Нейрохимическая патология при болезни альцгеймера - психиатрия позднего возраста

В этом обзоре будет уделено особое внимание изложению результатов исследований ткани мозга, полученной в ходе нейрохирургических вмешательств на ранних этапах течения заболевания, а также будет проведено сравнение этих результатов с данными посмертных исследований, в которых принимались во внимание некоторые искажающие результат факторы, обсужденные выше. Поскольку функциональная активность любого конкретного трансмиттера зависит от интактности постсинаптических эффекторных механизмов, здесь не будут в деталях описываться результаты исследований постсинаптических рецепторов нейротрансмиттеров. Отсылаем читателя к всесторонним обзорам этой проблемы (Cowbum et al, 1989- Francis et al, 1992- Young and Penney 1994).
Предположение, на котором базируется интерпретация результатов исследований, состоит в
Таблица 6.1. Сводные данные о кортикопетальной и кортикальной межнейронной трансмиттерной патологии (величины в % в сравнении с контролем) при болезни Альцгеймера том, что, если любая конкретная нейрохимическая находка претендует на первостепенную важность при болезни Альцгеймера, она должна отвечать двум критериям: во- первых, должна присутствовать на ранних стадиях заболевания, во-вторых, выраженность изменений должна коррелировать с тяжестью какого-либо клинического или патологического признака данного расстройства.

Процентные показатели приведены только для показателей, статистически достоверно отличающихся от контроля: с. н. означает, что различия статистически недостоверны — р > 0,05- знак «-» означает, что данный показатель не определен
— с использованием связывания [3Н]-меченым имипрамином- f — подобраны по признаку агонального состояния- DOPAC и HVA — метаболиты допамина.

Холинергическая система неокортекса

Ранее опубликованные данные, показавшие значительные потери холинацетилтрансферазы (ХАТ) — фермента, необходимого для синтеза ацетилхолина (АХ) в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера как в посмертных (Bowen et al, 1976- Davies and Maloney, 1976- Perry et al, 1977а- Davies, 1979), так и в прижизненных исследованиях (Bowen et al., 1982), стимулировали последующее изучение этого нейротрансмиттера (табл. 6.1).
Есть и другое основание утверждать, что дефицит холинергической передачи — одна из наиболее характерных черт БА. Нейроморфологические исследования продемонстрировали, что обычно имеет место значительное уменьшение числа нейронов, участвующих в холинергической иннервации коры, нейронов базального ядра Мейнерта (Meynert) (БЯМ) (Mann and Yates, 1982- White-house et al1982- Nagai et al, 1983- Mann et al, 1984- Arendt et al, 1985), которое связано с потерей нейронального объема ядра (Mann et al, 1984). Наблюдаемое образование нейрофибриллярных клубков (НФК) в БЯМ (Ishii, 1966) и наличие холинергических нервных волокон в сенильных бляшках (Struble et al, 1982) наводят на мысль
о  возможном существовании взаимосвязи между холинергической системой и характерными морфологическими проявлениями болезни Альцгеймера.
Биохимические измерения холинергической функции показали значительное и обширное снижение биохимической активности, связанной с холинергическими окончаниями. В частности, при посмертном исследовании снижение активности ХАТ у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается, вероятно, во всех отделах коры мозга (Bowen et al, 1976- Davies and Moloney, 1976- Perry et al, 1977a, b Davies, 1979- Mountjoy et al, 1984). Исследования образцов, взятых нейрохирургическим способом на ранних этапах заболевания, подтвердили это снижение активности, как и снижение способности ткани к синтезу АХ (Bowen et al, 1982- Sims et al, 1983).
Степень холинергической дисфункции коррелировала с тяжестью как когнитивных нарушений (Rerry et al, 1978- Neary et al., 1986- Palmer et al., 1987 ), так и нейроморфологических изменений, включая образование сенильных бляшек (Perry et al 1978, 1981- Mountjoy et al., 1984), утрату нейронов (Mountjoy et al., 1984) и особенно пирамидальных клеток (Neary et al, 1986). Значительный акцент был сделан на важности данного холинергического дефицита, и при этом было выдвинуто предположение о том, что именно он и является первичной причиной деменции при болезни Альцгеймера (Coyle et al, 1983).
Тем не менее возникли и сомнения в правильности взгляда на болезнь Альцгеймера как на расстройство прежде всего в холинергической системе. Сообщалось о подгруппах пациентов с деменцией и типичными нейроморфологическими признаками, но без селективного снижения активности корковой ХАТ (Palmer et al, 1986). У другой части пациентов с болезнью Альцгеймера, в частности у лиц старшего возраста, наблюдалась лишь минимальная потеря холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта (Perry et al., 1982- Pearson et al., 1983). Снижение как числа базальных нейронов переднего мозга, иннервирующих неокортекс, так и активности кортикальной ХАТ соответствующей величины наблюдалось при другом нейродегенеративном заболевании — оливопонтоцеребелярной атрофии, однако когнитивные повреждения при этом расстройстве не столь выражены (Kish et al, 1988). Таким образом, как и предполагалось в нейропсихологических исследованиях эффектов холинергических антагонистов, холинергический дефицит в неокортексе, вероятно, лишь в некоторой части объясняет ухудшение когнитивных функций (см., например, Kopelman and Com, 1988). Более того, болезнь Альцгеймера представляет собой клинический синдром, который не ограничивается только лишь когнитивным повреждением, она часто связана с симптомами поведенческих нарушений — такими, например, как бродяжничество, агрессивность, депрессия (см. главу 27). И хотя степень выраженности этих расстройств поведения и личности при болезни Альцгеймера может несколько переоцениваться, особенно у пациентов в пресенильном возрасте, эти симптомы почти наверняка связаны с патологией иной, чем только лишь нарушения холинергической передачи.

