agnese определил обеднение солью организма детей, страдающих муковисцидозом, во время летней жары и заключил, что в избыточном количестве она может выводиться с потом. Он документально подтвердил, что уровень натрия и хлора повышен в поте почти у всех больных муковисцидозом. Измерение уровня хлора в нем превратилось в стандартную диагностическую пробу. Благодаря тому что в 1964 г. Matthews и др. предложили всеобъемлющие и решительные подходы к ведению этих больных, продолжительность жизни последних увеличилась, несмотря на невозможность установить лежащие в основе заболевания нарушения.
Эпидемиология. Установлено, что в США муковисцидоз встречается приблизительно в соотношении 1 : 2000 живорожденных детей, представителей европеоидной расы, 1:17 000 детей, представителей негроидной расы. Число случаев в мире варьирует от 1 : 620 в ограниченных популяциях датчан, проживающих в юго-западной Африке, до 1 : 90 000 среди жителей Гавайских островов. В целом ген муковисцидоза превалирует в основном у жителей Севера и Центральной Европы и ведущих свое происхождение от них.
Вероятнее всего, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Нельзя исключить множественные аллельные детерминанты, но убедительные данные в пользу более одного мутантного аллеля отсутствуют. Хромосомная локализация поврежденного гена (генов?) не установлена. По-видимому, корреляция с главным локусом HLA или другими генетическими маркерами отсутствует. Среди представителей кавказоидной расы 3-5% относятся к носителям гена муковисцидоза. У них отсутствуют какие-либо клинические проявления его. Несмотря на различные изменения химического или биологического состава жидкостей или клеток организма у облигатных гетероингот, они могут быть выявлены лишь на основе статистических данных. До настоящего времени проб, позволяющих надежно идентифицировать гетерозигот при генетическом консультировании, не существует. Большая частота встречаемости гена муковисцидоза у лиц кавказского происхождения указывает на то, что пока неопределенные преимущества для репродукции связаны с гетерозиготным состоянием. Было предположено, что относительно низкая частота его в популяциях, проживающих в тропиках или субтропиках, связана с последствиями избыточного выведения соли из организма как гетерозигот, так и гомозигот.
Патогенез. Основополагающий дефект не был установлен, и ни одно из постулированных нарушений не объясняет всех аспектов заболевания. После сообщения Farber о распространенности аномалии слизи пытались выявить изменения в ней состава гликопротеидов, отличающихся большой относительной молекулярной массой и определяющих вязкостно-эластические свойства ее. Несмотря на то что в муцине может определяться большее количество сульфатов, связь этого явления с изменением свойств слизи неясна. Активность ферментов, удаляющих специфические сахара из гликопротеидов слизи, почти не изменяется. В настоящее время недостаточно данных, свидетельствующих о том, что химические свойства неинфицированной слизи у больных муковисцидозом изменены.
Несмотря на сохранение в пределах нормы основной скорости секреции слизи в культуре эпителия дыхательных путей и кишечника, регуляция ее in vivo может быть нарушена. У больного повышается реакция на препараты, воздействующие на холин- и а-адренергические рецепторы и снижается реакция на средства, воздействующие на в-адренергические рецепторы, возможно, в связи с нарушением сцепления с последним аденилатциклазы, представляющей собой мембранный фермент, генерирующий внутриклеточный переносчик — цАМФ. В крови больного циркулируют не идентифицируемые, стимулирующие образование слизи, субстанции.
В слизистых секретах отмечается недостаточное количество жидкости. Неадекватная секреция ее может объяснять избыточную вязкость слизи и закупорку протоков желез и ацинусов, что характеризует муковисцидоз. Результаты обследования больных с сохранившейся остаточной функцией поджелудочной железы свидетельствуют о том, что у них более выражено нарушение секреции жидкости и двууглекислых солей, чем ферментов.
