Психофармакология - побочные эффекты ингибиторов моноаминоксидазы - психиатрия позднего возраста
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
При осторожном использовании эти препараты могут быть полезны в лечении депрессии у людей позднего возраста. Хотя возможно, что метаболизм фенелзина зависит от состояния системы ацетилирования у пациента, по-видимому, более важна величина получаемой дозы, а не состояние этой системы (Tyrer et al, 1980). Из пяти исследований, включенных в обзор Раге, в трех отмечался лучший эффект у «медленных ацетиляторов» (Раге, 1985), а также делалось заключение, что чаще всего дозы, назначаемые врачами, слишком низки. Сведения об использовании этих препаратов у пожилых немногочисленны, однако в ранних работах сообщалось о высокой частоте гепатотоксичности. Особая осторожность необходима при их назначении пациентам с гипертензией, сердечнососудистыми заболеваниями и тем, от кого можно ожидать несоблюдения ограничений в диете. В некоторых исследованиях было показано, что депренил (специфический ингибитор МАО-В), обладающий наиболее благоприятным профилем побочных эффектов, при использовании в адекватных дозах (30-50 мг) обладает антидепрессивным эффектом. Возможно, что при применении таких доз ингибируется также и МАО-А (что приводит к ортостатической гипотензии и «сырным» реакциям).
Теоретически связанная с деменцией депрессия у людей позднего возраста должна отвечать на терапию ИМАО, поскольку в таких случаях отмечается повышенный уровень МАО в мозге больных Однако подтверждения этого весьма ограниченные (Ashfort and Ford, 1979). ТЦА могут взаимодействовать с ИМАО нежелательным образом. Более всего эта способность выражена у кломипрамина, а в наименьшей степени — у тримипрамина. Из ИМАО наиболее склонен к взаимодействию с ТЦА транилципромин, а наименее — изокарбоксазид. При назначении ингибитора МАО или переходе с него на другой препарат необходимо учитывать длительность периода полного выведения принимавшегося ранее препарата (табл. 11.6).
Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А (ОИМА)
Из представителей этого класса лучше всего описан моклобемид, обладающий широким спектром антидепрессивной активности. Его преимущество над необратимыми ингибиторами МАО состоит в том, что он вызывает лишь минимальное усиление прессорной реакции на тирамин, поступающий с пищей (так называемый «сырный эффект»). Соответственно и риск потенциально фатального гипертонического криза — основного фактора, ограничивающего более широкое применение старых препаратов, — значительно ниже. Минимизирована также и необходимость алиментарных предосторожностей. Моклобемид в основном лишен нежелательных антихолинергических эффектов. При его приеме реже, чем при приеме трициклических ан;
Таблица 11.6. Замена и совместное назначение различных антидепрессантов
Заме-на | ТЦА | СИОЗС | ОИМА | ИМАО |
ТЦА | Потенциальное увеличениеконцентрации в 1 плазме обоих препаратов | Перерыв для полного выведенияпрепарата требуется | 2-недельный период для полноговыведения препарата. | |
СИОЗС | Потенциальное увеличениеконцентрации в плазме обоих препаратов | Перерыв для полного выведения препарата требуется | 2-4-недельный период для полноговыведения препарата | |
ОИМА | Хорошо переносится, избегатьназначения кломипрамина. Рекомендуется начинать с ТЦА | Рекомендуется перерыв на 3-7 днядля полного выведения препарата | Данных недостаточно | |
ИМАО | 3-недельный перерыв для полноговыведения препарата | 2-недельный перерыв для полноговыведения препарата | ? Соблюдение периода для полноговыведения |
тидепрессантов и необратимых ингибиторов МАО, отмечаются ортостатическая гипотензия и увеличение массы тела. Он также, по видимому, значительно безопаснее, чем ТЦА и антидепрессанты второго поколения, при передозировке. Поскольку препарат фактически полностью метаболизируется в печени, у пациентов, принимающих циметидин, его доза должна быть снижена наполовину. Следует избегать совместного назначения моклобемида с кломипрамином и сележилином из-за возможных тяжелых нежелательных медикаментозных реакций со стороны центральной нервной системы. Возможно также потенцирование действия опиатов. Не существует данных, указывающих на необходимость изменения дозы у пожилых пациентов per se, однако при поражении печени может возникнуть необходимость снижения дозы до одной трети или половины. Для пациентов с нарушением функции почек изменять дозу не требуется (Fitton et al, 1993).