Подкорковые структуры

Несмотря на то, что исследовались различные участки мозга, в большинстве работ, касавшихся субкортикальных областей, изучались ядра в кортикопетальных проекциях, при этом в них обнаруживались изменения, которые, по всей видимости, являются вторичными по отношению к выраженной характерной патологии коры.
Более ранние исследования были скорее морфологическими, чем биохимическими. На разрезах в проекции венечного шва Corsellis (1976) наблюдал в мозге пациентов, страдавших болезнью Альцгеймера, уменьшение объема полосатого тела. Впоследствии эти находки повторялись в гистологически подтвержденных случаях БА с ранним началом — вес влажного препарата и содержание белка в полосатом теле были несколько снижены по сравнению с таковыми у лиц контрольной группы такого же возраста (Pearce et al, 1984). С увеличением возраста в контрольной группе отмечалась атрофия хвостатого ядра, чего не наблюдалось у пациентов с болезнью Альцгеймера (Bowen et al., 1989- Allen et al., 1983- Kesslak et al, 1991). Возможно, поэтому не было найдено свидетельств более выраженной атрофии хвостатого ядра при болезни Альцгеймера с поздним началом по сравнению с контрольной группой такого же возраста.
В пионерных нейрохимических исследованиях у пациентов, где на основании клинических данных подозревалась БА, проведенных Gottfries с коллегами, предполагалось наличие связи с пониженным содержанием одного из метаболитов допамина — гомованилиновой кислоты (ГВК) в неостриатуме и спинномозговой жидкости (СМЖ). Эти данные отличались от таковых при болезни Паркинсона, поскольку при последней не наблюдалось ни корреляции моторных нарушений с концентрацией ГВК (Gottfries et al, 1979), ни предсказуемой корреляции с болезнью Паркинсона вообще (Gottfries et al, 1969). По данным некоторых исследований, при болезни Альцгеймера оказалась сниженной концентрация допамина (Gottfries et al., 1983- Pearce et al, 1984)- однако следует обратить внимание и на работы Cross et al (1983) и Yates et al (1983). Поэтому атрофия хвостатого ядра и связанное с ней нарушение метаболизма допамина могут и не быть неизбежными и необходимыми составляющими патологии при болезни Альцгеймера.
Исследования других субкортикальных областей в основном ограничивались гипоталамусом, где находили снижение количества норадреналина (Yates et al, 1981), и таламусом, где содержание трансмиттера коррелировало с параметрами ЭЭГ неокортекса (Soininen et al, 1992).

