Нейротрансмиттерная регуляция активности корковых нейронов - психиатрия позднего возраста
В изложенных выше рассуждениях было выяснено, что утрата некоторого количества пирамидных нейронов и их синапсов в коре головного мозга, а также образование клубков в других приводят к снижению передачи возбуждения по анатомически определимым глутаматергическим ассоциативным путям. Это может сочетаться со снижением возбуждающей холинергической передачи. Возникающий в результате сниженный уровень активности сохранившихся пирамидных нейронов может усиливать патологический процесс, влияя на обмен ППА. Препараты, которые действуют на нейротрансмиттерную функцию и повышают активность сохранившихся пирамидных нейронов, могут обладать дополнительной эффективностью при болезни Альцгеймера в результате их влияния на обмен ППА.
Рецепторная регуляция пирамидных нейронов коры
По данным электрофизиологических исследований in vitro, на возбудимость пирамидных нейронов неокортекса оказывают воздействие многие трансмиттеры (как это показано в обзоре McCormick and Williamson, 1989). Однако в этих исследованиях было выявлено, что лишь часть клеток реагирует на определенный препарат. Это наводит на мысль о значительной гетерогенности пирамидных нейронов в отношении рецепторов нейротрансмиттеров.
Унилатеральная инъекция в полосатое тело волкенсина — ретроградно транспортируемого токсического лектина (фитогемагглютинина) избирательно разрушает субпопуляции кортикальных и гиппокампальных пирамидных нейронов, удаленных от места инъекции (по обзору Wiley, 1992). У крыс в результате этого исчезают крупные инфрагранулярные пирамидные нейроны лобной коры и сохраняются промежуточные (вставочные) нейроны, которые положительно реагируют на декарбоксилазу глутаминовой кислоты (ДГК) и матричную РНК (Pangalas et al, 1991). Интракортикальная инъекция вызывает селективное разрушение субпопуляции кортико-кортикальных пирамидных нейронов, участвующих в контралатеральных связях, проходящих через мозолистое тело.
Имеющиеся на кортикальных пирамидных клетках рецепторы могут быть идентифицированы с помощью нанесения повреждений волкенсином (Chessel et al, 1994). В табл. 6.4 суммированы сведения о локализации рецепторов у крыс, определенной по данным авторадиографического исследования изменений связывания радиолиганд.
В этих исследованиях подчеркивается возможное значение М1-рецепторов для регуляции активности как кортикофугальных, так и кортико-кортикальных пирамидных нейронов. Это заключение основано на небольшом, но стойком снижении связывания [3Н]-пирензипина M1-рецепторами в отделах неокортекса, где наблюдается снижение числа нейронов. В этой работе было установлено, что наиболее специфичным маркером субпопуляции кортикофугальных нейронов являются 5-НТ1А- рецепторы. Поскольку для кортико-кортикальных нейронов крыс это не так, необходимо обратить внимание на эту разницу У крыс 5-HT1д-рецепторы находятся в более глубоких слоях коры, в то время как у приматов (в том числе и человека) в верхних слоях наблюдается относительное повышение их плотности. Результаты этого наблюдения дают основания предполагать, что рецептор принимает импульсы от ипсилатеральных кортикокортикальных пирамидных нейронов (Francis et al, 1993b). По другим критериям наиболее подходящими для этой цели рецепторами являются те, которые связаны с протеинкиназой С и способны избежать возможного перевозбуждения.
Таблица 6.4. Суммарные данные о локализации рецепторов на корковых пирамидных нейронах
Рецепторы | Пирамидные нейроны | ||
Кортикофугальные | Кортико- | ||
5-НТ1 а | + + | + + | — |
М1 | + | ± | + |
Никотиновые | + + | ± | + |
Глутаматные | + | ; | н. у. |
NMDA | + | ; | н. у. |
ГАМКа | ; | ; | н. у. |
5-НТ2 | ; | ; | ; |
Аденозин А1 | ; | ; | ; |
альфа1- общее количество | ; | ; | н. у. |
альфа1б | — | — | н. у. |
Данные из Chescll et al (1994).
++ — значительное увеличение числа, + — увеличение числа, ± — некоторые данные об увеличении, «-» — нет увеличения- н.у. — данные не установлены
Следовательно, облегчение прохождения импульса М1 рецепторами (возможно, в сочетании с гиперполяризацией нейронов, вызванной применением антагониста 5-НТ1А-рецепторов) может стать многообещающей терапевтической стратегией.
Влияние лекарственных препаратов на активность пирамидных нейронов
Количество глутамата, выделяемого пирамидными нейронами, образующими кортикостриарный путь, было определено у наркотизированных крыс с помощью интрацеребрального микродиализа (Dijk et al, 1994л). Этот метод можно использовать для изучения действия препаратов на активность пирамидных клеток, а также для проверки приведенной выше гипотезы о том, что селективный антагонист рецепторов будет блокировать гиперполяризующий эффект эндогенного серотонина на пирамидные нейроны V слоя в коре у крыс, а также будет потенцировать эффект деполяризующего агента, например NMDA. Применение NMDA с такой целью вызывает повышение содержания как аспарагиновой, так и глутаминовой кислоты, которое модулируется одновременно применяемым тетродотоксином. Поэтому можно предполагать, что деполяризация V слоя пирамидных кортикальных нейронов, образующих кортикостриарный путь, лежит в основе этого явления. Наиболее простое объяснение данного эффекта состоит в том, что соединение снижает остаточный потенциал пирамидных нейронов коры посредством блокирования действия эндогенного гиперполяризующего трансмиттера (5-НТ), и таким образом увеличивает вероятность деполяризации данной клетки NMDA. Эти результаты свидетельствуют о том, что селективные антагонисты 5-НТ1А-рецепторов способны потенцировать влияние деполяризующего агента (NMDA) на активность глутаматергических пирамидных нейронов, а также, в частности у крыс, облегчать эндогенную медиаторную передачу. Таким образом, они могут оказаться полезными в симптоматическом лечении пациентов с болезнью Альцгеймера.
