Психофармакология - изучение и исследование препаратов - психиатрия позднего возраста
Методы изучения и исследования лекарственных препаратов
Чтение и интерпретация литературы, посвященной лекарственным средствам
Врачи постоянно знакомятся с результатами исследований, представляемых компаниями-производителями лекарств и призванных служить рекламным целям. Таким образом, врачи должны быть способны самостоятельно оценить имеющиеся факты и прийти к обоснованному суждению. Ниже будут перечислены основные особенности исследования препаратов, а также будет дано руководство по оценке таких исследований.
Таблица 11.12. Помогая людям позднего возраста выполнять схему приема лекарств
Актуальные вопросы | Возможные ответы |
Понимают ли и принимают ли пациент и лицо,осуществляющее уход за ним, диагноз и необходимость медикаментозноголечения? | Потратьте время на прояснение проблемы, возможныхее решений, эффектов препаратов. Определите действия в случае проявления побочныхэффектов |
Позволяет ли психическое состояние пациента и/илилица, осуществляющего уход за ним, помнить о приеме лекарства? Есть лиспособы улучшения памяти пациента в том, что касается приема медикаментов,например помещение их в поле видимости при выполнении других привычныхдействий? | Тактично выясните этот вопрос, предложите использованиекарты дозирования лекарств, специального контейнера(так называемогодозатора) или организуйте помощь медсестринского персонала. Возможно, что идругие участники ухода за больным желают помочь в осуществлении напоминанийпо телефону или лично |
Хорошо ли виден флакон с препаратом, подписана лина нем дозировка и его назначение, сможет ли его открыть пациент? Неупакован ли препарат во флаконы или блистерные упаковки с защитой от детей(а зачастую и от пожилых)? | Упаковка лекарств должна быть доступна (наилучшийвыбор — простые завинчивающиеся прозрачные флаконы)- фармацевт должен бытьпредупрежден о любых возможных затруднениях, возникающих у пациента, напримеро нарушении координации и зрения. Понимание пациентов облегчается приналичии крупно напечатанной инструкции, например «От депрессии, принимать подве таблетки на ночь» или «Для сердца» |
Не более ли четырех препаратов и не чаще ли двух разв день должен принимать пациент? | Упростите схему приема лекарств в том, что касаетсячисла препаратов и времени приема. В идеале должен быть одно- или двукратныйрежим приема |
Достаточно ли ясно была сформулирована гипотеза исследования? Слишком сложная гипотеза будет весьма сложна для анализа. В разделе «Методы» должен быть приведен понятный диагностический протокол, а в разделе «Результаты» должны быть приведены данные, свидетельствующие о том, что исследуемые больные относятся к определенной диагностической группе, а изменения в состоянии пациентов соответствуют ожидаемым. Это достаточно наглядно может быть продемонстрировано посредством сравнения с контрольной группой (получающей плацебо или «обычный» препарат). Интерпретация некоторых работ более затруднительна из-за использования в них новых или модифицированных диагностических и оценочных инструментов, в отсутствие представленных или опубликованных ранее доказательств надежности (путем сравнения результатов оценки между разными исследователями или повторными тестированиями), чувствительности или специфичности применявшихся тестов. Представляется очевидным, что даже проверенные психометрические инструменты несовершенны, однако, по крайней мере, доступны опубликованные данные по их использованию. Испытание какого-либо препарата не лучший способ апробации нового психометрического или диагностического инструмента.
Испытания, оценивающие лекарственные препараты, должны иметь заранее определенные, четкие и обоснованные критерии завершения. Длительность исследования должна быть достаточной с клинической точки зрения, поскольку иногда исследования слишком кратковременны и оставляют читателя в сомнении относительно эффектов после более длительного периода времени. Уместным также представляется и наблюдение за пациентами после отмены препарата или прекращения терапии, поскольку некоторые лекарственные средства оказывают стойкие эффекты. Для перекрестных исследований необходим внимательный анализ с целью избежать искажений из-за недостаточных для полного выведения препарата интервалов времени и эффекта очередности назначения (когда в одной группе, получавшей стабильно активный препарат, его эффект проявляется и во второй части исследования, даже при отсутствии препарата в плазме).