Кортикопетальные нейротрансмиттеры

Кора получает импульсы по крайней мере из четырех популяций субкортикальных нейронов, причем в каждой используются разные трансмиттеры. Это холинергические нейроны базального ядра Мейнерта, норадренергические нейроны голубого пятна (locus coeruleus), серотонинергические нейроны ядер шва и мезокортикальные допаминовые нейроны. Как описывалось выше, в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера значительно истощается холинергическая импульсация. Импульсы, в проведении которых принимают участие катехоламины, норадреналин и допамин, остаются относительно интактными, тогда как положение с серотонином обстоит несколько сложнее.

Серотонин

Биохимическое определение 5-НТ-содержащих нейронов при болезни БА в основном опирается на определение концентраций 5-НТ и его основного метаболита в посмертных препаратах. В более поздних исследованиях для изучения 5-НТ- рецепторов использовался также метод связывания с [3Н]-меченым пароксетином. Снижение числа рецепторов в коре мозга позволяет предположить наличие корковой патологии, тогда как снижение концентрации 5-НТ в коре — патологию субкортикальных нейронов, относящихся к этому типу рецепторов. У страдающих болезнью Альцгеймера их содержание может быть снижено во многих участках неокортекса (Cross et al, 1983- Gottfries et al, 1983- Brai et al, 1984- Reinikainen et al, 1988), сообщалось также о нейрофибриллярной дегенерации и потере нейронов в ядрах шва (Palmer et al, 1988). Однако это отнюдь не является существенной находкой, и на аутопсии мозга лиц, страдавших БА, в половине областей коры может не обнаруживаться селективного снижения пресинаптической 5-НТ-активности.
Такое расхождение в результатах исследований частично может быть объяснено некорректностью в подборе случаев, в которых было необходимо стационарное лечение вследствие наличия поведенческих симптомов. Многие из таких исследований проводились на контингенте ранее госпитализировавшихся пациентов. С целью проверки этого в эпидемиологически репрезентативной выборке пациентов с болезнью Альцгеймера у 20 субъектов, живущих в обществе, изучались маркеры серотонинергической иннервации в двух зонах коры (Chen et al, 1994а- табл. 6.2).

Таблица 6.2. Измерения серотонинергической иннервации при болезни Альцгеймера

Данные приведены из Chen et al, 1994а Значимость различий: f — р < 0,002- * — р < 0,05 (Г-тест). Индекс переноса Втах определялся по степени связывания [3Н]-пароксетина (фентомоль/мг)
Наблюдалась потеря 40% иммунореактивных клеток дорсального ядра шва (ДЯШ), в то же время сопоставимое по величине уменьшение числа рецепторов пресинаптического захвата (изучалось связывание [3Н]-пароксетина, являющееся предполагаемым структурным маркером) ограничивалось височной корой. Поскольку отдельные нейроны ДЯШ диффузно проникают в некоторые участки мозга, а в лобной коре не было обнаружено значительного уменьшения связывания [3Н]-пароксетина, то можно думать об определенной пластичности системы, которая достигается с помощью «разрастания» сохранившейся серотонинергической иннервации в областях, менее затронутых патологическими процессами БА. В обеих областях функциональные показатели серотонинергической иннервации и концентрации 5-НТ оставались неизменными, а по данным исследований на других выборках, в обеих областях был значительно увеличен показатель отношения 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) к 5-НТ. Это было расценено как свидетельство усиления метаболизма 5-НТ в уцелевших серотонинергических окончаниях. Более того, концентрация 5-ГИУК в СМЖ, полученной при помощи пункции в поясничном отделе, положительно коррелировала со степенью выраженности деменции в выборке пациентов с гистологически верифицированной болезни Альцгеймера.
Ретроспективное изучение пациентов, при жизни отличавшихся агрессивным поведением, обнаружило у них более выраженное снижение как концентрации 5-НТ, так и количества постсинаптических рецепторов (Palmer et al., 1988- Procter et al., 1992). Ретроспективная оценка поведенческих симптомов, в принципе, не очень надежна, однако сравнимые результаты были получены и при проспективной оценке (Chen et al., 19946- табл. 6.3). Утрата структурных маркеров серотонинергической активности в неокортексе, обнаруженная по связыванию [3Н]-пароксетина, была наиболее выраженной у тех лиц, у которых при жизни наблюдались симптомы поведенческих нарушений (табл. 6.3). На основании этих результатов затруднительно отнести определенные симптомы к патологии серотонинергической системы, поскольку снижение способности к связыванию [3Н]-пароксетина в одинаковой мере наблюдалось у пациентов с агрессией, депрессией и гиперактивностью. В других работах агрессивное поведение связывали с более поздними этапами болезни (Procter et al., 1992), что сочетается с мнением о том, что снижение числа 5-НТ2-рецепторов — признак более выраженной патологии, которая обнаруживается ближе к конечной стадии заболевания.
Таким образом, выраженная структурная патология нейронов коры головного мозга обнаруживается лишь на поздней стадии болезни. На более ранних же ее этапах серотонинергическая активность эффективно поддерживается усиленным метаболизмом медиатора в сохраненных серотонинергических нейронах.

