Спонгиоформные энцефалопатии - психиатрия позднего возраста
Спонгиоформные (губчатые) энцефалопатии
Наверное, самый необычный вклад в молекулярную биологию деменций был внесен исследованиями губчатых энцефалопатий — болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), болезни Герстманна-
Штросслера-Шейнкера (ГШШ) и куру. Как «скрепи» овец и ряд подобных расстройств, включая бычью спонгиоформную энцефалопатию (БСЭ), их можно вызвать у лабораторных животных. Передаваемый агент в материале центральной нервной системы резистентен к ультрафиолетовой радиации и высоким температурам. Он был стилизованно назван «прионовой частицей» — белковым инфекционным агентом, отличным от вирусов и бактерий (см. обзор Prusiner, 1992).
У человека прионовые болезни бывают семейными и спорадическими. Семейная спонгиоформная (губчатая) энцефалопатия связана с мутациями в гене прионового протеина (ПрП) (см. обзор Collinge and Palmer, 1993). Ген ПрП кодирует протеин, в норме продуцируемый нейронами, который находится на поверхности клетки и, возможно, способствует синаптической передаче (Collinge et al, 1994). При БКЯ и ГШШ этот протеин накапливается и откладывается в бляшках как амилоид (не альцгеймеровский, а прионный амилоид, с некоторыми одинаковыми физическими характеристиками). У больных прионовыми болезнями именно этот протеин становится резистентным к протеолизу и сам является инфекционным.
Нормальный клеточный протеин обозначают ПрГГ, болезненный — ПрП. Удивительно, что прямым анализом ПрГГ и ПрП у больных спорадической губчатой энцефалопатией у этих протеинов выявлены идентичные аминокислотные последовательности. Одна из моделей, разработанных для объяснения этих находок, следующая: ПрГГ подвергается конформационной или посттрансляционной модификации и так превращается в ПрП. В результате ПрГГ становится резистентным к протеолизу и к влиянию других факторов, таких как УФ-радиация, обработка формальдегидом и действие высоких температур. Этот ПрГГ действует как патологический молекулярный компаньон — протеин, который заставляет другой протеин, в данном случае ПрП50, подвергаться конформационным изменениям. Таким путем ПрГГ способен катализировать дальнейшее превращение ПрГГ-молекул в ПрГГ, вследствие этого ускоряются накопление ПрГГ и его отложение в бляшках. В результате на этой стадии начинается быстрое клиническое ухудшение, которое сопровождается беспрестанно ускоряющейся нейродегенерацией. Когда начинаются превращения ПрГГ в ПрП, неизвестно. Но, может быть, этому способствует экзогенный ПрГГ из нервной ткани больного человека при спорадической форме или мутация при семейных болезнях.
Что эта модель имеет противников — не удивительно, так как концепция инфекционных протеинов в биологии уникальна. Однако исследования на животных моделях несколько продвинулись в подтверждении гипотезы. Существуют различия в последовательностях гена ПрП между видами и, что важно, относительная межвидовая резистентность к прионовому протеину. Грызунов одного вида можно инфицировать ПрГГс от грызунов другого вида. Но пройдет намного больше времени до появления признаков энцефалопатии, а характеристики болезни (например, продолжительность жизни пораженного животного) будут отличаться от характеристик болезни, возникающей в результате действия ПрП от своего собственного вида. Ясно, что это имеет наибольшее отношение к восприимчивости человека к прионовым болезням и увеличению зараженности бычьей спонгиоформной (губчатой) энцефалопатией в поголовье скота на территории Британии. Полагают, что риск БСЭ для человека ничтожен частично из-за межвидовой относительной резистентности, но больше потому, что нервная ткань зараженных или не зараженных животных больше не должна попадать в пищевую цепочку человека.
В дальнейшем, с использованием трансгенных животных, была поставлена, поистине, изящная серия экспериментов. Во-первых, патогенная природа мутаций в ПрП-гене была подтверждена тем, что мыши с мутациями ПрП, аналогичными семейной ГШШ-мутации, спонтанно становятся жертвами энцефалопатии (Hsiao et al., 1990). Во- вторых, для определения взаимодействия между эндогенными и экзогенными прионами были использованы межвидовые различия между прионовыми болезнями хомяков и мышей. Мыши, у которых была вызвана экспрессия прионового гена хомяков, становились восприимчивыми к экзогенным прионам хомяка, а контрольные мыши с лишними мышиными прионовыми генами — нет (Prusiner et al., 1990). При расширении этих исследований были выведены мыши вообще без прионовых генов (техника манипуляций с генами животных постоянно совершенствуется, и путем введения ДНК, способной вырезать генетическую последовательность, можно вывести трансгенных животных без гена, который интересует исследователей, — нокаут-мышей (knockout mice). Эти мыши, у которых нет ПрП-гена, выглядят как обычные, но устойчивы к экзогенным и эндогенным прионам. В дальнейшем нокаут-мышам ген вводили вновь, и были выведены мыши, которые продуцировали ПрП хомяков. Такие мыши с ПрП хомяков восприимчивы к прионам хомяков, но не к мышиным прионам (Bueler et al, 1993, Prusiner et al., 1993). Эти эксперименты ясно подтверждают уникальную природу прионовых болезней — инфекционных состояний, вызванных экзогенным протеином или мутацией. Но восприимчивость к болезни различна, равно как различны и качества донора.