Каким образом обычно должна проверяться гипотеза? Большинство исследований медикаментозных методов лечения проводятся двойным слепым методом с использованием для сравнения плацебо или общепринятого стандартного способа лечения. Наблюдается тенденция избегать сравнительных исследований двух новых (и, как часто заявляется, более эффективных и менее токсичных) препаратов. Это служит причиной сохраняющихся сомнений по поводу того, как же сравнивать такие лекарства. Обзор посвященных этой теме авторитетных работ также призван помочь убедить читателя в том, что исследование отвечает принятой практике, а в тех случаях, когда использовались другие методы, их применение должно быть ясно обосновано.
Были ли результаты исследования статистически достоверными? Это неотъемлемая часть дизайна исследования, и читатель должен знать, могло ли данное исследование достигнуть статистически достоверных результатов. К сожалению, чаще всего, если не сообщаются цифры, то не производились и расчеты. Таким образом, в отчетах должно отмечаться, что исследователи хотели бы получить уровень статистической значимости в 4%. Это не просто, что заставляет исследователя более точно определять различия, которые он хотел бы получить, и в некоторой степени опираться на уже существующие данные. Поскольку эти расчеты достаточно сложны, вместо них возможно использование номограмм (Gore and Altman, 1982).
Подходящий ли материал выбран для исследования? Разные слои населения различаются по количеству амбулаторных и стационарных пациентов, удельному весу сельских и городских жителей, их возрасту, социальному положению и т.д. Таким образом, пациенты, с которыми обычно сталкивается врач, читающий материалы исследования, по демографическим характеристикам могут отличаться от участвовавших в исследовании. Так, контингент пациентов в высокоспециализированном центре третьего уровня хорошо отобран, и экстраполяция полученных на этих больных данных весьма рискованна. И наконец, в любом исследовании, в котором утверждается, что оно касается пожилых пациентов, должно содержаться определение понятия «пожилой», а также должны быть представлены такие описательные статистические сведения, как средний возраст, его пределы и (если выборка достаточна, велика) стандартные отклонения от средней величины. Необходимо иметь в виду, что пациент 65 лет едва ли принадлежит к возрастной группе «пожилых», в то время как 80-летний в нее, несомненно, входит.
Если, в конце концов, у читателя появилась уверенность, что у данного исследования достаточно достоинств, чтобы оно послужило поводом для внесения изменений в клиническую практику, то обычно целесообразно его обсуждение с коллегами и поиск комментариев в авторитетных журналах. Наиболее взвешенные и актуальные краткие резюме и обзоры появляются в таких изданиях, как «Drug and Therapeutics Bulletin», «Drugs and Prescriber&rsquo-s Journal» и др. Эти журналы скорее следуют за направлениями в терапии, чем определяют их. В «British Medical Journal» в разделе советов авторам (Style matters 1990) представлено более детальное руководство по написанию научных работ. Приведенный список хорош в качестве ориентира как для критического чтения, так и для разработки дизайна испытаний лекарственных препаратов. Другие журналы, посвященные исследованиям, слишком многочисленны, чтобы быть упомянутыми в данном разделе.
Что касается относительного недостатка качественной информации, на которой во многом базируется эта глава, то у читателя может совершенно справедливо создаться мнение о необходимости дальнейших исследований среди людей позднего возраста. Они призваны устранить существующий дисбаланс, именно этому и посвящен следующий раздел.
Фармакологические исследования среди людей позднего возраста
При разработке дизайна психофармакологических исследований в психиатрии позднего возраста необходимо ориентироваться на опубликованные исследования. Излишне говорить, что разработка дизайна исследования является гораздо более сложной задачей, чем это может показаться, поэтому трудно переоценить пользу от обмена опытом с активными исследовательскими группами. Благодаря возможности такого сотрудничества исследователь быстро расстанется с ошибочным мнением о том, что время для исследования найти будет легко, а проведение его будет дешевым. Этот раздел посвящен в основном фармацевтическим исследованиям.
