Болезнь гентингтона и другие - психиатрия позднего возраста
Болезнь Гентингтона и другие болезни триплетных повторов
Небольшая, но важная доля деменций обусловлена болезнью Гентингтона и связанными с нею расстройствами, хотя они обычно начинаются в середине жизни человека. Генетический механизм болезни Гентингтона, похоже, применим исключительно к нервной системе. Он также вызывает некоторые атрофии, миотоническую дистрофию, расстройство двигательных нейронов Кеннеди, синдром ломкой Х-хромосомы и ряд других патологических состояний. Некоторые из этих редких болезней приводят к развитию деменции. Генетический механизм, лежащий в основе всех этих состояний, — расширение областей повторов в триплетных нуклеотидных последовательностях в различных генах (см. обзор Albin and Tagle, 1995). При болезни Гентингтона, например, в некодирующей зоне гена заболевания (известного как Huntington) последовательность ДНК содержит повторяющийся ЦАГ-триплет. Число повторов варьирует в зависимости от индивида, но болезнь Гентингтона проявляется тогда, когда область триплетного повтора шире или выходит за пределы критической точки (Huntington&rsquo-s Disease Collaborative group, 1993).
Похоже, что есть точные пределы нормы и пределы патологии при болезни Гентингтона без частичных совпадений зон этих состояний. Молекулярная диагностика стала возможной путем относительно несложного технического приема — подсчета числа повторов.
Размер повтора связан с возрастом начала болезни: чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание (Kieburtz et al, 1994). Несмотря на биологическую важность, корреляция между размерами повтора и клиническим проявлением болезни слишком вариабельна, чтобы годилась для прогнозирования возраста начала заболевания у определенного индивида (Lucotte et al, 1995).
Все-таки имеющиеся мутации у индивидов повышают число повторов и делают последовательности нестабильными и подверженными расширению во время продукции гамет. Вследствие открытия этого нового механизма становится понятной биологическая основа двух клинических феноменов — антиципации (более раннего начала болезни у детей больных родителей) и более тяжелого течения болезни Гентингтона, переданной от родителей.
Таким образом, в результате увеличения размеров повтора при продукции гамет дети склонны иметь большее число повторов, чем родители. Во- первых, поскольку размер повторов связан с экспрессией расстройства, которое усугубляется от поколения к поколению, размер повторов приводит к более раннему началу болезни. Во-вторых, было обнаружено, что нестабильность в триплетной области больше у сперматозоида, чем у яйцеклетки, поэтому повышена частота передачи расстройства от отца к ребенку.
Благодаря открытию нестабильных областей триплетных повторов при неврологических заболеваниях начался интенсивный поиск аналогичных феноменов при психических болезнях, который можно вести двумя путями. Во-первых, можно идентифицировать области триплетных повторов в геноме человека и гены, в которых они происходят, и исследовать их как кандидатов в гены, ответственные за психические расстройства. Во-вторых, можно исследовать клинические данные по антиципации и уровням трансмиссии от родителей того или другого пола.
Если бы удалось убедительно показать, что феномен антиципации присущ семейной шизофрении или аффективному расстройству, это послужило бы важным ориентиром для поиска ускользающих от определения генов.
