Психофармакология - побочные эффекты антидепрессантов - психиатрия позднего возраста
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
Фармакокинетика
Большинство представителей этой группы полностью всасываются, а также в значительной степени подвергаются метаболизму во время первого прохождения через печень. ТЦА обладают высоким сродством к протеинам (90%) и широко распределяются в организме с наибольшей тропностью к сердцу, легким, почкам и надпочечникам. ТАЦ подвергаются окислительному распаду в печени, хотя для амитриптилина и имипрамина характерно также деметилирование. У пожилых людей снижение общей метаболической активности приводит к уменьшению уровня метаболизма при первом прохождении ТЦА через печень, вызывая увеличение периода полувыведения препаратов из плазмы и повышение уровня стабильной концентрации при повторном введении стандартной дозы.
Поскольку некоторые метаболиты обладают как антидепрессивными, так и побочными эффектами, общее их влияние представляется сложным и труднопредсказуемым.
В целом для определенной дозы амитриптилина уровень его содержания в плазме слабо коррелирует с возрастом. По имеющимся данным (Schultz et al, 1983), средний системный клиренс с возрастом не изменяется (у лиц старше 65 лет), хотя период полувыведения у пожилых пациентов был продолжительнее (21 час против 16 у молодых). У них также отмечалось увеличение объема распределения (17 л/кг против 14). Биодоступность с возрастом в основном оставалась без изменений. Для нортриптилина наблюдалась слабая корреляция между возрастом пациента и периодом полувыведения препарата, и для обоих препаратов у пациентов наблюдались многочисленные индивидуальные различия (Braithwaite et al, 1979). Несмотря на значительные индивидуальные колебания уровней содержания препаратов в плазме крови, некоторые авторы продемонстрировали, что стабильные уровни концентрации могут быть предсказаны на основании фармакокинетики единственной дозы, в частности это относится к нортриптилину (Dawling et al, 1980) и амитриптилину (Dawling et al, 1984). Данные о фармакодинамике свидетельствуют о наличии узкого терапевтического окна и слабой взаимосвязи между концентрацией препарата в плазме и проявлением побочных эффектов (Swift and Hewick, 1987).
Побочные эффекты
Влияние на сердце
Кардиотропные побочные эффекты ограничивают использование ТЦА у пациентов с нестабильной ишемической болезнью сердца. Эти эффекты опосредуются не только влиянием на функцию левого желудочка (Glassman et al, 1983), но и на сердечную проводимость, а также на контроль за уровнем постурального (ортостатического) артериального давления (Rodstein & Som Oei, 1979). Описаны следующие эффекты.
- Усиление выраженности ортостатического снижения кровяного давления, которое, вероятно, происходит из-за центральной блокады обратного захвата норадреналина, что приводит к повышенной стимуляции рецепторов и, как следствие, к угнетению периферической симпатической активности. Наилучшим предиктором этого расстройства является указание на ортостатический коллапс в анамнезе. Таким образом, в отношении пожилых пациентов с ортостатической гипотензией, нарушениями функции вегетативной нервной системы и ишемической болезнью сердца требуется повышенная бдительность.
- Возможное отрицательное инотропное действие, хотя обычно это несущественно, за исключением случаев тяжелой сердечной недостаточности у пациента.
- Хининоподобный эффект, который при токсических состояниях приводит к блокаде ветвей пучка Гиса, расширению QRS, а иногда к внезапной остановке сердца. Эти хининоподобные (класс I) эффекты с теоретической точки зрения могут использоваться для лечения желудочковых аритмий, однако эти препараты обычно не применяются у пациентов с заболеваниями сердца, включая нарушения проводимости (удлинение PR и блокада ветвей пучка Гиса).
- Как и все препараты класса I, ТЦА в токсических дозах вызывают аритмии, однако сведения о повышенном риске внезапной смерти при их приеме противоречивы.
В Великобритании во многих гериатрических отделениях предпочтение отдается лофепрамину. Он обладает большей липофильностью, чем большинство ТЦА, и поэтому, вероятно, хорошо проникает в мозг. В организме он метаболизируется в дезипрамин, кардиотоксичность его низка, а безопасность при передозировке оценивается как высокая.
Антихолинергические побочные эффекты. ТЦА известны своими антихолинергическими побочными эффектами. Клинические наблюдения подтверждают, что пожилые пациенты особенно подвержены интоксикационным состояниям спутанности, ощущению сухости во рту, запорам, задержке мочи (особенно мужчины) и иногда проявлениям глаукомы. Тем не менее многие пациенты позднего возраста успешно принимают ТЦА, и при тщательном подборе дозировки у них не наблюдается побочных эффектов (табл. 11.4).
Потенциальные взаимодействия Взаимодействия с такими антигипертензивными препаратами, как гуанетидин, дебрисоквин, бретилин и бетанидин, гораздо чаще описываются, чем встречаются реально, поскольку в качестве гипотензивных эти препараты используются редко. Не следует забывать, что эффекты метил-допа и клонидина угнетаются ТЦА. Назначение ТЦА совместно с адренергическими препаратами, например с анестетиками и лекарствами от кашля и простуды, может усиливать адренергическое действие последних.