Наиболее важным моментом в проведении исследования является как можно более точная постановка вопроса. Это лежит в основе гипотезы, а впоследствии делает более ясными цели исследования. Сразу же становится очевидной и необходимость точного определения терминов. Так, даже понятие «старый» должно быть точно определено. Например, считать ли старыми людьми тех, кому более 65 или 80 лет? Необходима также ясность в определении и описании выборки. Входят ли в число исследуемых «нормальные» индивиды, а в случае исследования эффективности вмешательств как должна подбираться контрольная группа?
Важным является подбор инструментов оценки. В идеале их лучше подбирать из числа уже опробованных, проверенных и пользующихся авторитетом. Если же подходящего инструмента не существует, то в протоколе исследования должно обосновываться использование разработанного. Возможно, отрадным для исследователей будет следующее замечание — существование одной работы, описывающей новый инструмент, и другой, в которой он используется, означает, что в актив могут пойти уже две работы!
Полезным является раннее обсуждение работы со специалистами по статистике. Это часто представляет возможность для конкретизации гипотезы и методов сбора данных. Как можно раньше должны быть определены и обсуждены статистические методы, которые планируется использовать в исследовании, поскольку это поможет определить число пациентов в исследовании и достоверность. Если исследование действительно новаторское и расчет достоверности невозможен, то наилучшим путем может быть осуществление пилотного исследования. В результате исследователь будет сполна вознагражден более ясной гипотезой, навыком более эффективного использования инструментов и более обширной выборкой. Это также поможет определить частоту и статистическую мощность оценки, а также толерантность пациентов. В некоторых случаях результаты пилотного исследования могут продемонстрировать, что дополнительные методы оценки могут це нести дополнительной информации, а лишь утомлять как исследователей, так и пациентов. Могут также обнаружиться не связанные с лечением факторы, влияющие на результаты исследования. К моменту окончания пилотного исследования может оказаться, что исследователь уже устал от его предмета, что, наряду с «отрицательными» результатами, может послужить поводом для отказа от полномасштабного исследования. Вне всякого сомнения, пилотное исследование никогда не может доказать гипотезу, оно лишь уточняет вероятность. Прежде чем положить под сукно небольшую работу, стоит вспомнить, что хорошего качества исследование с «отрицательными» результатами столь же достойно опубликования, как и с «положительными».
Определение выборки (участников) исследования влечет за собой рассмотрение критериев включения/исключения. Помните, у людей позднего возраста повышена вероятность наличия сопутствующих медицинских проблем и дополнительно получаемого лечения. Какие же условия делают исследование небезопасным или недостоверным? Слишком жесткие критерии могут осложнить подбор участников. Должны быть продуманы реальные способы организации выборки и подбора случаев. Для подбора случаев нужно отвести достаточное время, поскольку создается впечатление, что пациенты просто исчезают, когда дело доходит до организации выборки. Слишком медленная ее организация приведет к оттоку исполнителей исследования и упущению подходящих случаев. Поэтому необходимым может оказаться дипломатический подход к другим участникам работы. В описательных исследованиях отбор участников может быть более разнообразным, что лишь усиливает необходимость определения изучаемой популяции. Должны ли участники выборки быть набраны «извне» и быть независимыми (из служб, групп по интересам или церковных групп), или из числа находящихся под наблюдением (в учреждениях для хронически больных или в системе сестринского ухода на дому), или быть пациентами клиник? Труднее всего проводить исследования на основе изучения географических популяций, поскольку такие исследования очень кропотливы и требуют постоянной и хорошей связи с врачами общей практики, использующими современные компьютеризированные реестры населения с разделением по возрасту и полу.
Необходимо учитывать этические последствия организации различных контрольных групп. Стоит ли одну из групп пациентов помещать в очевидно неблагоприятное положение, например без лечения, если легко можно подобрать альтернативное лечение? Каково должно быть соотношение между разными группами? Должны ли параллельно исследоваться различные дозы препарата? Должна ли быть предусмотрена «фаза обогащения» (когда подбираются только лица, отвечающие на терапию, а затем проводится их проверка в случайном порядке) или более оправданна фаза с подбором дозы, когда используется наиболее хорошо переносимая доза? Все эти аспекты влияют на достоверность исследования, а следовательно, и на необходимую численность выборки. Влияют они также и на последующее рассмотрение, а возможно, и критику исследования.