Секреция жидкости связана вторично с изменением транспорта электролитов через эпителий экзокринных желез. Высокие уровни натрия и хлора в поте (и в меньшей степени в слюне) больных, по-видимому, зависят от угнетения реабсорбции натрия клетками протоков во время прохождения по ним первичного секрета из ацинусов к поверхности кожи. Было постулировано, что ингибитор специфически взаимодействует с чувствительным к амилориду переносчиком натрия в эпителии слизистой оболочки протоков. Несмотря на то что кальций привлек к себе внимание в качестве возможного патофизиологического фактора, его уровень большей частью соответствует уровню в секрете белка или гликопротеида. Данных, свидетельствующих о генерализованном нарушении функции мембран прп муковисцидозе, недостаточно.
Инфекции, особенно вызванные золотистым стафилококком и синегнойной палочкой, играют огромную роль в патогенезе легочных болезней при муковисцидозе. Процесс ограничивается легкими, и определяющие факторы, по-видимому, избирательно действуют на поверхность дыхательных путей. Гуморальный и клеточный иммунитет, как и активность комплемента, обычно не изменены, хотя при прогрессировании легочной инфекции может отмечаться функциональный дефицит клеточного иммунитета и альтернативного метаболизма комплемента. Альвеолярные макрофаги проявляют фагоцитарные свойства в нормальном объеме, пока на них не воздействуют сывороткой больного муковисцидозом. Однако нарушение процессов фагоцитоза in vitro происходит, по-видимому, лишь при добавлении сыворотки больного, инфицированного синегнойной палочкой. Размножение микроорганизмов на слизистой оболочке дыхательных путей свидетельствует о замедленном мукоцилиарном клиренсе. С другой стороны, оно может быть проявлением биохимических нарушений, способствующих нарушению взаимодействия бактерий с находящимся на поверхности секретом или мембранами эпителиальных клеток.
Некоторые специалисты считают, что проявление муковисцидоза, в том числе отставание роста, хронические обструктивные заболевания дыхательных путей и изменение электролитного состава пота, может быть связано с дефицитом жирных кислот. Однако у больных с сохранившейся экзокринной функцией поджелудочной железы не развивается дефицит жирных кислот. У 10—15% из них уровень хлоридов в поте был статистически более низким и у них позднее развивались хронические болезни легких. Однако сохранение функции поджелудочной железы не предохраняет от развития типичных проявлений заболевания.
Были описаны многочисленные циркулирующие факторы муковисцидоза (CF-факторы), в том числе нарушающие моторику ресничек эпителия, ингибирующие определенные ферменты и стимулирующие высвобождение слизи. По-видимому, лишь последний имеет прямое отношение к патогенезу заболевания. Ни, один из факторов не был выделен или достаточно охарактеризован, а использованные для их определения методы не дали одинаковых результатов при изучении в разных лабораториях. В некоторых лабораториях были получены данные об отсутствии активности протеаз (аргининэстераза) в сыворотке больных и полученных от них секретах. Однако не получила основательной оценки роль недостаточности поджелудочной железы и экзогенного введения ее ферментов на протеолитическую активность эндогенных ферментов. Количественное определение протеолитической активности в амниотической жидкости может помочь отличить плод, страдающий муковисцидозом, от имеющего один ген заболевания или не имеющего ни одного гена. Пока не установлена ценность этой пробы (или других) в пренатальной диагностике.
Культура фибробластов от больного муковисцидозом по сравнению с контролем содержит меньше белка и больше гликогена, растет медленно после 7-го удвоения и последующих, накапливает метахроматические субстанции в гранулах, изолирует кальций в митохондриях, не обладает способностью нормально продуцировать гидролитические ферменты и отличается повышенной устойчивостью к токсическому действию ряда лекарственных веществ, в том числе к дексаметазону и оуабаину. Некоторые из этих наблюдений не были подтверждены. Не установлено того факта, что основной дефект заложен в фибробластах.