Катехоламины

Кроме двух посмертных исследований активности допамин-р-гидроксилазы, в одном из которых было установлено ее снижение (Perry et al, 1981), а в другом каких-либо изменений ее активности найдено не было (Davies and Maloney, 1976), все посмертные биохимические исследования катехоламинергических нейронов были сосредоточены на определении концентраций допамина, норадреналина и их основных метаболитов — гомованилиновой кислоты и З-метокси-4-гидроксифенилгликоля (МОФЭГ). Концентрация допамина не была снижена (Gottfries et al, 1983- Arai et al, 1984- см. табл. 6.1), в то же время отмечалось снижение концентрации его метаболита в одних областях мозга и повышение ее в других (Arai et al, 1984- Gottfries et al, 1983- см. табл. 6.1).
Таблица 6.3. Потеря серотонинергических рецепторов (фентомоль/мг) у пациентов с поведенческими нарушениями при болезни Альцгеймера

Данные взяты из Chen et al, 19946.
Средние величины ± SEM от Втах степени связывания [3Н]- пароксетина
Статистическая достоверность различий между группами обозначена: f — р < 0,01- * — р< 0,05 (г-тест).
Концентрация норадреналина, как правило, была снижена (Gottfries et al, 1983), а МОФЭГ — неизменна или повышена (Cross et al, 1983- Gottfries et al, 1983- Arai et al, 1984- Reinikainen et al, 1988- см. табл. 6.1).

Промежуточные нейроны коры головного мозга

Гамма-аминомасляная кислота

В коре головного мозга имеется большое количество промежуточных нейронов, содержащих медиатор торможения — гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК)- чаще всего в них же содержится, кроме того, один или более из числа других многочисленных нейропептидов. Анализ различных данных указывает на то, что утрата этих веществ не является основной характеристикой болезни Альцгеймера. Оценка результатов посмертных исследований ГАМК- содержащих нейронов затруднена наличием артефактов и эпифеноменов (Lowe et al, 1988). Так во вполне корректном исследовании, объекты которого — пациенты с болезнью Альцгеймера и члены контрольной группы — подбирались попарно по признаку природы заболевания, послужившего причиной смерти, не было обнаружено изменения активности фермента, ответственного за синтез ГАМК, — декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) (Reinikainen et al, 1988). Нормальные активность ДГК и содержание ГАМК были подтверждены биопсией ткани коры мозга (табл. 6.1), однако попытка лечения БА агонистами ГАМК была неудачной (Mohr et al, 1986).

Соматостатин

Во многих исследованиях обнаружено снижение содержания соматостатина, которое, впрочем, не подтверждалось исследованием биоптатов (см. табл. 6.1). Более заметное снижение содержания соматостатина и ГАМК отмечалось в посмертных исследованиях, включавших только лиц с тяжелой тканевой патологией, по сравнению с исследованиями, где эти критерии отбора не применялись (Lowe et al, 1988). Эти данные в совокупности подтверждают точку зрения о том, что снижение содержания соматостатина не является отличительным признаком заболевания. В клиническом исследовании с применением синтетического аналога соматостатина — октреотида — у пациентов с болезнью Альцгеймера не удалось добиться улучшения когнитивных функций (Mouradian et al, 1991).