Литий
Фармакокинетика
Низкий терапевтический индекс лития и изменения в его метаболизме у людей позднего возраста диктуют необходимость точного мониторинга и повышенной бдительности в отношении токсических проявлений у пожилых пациентов. Уровень содержания лития в основном зависит от почечной экскреции препарата. Обычно период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 20 часов, однако у людей позднего возраста он достигает 36- 49 часов, поскольку у лиц старше 75 лет показатель клиренса снижается с 25 до 10 мл/мин. Таким образом, дозы лития, необходимые для достижения терапевтической концентрации, у пожилых людей в среднем на 50% ниже, чем у молодых. Тем не менее отмечаются значительные индивидуальные различия, и вклад возраста в эти различия составляет лишь 14% (Hewick et al, 1977). Поэтому доза должна тщательно подбираться для каждого пациента. Пациенты, получающие диуретики (которые могут вызвать потерю натрия), более других подвержены снижению клиренса лития, что повышает риск развития токсических проявлений. При назначении диуретика пациенту, получающему литий, врач должен спустя неделю проконтролировать уровень последнего в плазме крови. Может возникнуть необходимость снизить дозу приблизительно на 30%. Уровень содержания лития в крови должен оцениваться при достижении стабильной концентрации — спустя 12 часов после последнего приема препарата. Уровни содержания выше 1 мМоль, а у пожилых даже ниже, сопряжены с серьезным риском развития интоксикации (Foster et al., 1977), и, по мнению большинства гериатров, для пациентов старческого возраста оптимальный показатель составляет 0,4-0,6 мЭкв. Если стабильны нормотимический и побочные эффекты, а также результаты предшествовавших измерений концентрации, то между последующими анализами допускается интервал, составляющий не более трех месяцев.
Токсичность
Проявлениями токсического действия лития у пациента являются апатия, медлительность, грубый неритмичный тремор рук и мышечные судороги, мышечная слабость, атаксия, затрудненная речь, тошнота, рвота, диарея. У пациентов с биполярным расстройством выраженность тремора может быть повышена. Большинство из этих симптомов неспецифичны, что затрудняет их оценку у пациентов позднего возраста. Они относительно медленно развиваются и медленно разрешаются, отставая от изменения уровня содержания в крови при отмене препарата. Из-за широкого использования мониторинга уровня лития в крови эта проблема встречается нечасто, однако интеркуррентные заболевания, нарастающая почечная недостаточность, нарушение схемы приема или состояние спутанности у пациента увеличивают риск развития интоксикации. Значение концентрации лития в «терапевтических рамках» не исключает диагноза интоксикации. При наличии тяжелых заболеваний, сопровождающихся снижением мочевыделения, как, например, при тяжелых приступах рвоты и диареи, пациенту должна быть дана инструкция прекратить прием лития на период расстройства и обратиться за медицинской помощью, если симптомы сохраняются более 36 часов. Хотя в большинстве случаев для предупреждения токсического действия лития достаточно выполнения этой рекомендации, среди пациентов наблюдаются такие различия, что каждый случай должен оцениваться индивидуально. При наличии сомнений должны измеряться уровни концентрации лития, а во время болезни — еженедельно. Прием лития должен быть возобновлен как можно скорее при возвращении функции почек на исходный уровень, так как спустя 7-10 дней после отмены препарата наступает рецидив симптомов.
К числу острых нарушений, развивающихся после начала терапии, относятся раздражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение кишечной моторики), мелкий тремор рук, нефрогенный несахарный диабет с полиурией и полидипсией. У многих пациентов эти проявления исчезают, однако иногда они могут быть достаточно стойкими. Хронические эффекты включают увеличение массы тела, отечность, гипотиреоидизм, образование зоба, лейкоцитоз. Функциональные тесты щитовидной железы (ФТЩЖ), в особенности определение уровня тиреотропного гормона, помогают дифференцировать побочные эффекты приема лития и микседему. До начала лечения должны быть проведены следующие обследования для оценки функции почек, сердца и щитовидной железы: ФТЩЖ, ЭКГ, уровень мочевины и электролитов в плазме (М+Э), клиренс по креатинину. После начала терапии анализ на содержание мочевины и электролитов у пожилых пациентов рекомендуется повторять один раз в четыре недели, а ФТЩЖ один раз в три месяца. Если показатели стабильны, то достаточно проводить ФТЩЖ один раз в шесть месяцев.