С более широким внедрением использования списков, в случайном порядке генерируемых компьютером, рандомизация в группах не является значительной проблемой. При проведении мультицентрового исследования рандомизации должны подвергаться более мелкие группы пациентов с целью избежать появления несбалансированных групп в каком-либо из центров. Следует проверить сопоставимость групп, а также разработать метод декодирования результатов в случае возникновения кризисной ситуации, который бы не нарушал методику слепого исследования.
Лучше всего не поручать ведение документации и запись данных медицинскому персоналу, входящему в исследовательскую группу, поскольку общеизвестно, что это не является сильной стороной медработников. В особенности это касается фармацевтических исследований, требующих скрупулезности, граничащей с обсессивным поведением. Утомительность, связанная с этой частью работы, минимизируется при использовании понятных форм регистрации с легкими способами ввода данных. Разработка таких форм, пригодных для компьютерной обработки, также представляет большое удобство в процессе ввода данных. Обычно это означает регистрацию данных в одном поле, причем в ясно определенных «ячейках».
При исследовании лекарственных средств в определении формы, упаковки и обозначения препарата большую помощь может оказать фармацевт. Должна быть оценена схема приема. Аспектом, служащим поводом для разбирательств в комитетах по этике, является определение и устранение побочных эффектов. Совершенно ясными должны быть способы эффективного общения и следования «хорошей клинической практике». Это включает получение согласия пациента, конфиденциальность, обработку данных, мониторинг и аудит. Также должны быть определены и другие аспекты: разработка стандартной рабочей процедуры (инструкции для выполняющих исследование), гарантии, финансирование, ведение архивов и конечная публикация результатов.
При каких обстоятельствах пациент может выходить из исследования и что делать в таких ситуациях? Должны ли восполняться эти потери? Если да, то как это повлияет на анализ? Долговременные исследования в значительной степени могут быть скомпрометированы этим феноменом, так как интеркуррентные заболевания, усталость участников исследования и даже случайные смерти могут значительно снижать окончательную достоверность результатов исследования на конкретной выборке. При планировании исследований популяций людей позднего возраста эти факторы могут оказаться значительными для вычисления величины выборки. Когда заканчивать исследование? Это должно быть определено еще до его начала. Какие переменные будут первичными (четкие данные, которые могут служить свидетельством благоприятного или неблагоприятного влияния), будут ли использоваться вторичные (дополнительные данные, которые выполняют вспомогательную функцию и сами по себе не могут свидетельствовать об изменениях)? Будет ли осуществляться промежуточный анализ с целью пре
дотвратить дальнейшее развитие очевидно опасного процесса?
Большую помощь в отношении вышеупомянутых аспектов оказывают организации, финансирующие исследования и стремящиеся использовать стандартизированные формы при предоставлении грантов. Тем не менее к некоторым исследованиям могут и не предъявляться столь суровые требования, однако это не может быть причиной менее тщательного подхода к планированию исследования. При выполнении хорошего исследования, как правило, приблизительно одна треть времени и энергии тратится на планирование проекта, одна треть — собственно на его выполнение и одна треть — на проведение анализа и описание. Существует целый ряд достаточно полезных работ, посвященных этому предмету, две из которых приводятся в порядке увеличения детальности рассмотрения вопроса (Рососк, 1983- Munro, 1988).
Приложение
Определения и формулы
Фармакология: процесс всасывания, распределения, локализации, транспорта, биотрансформации и выведения препарата.
Фармакодинамика: изучение биохимических, физиологических, психологических эффектов лекарственных средств, механизма их действия, включая корреляцию эффектов со структурой и химической природой лекарственных средств. Полувыведение: полувыведение препарата из плазмы крови- время, необходимое для выведения половины принятого препарата из плазмы крови. Таким образом:
Vd: Явный объем распределения. Показывает содержание препарата во всем теле по отношению к его содержанию в плазме. Этот фактор не зависит от клиренса.
Клиренс: Это наилучший показатель способности тела к элиминации препарата, является единственным показателем, определяющим склонность организма к накоплению препарата до определенного стабильного уровня: 
(Css = концентрация препарата в плазме крови при стабильном состоянии).
Клиренс по креатинину: оценка функции почек. У пожилых пациентов проще всего высчитывается по формуле Cockcroft & Gault 