Таблица 11.4. Относительная тяжесть побочных эффектов распространенных антидепрессантов
Препарат | Антихолин- | Седативное действие | Посту- |
Амитриптилин | +++ | +++ | ++ |
Имипрамин | +++ | +++ | ++ |
Доксепин | +++ | +++ | ++ |
Нортриптилин | ++ | ++ | ± |
Протриптилин | ++ | + | ++ |
Дезипрамин | + | + | +/++ |
Лофепрамин | + | ± | + |
Мапротилин | ++ | + | |
Тразодон | + | + | + |
Миансерин | ± | +++ | + |
Агонисты серотонина | 0 | ± | |
Моклобемид | |||
(ОИМА) | 0 | ; | + |
Одновременное использование с барбитуратами, как и курение, снижает уровень ТЦА в плазме вследствие индукции ферментов, применение же с нейролептиками — повышает. По всей видимости, у курящих по сравнению с некурящими побочные эффекты наблюдаются реже.
Таблица 11.5. Агонисты серотонина и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы
Препарат | Всасыва-ние | Элиминация | vd | Связыва-ние плазмой (%) | Активный | Период полувыведения (периодполувыведения активного метаболита) | Взаимо- |
Флуоксетин | Высокое | Деметилирование | 26 | 95 | Да | 1-3 дн. (7-15 дн.) | Редки |
Флувокса-мин | Высокое | Деметилирование | 5 | 77 | Нет | 13-19 час. | Варфарин |
Сертралин | Высокое, | Деметилирование, 20 | 97 | Слабый | 25-26 час. | Мини; | |
медлен-ное | оксидация | мальные | |||||
Пароксетин | Высокое | Конъюгация | > 10 | 95 | Слабый | > 24 час. | Мини- |
Моклобе-мид | Высокое | Оксидация | 80 | 50 | Слабый | Варьирует 1-2 час. | Циме-тидин |
Четырехциклические антидепрессанты. Эту группу препаратов, куда входит и миансерин, выгодно отличает менее выраженное антихолинергическое и кардиотропное действие. Применение некоторых соединений может ограничивать связанная с их приемом седация в дневное время. Сообщалось о случаях апластической анемии при приеме миансерина, в связи с этим рекомендуется общий анализ крови спустя четыре недели после начала терапии.
Агонисты серотонина Эти препараты могут иметь некоторые преимущества из-за менее выраженной седации, кардиотоксичности и антихолинергических эффектов. Они зарекомендовали себя столь же эффективными и более безопасными по сравнению с ТЦА. Основными побочными эффектами являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота), головная боль, нарушение сна, потеря веса, гипонатриемия. Между профилями побочных действий различных представителей этой группы препаратов существуют небольшие различия.
Флувоксамин, флуоксетин и пароксетин являются ингибиторами нейронального пресинаптического обратного захвата серотонина. Парадоксально, но, хотя тразодон и миансерин оказывают влияние на метаболизм серотонина, они действуют скорее как его антогонисты, а потому исключены из этого краткого описания эффектов агонистов серотонина у пожилых пациентов. Кратко данные о фармакокинетике у людей позднего возраста приведены в табл. 11.5.
В целом биодоступность этих препаратов высока, а максимальная их концентрация в плазме
достигается через 2-8 часов. Агонисты серотонина метаболизируются в печени, а метаболиты выводятся с мочой. Их средний период полувыведения (терминальная фаза) не увеличивается последовательно с возрастом, хотя для пароксетина начальная доза должна быть наименьшей из рекомендуемых для взрослых. Может наблюдаться взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися оксидации (окислению), что увеличивает период полувыведения вследствие снижения клиренса. Флуоксетен, норфлуоксетин (основной метаболит флуоксетина) и пароксетин являются мощными ингибиторами печеночного изофермента, в то время как сертралин обладает гораздо меньшим ингибирующим действием на его активность. Ингибирование изоферментов Р450 может вызывать потенциально опасное повышение уровней концентрации в плазме целого ряда препаратов— ТЦА, нейролептиков, нормотимиков (таких, как карбамазепин). Тем не менее, по имеющимся сообщениям, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в общем существенно не взаимодействуют с другими лекарственными средствами, а также не потенцируют токсическое действие алкоголя. Исключением является влияние флувоксамина на метаболизм варфарина, которое приводит к увеличению протромбинового времени (индекса) и усилению экскреции дигоксина (Murdock and McTavish, 1992). Начало действия агонистов серотонина, по всей видимости, происходит не быстрее, чем ТЦА. Очевидные признаки влияния агонистов серотонина на сердечно-сосудистые показатели немногочисленны. И хотя влияние на показатели ЭКГ и другие сердечные показатели заметно слабее, чем у ТЦА, клинических данных по этому вопросу недостаточно. Влияние агонистов серотонина на ЭКГ более всего напоминает характерное для дезипрамина, а в исследованиях, проведенных на добровольцах, наблюдалось увеличение объема внимания и улучшение показателя скорости реакции. В целом, согласно опубликованным данным, необходимости в изменении дозировки СИОЗС при назначении их пожилым пациентам с депрессией нет.