Наиболее общим способом действия препаратов, направленных на сдерживание развития деменции, в этой теории является их способность увеличивать высвобождение глутаминовой кислоты. У крыс физостигмин повышает внеклеточную концентрацию глутамата, однако не влияет на концентрацию аспартата в полосатом теле. И напротив, добавление физостигмина к перфузионной жидкости не влияет на концентрацию аминокислот. Для получения подтверждения тому, что ацетилхолин усиливает активность пирамидных нейронов коры, воздействуя на М1-рецепторы, местно в лобной коре был применен селективный агонист Mi-рецепторов — PD142505-0028. Как и физостигмин, PD142505-0028 быстро увеличивает высвобождение глутаминовой кислоты в полосатом теле, тогда как телензепин (антагонист М1рецепторов) блокирует действие физостигмина (Dijk etal, 1995).
Наиболее вероятное объяснение увеличения концентрации глутаминовой кислоты в полосатом теле после периферического введения физостигмина состоит в том, что повышенная концентрация ацетилхолина в коре облегчает медиаторную передачу в кортикостриарном пути, что происходит вследствие увеличения вероятности деполяризации пирамидных нейронов коры эндогенными аминокислотами с возбуждающим действием. Хотя необходимо далее уточнить, какие именно рецептор(ы) участвуют в реализации этих эффектов, наблюдение, свидетельствующее о том, что действие PD142505-0028 не отличается от действия физостигмина, указывает по крайней мере, на частичное участие рецепторов Mi в их реализации. Это подтверждается также и данными о том, что активация Mi-рецепторов оказывает пролонгированное действие на нейроны коры (McCormick and Prince, 1985), увеличивающее вероятность их деполяризации вслед за возбуждающим действием глутаматергических агонистов.
Теоретически побочным эффектом таких препаратов, улучшающих когнитивную функцию, может быть перевозбуждение, которое обычно рассматривается в контексте ишемии, когда вслед за массивным высвобождением возбуждающих аминокислот может последовать дегенерация нейронов. Более того, несмотря на то, что повышение концентрации глутамата у здоровых индивидов потенциально может приводить к перевозбуждению, при болезни Альцгеймера холиномиметики могут способствовать снижению выделения глутамата. Кроме того, необходимо учитывать роль глюкозы в развитии перевозбуждения под действием глутамата. В исследованиях с использованием техники ПЭТ обнаружено, что при болезни Альцгеймера утилизация глюкозы нарушена относительно больше, чем метаболизм кислорода (см., например, Fukuyama et al, 1994)- сообщается также о снижении количества переносчика глюкозы в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера в сравнении со здоровыми членами контрольной группы (Simpson et al, 1994). В экспериментальных исследованиях на крысах было показано, что способность глутамата вызывать перевозбуждение в основном теряется при снижении концентрации глюкозы в мозге до значения низкой физиологической нормы (Francis et al, 1993- Dijk et al, 1994).
Заключение
Исследования нейрохимической патологии при болезни Альцгеймера позволили установить, что на ранних этапах течения заболевания очевидны нарушения, касающиеся относительно немногих нейротрансмиттеров. Иначе обстоит дело на поздних этапах болезни, материалом для исследования которых служат ткани, полученные на вскрытии. Так, наиболее достоверные и значимые изменения определяются в холинергической иннервации коры и в кортикальных пирамидных нейронах. Вероятным последствием этого является снижение активности остающихся пирамидных нейронов коры, наступающее вследствие уменьшения числа возбуждающих холинергических нейронов, действующих через Mi-рецепторы. Этому также может способствовать сохранение интенсивности тормозных стимулов, которые реализуются серотонинергическими нейронами через рецепторы 5-НТ1А.
В хорошо организованных исследованиях, проведенных на выборках достаточной численности, обнаружилось, что некоторым пациентам помогает такрин (ТГА- тетрагидроаминоакридин), обладающий антихолинэстеразной активностью. Это проявляется либо уменьшением выраженности характерных для БА выпадений функций, либо снижением скорости деградации (Wilcock, 1995). Однако значительное улучшение наблюдалось лишь у небольшого числа пациентов. Поскольку очевидно, что такрин не является идеальным ингибитором холинэстеразы, может быть использован и другой способ восполнения дефицита ацетилхолина в мозге у страдающих болезнью Альцгеймера — применение агонистов M1-рецепторов. Результаты исследований такого рода соединений дают основания утверждать, что для увеличения возбудимости пирамидных нейронов коры селективные агонисты M1-рецепторов, по крайней мере, столь же полезны, как и любой улучшенный ингибитор холинэстеразы. Тем не менее функциональное состояние Mi-рецепторов при болезни Альцгеймера нуждается в дальнейшем уточнении (по обзору Bowen et al.f 1994b). С этой точки зрения получается, что наиболее эффективным подходом в лечении является полипрагмазия. Одной из возможных комбинаций могло бы быть сочетание агониста Mi-рецепторов и антагониста 5-HT1A- рецепторов.
Несмотря на то, что такая стратегия ориентирована преимущественно на симптоматическое лечение, благоприятным последствием усиления активности пирамидных нейронов могло бы стать воздействие непосредственно на патологический процесс, которое осуществлялось бы посредством влияния на нарушенный метаболизм белков, который, по видимости, и лежит в основе заболевания.