Другие аминокислоты и нейропептиды

Полагают, что глицин и таурин действуют так же, как и нейротрансмиттеры торможения. Данные как посмертных исследований, так и прижизненной биопсии показали, что их содержание при болезни Альцгеймера не меняется (Lowe et al, 1990). Неизменным остается и содержание холецистокинина, вазоактивного интестинального полипептида, нейропептида Y, а также и галанина (Beal et al, 1988) и, возможно, количество нейронов, содержащих кортикотропин-рилизинг-фактор (DeSouza et al, 1986). Тот факт, что снижение концентрации нейропептида Y обнаруживалось лишь в отдельных, но не во всех исследованиях, также может быть объяснен различием в критериях отбора испытуемых (Beal et al,). Эти различия в результатах исследований объясняются, по всей вероятности, различными критериями отбора случаев для посмертных исследований, включая выраженность патологических изменений- они подчеркивают ценность данных, полученных при исследованиях биоптатов.

Пирамидные нейроны коры

Гистологические исследования

При исследовании мозга людей, страдавших болезнью Альцгеймера, во всех случаях обнаруживается умеренная или выраженная атрофия височных, теменных и лобных долей, сочетающаяся с расширением желудочков и борозд, хотя этому не всегда сопутствует генерализованная атрофия (см. Esiri, глава 5- Brun). Наиболее выражена атрофия в глубоких участках коры медиальной височной доли. Эти области включают гиппокамп, кортикальный слой обонятельного мозга и крючка, парагиппокампальную извилину и кортикомедиальную миндалину. Первичные сенсорные области, например зрительная (ВА17) и моторная кора, относительно сохранены. В средней степени поражаются лежащие между ними ассоциативные области теменновисочной и префронтальной коры (в качестве обзора см.: Rearson and Powell, 1989- Esiri et al). Степень поражения той или иной области, по-видимому, зависит от степени близости ее связи с корой обонятельного мозга. Таким образом, в областях с одним промежуточным синапсом или вообще без таковых наблюдается более тяжелое поражение, в то время как имеющие большее количество синапсов области относительно сохранены (см. главу 5). Внутри любой отдельной области коры распределение типичных гистопатологичеких признаков также зависит от особенностей нервных связей в ней. Потеря нервных клеток при болезни Альцгеймера в лобной и височной ассоциативной коре происходит в основном за счет исчезновения пирамидных нейронов (Terry et al., 1991), а сохранившиеся нейроны III и V слоев — это преимущественно пирамидные нейроны, которые служат местом образования нейрофибриллярных клубков (Braak and Braak, 1985- Pearson et al., 1985- Lewis et al., 1987). Именно эти пирамидные клетки, которые утрачиваются или в которых образуются нейрофибриллярные клубки, и дают большинство кортико-кортикальных (слой III) и кортикофугальных (слой V) эфферентных аксонов (Jones, 1984) и, таким образом, являются ответственными за поддержание кортикальной проводимости.

Была сделана попытка описания самых ранних стадий заболевания с использованием препаратов аутопсии (исследовалось 83 препарата мозга, из которых только 32 принадлежали пациентам с клиническими проявлениями деменции). Оказалось, что кора обонятельного мозга (в частности, трансэнторинальная область) является именно той, где раньше всего образуются гистопатологические признаки БА — нейрофибриллярные клубки и сенильные бляшки (Braak and Braak, 1991). Нейрофибриллярные клубки образуются прежде всего в пре-а-нейронах, затем — в СА1 области гиппокампа и височных областях неокортекса. Следующая стадия характеризовалась выраженным образованием нейрофибриллярных клубков в коре обонятельного мозга и области СА1 со все большим вовлечением в патологический процесс области СА4, подставки, ассоциативных областей неокортекса, медиальных корковых ядер миндалины и скорлупы. В трех независимых исследованиях была продемонстрирована корреляция между тяжестью деменции и степенью дегенерации пирамидных нейронов кортико-кортикальных путей в ассоциативных областях.