Молекулярная модель, лечение и молекулярная диагностика болезни альцгеймера - психиатрия позднего возраста
Молекулярная биология и молекулярная генетика болезни Альцгеймера — молекулярная модель
В настоящее время уже можно предложить экспериментальную модель молекулярного патогенеза болезни Альцгеймера. После открытия патологических мутаций БПА отложению амилоида стали отводить центральную роль. Была предложена гипотеза амилоидного каскада (Hardy and Higgins, 1992). С незначительными изменениями она была принята как наиболее удовлетворительная модель. В оригинальной концепции предполагалось, что метаболизм БПА, в результате которого образуются продукты деградации, содержащие Ав, инициирует каскад событий, в том числе фосфорилирование тау-протеина, и способствует исчезновению нейронов и, вследствие этого, развитию деменции. Этот амилоидогенный метаболизм происходит из- за избытка БПА при синдроме Дауна или изменений в обмене вследствие родительского гена БПА. Известно, что Ав — нормальный продукт клеток. По этому факту потребовалась лишь небольшая модификация гипотезы, так как возможно, что из- за относительного повышения продукции БПА или изменений в последующем клиренсе появляются отложения амилоида, которые, похоже, образуют патологический центр для формирования сенильных бляшек.
Эффекты накопления амилоида еще необходимо всесторонне изучать. Однако у членов семей с мутацией БПА и, по аналогии, у всех индивидов с болезнью Альцгеймера отложение амилоида является пусковым механизмом дегенерации нейронов. Что это действительно так, показано в единственно убедительных исследованиях на моделях отложения амилоида в коре мозга трансгенных животных. В противоположность этому все индивиды с болезнью Альцгеймера имеют, по определению, нейрофибриллярные клубки, состоящие из высокофосфорилированного тау-протеина. Сомнительно, чтобы отложение амилоида у человека было патогенным без формирования клубков. В самом деле корреляционные связи нейрогистологических изменений и клинических симптомов болезни, включая когнитивные, свидетельствуют о том, что ПСФ-тау-протеинзависимые изменения отростков нейронов в большей степени, чем отложения амилоида, отражают прогрессирование заболевания (Delaere et al, 1991- Nagy et al, 1995). Некоторые исследователи предполагают, что отложения амилоида во вненейронных бляшках могут быть обширными у индивидов без выявления признаков когнитивного повреждения при повторных нейропсихологических исследованиях в течение длительного периода (Delaere et al, 1990- Dickson et al, 1992). Этот процесс, весьма отличный от процессов при болезни Альцгеймера, был назван «патологическим старением» (Dickson et al, 1992).
Неисследованное звено в процессах болезни Альцгеймера лежит между отложением амилоида в бляшках и фосфорилированием тау-протеина в клубках. Высоко фосфорилированный тау-протеин неадекватно стабилизирует микротрубочки. В результате разрушается цитоскелет при дегенерации нейронов или образуется менее прочный и более пластичный цитоскелет в процессе дальнейшего развития нейронов.
В гипотезе амилоидного каскада привлекает то положение, что отложением АР запускается избыточное фосфорилирование тау-протеина в нейронах через изменения относительной активности киназ и фосфатаз. Возможно, это происходит в результате возвращения к характерному для периода развития нервной ткани типу экспрессии этих ферментов. Не исключено, что амилоид запускает накопление тау-протеина в клубках каким-то другим механизмом и что фосфорилирование — это вторичный процесс. Вследствие накопления в фибриллах тау-протеина, прогрессивно занимающего цитоплазму нейрона, естественно, прекращается функция нейрона перед его смертью. Похоже, что клинические проявления деменции обусловлены прекращением этой функции, а не только потерей самих нейронов, хотя будет сложно разработать способы различения этих процессов.
Молекулярными генетическими исследованиями идентифицировано четыре гена, способствующих большему или меньшему риску развития БА. Как изложено выше, вследствие мутации гена БПА возникает очень редкая форма аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера. Ген аполипопротеина Е несет некоторый риск, если присутствует в виде аллеля 84 и, возможно, частично защищает, если присутствует в виде аллеля е2. Остается определить, как обнаруженные факты об АПОЕ вписываются в гипотезу амилоидного каскада. Возможно, АПОЕ4 преимущественно связывается с Ар и является промотором отложения и, следовательно, формирования бляшек. С другой стороны, АПОЕ2 или АПОЕ3 преимущественно связываются с тау- протеином, снижают интенсивность сборки ПСФ и таким образом тормозят формирование клубков. In vitro получены доказательства обоих предположений. Остается решить, подтвердится ли одна из них более достоверно на моделях in vivo. Наконец, гены, кодирующие синтез трансмембранных белков ПС-1 и ПС-2, пронизывающих мембрану семь раз, также способствуют возникновению аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера с ранним возрастом начала, хотя механизм такого их действия и их место в гипотезе амилоидного каскада еще надо определить.
Несмотря на то, что гипотеза амилоидного каскада остается наиболее удовлетворительным отражением молекулярного патогенеза БА и перспективна для дальнейшей экспериментальной работы, существуют и другие положения. Возможно, образование ПСФ и отложение клубков — первичные процессы, не зависящие от отложения амилоида. Конечно, ни число бляшек, ни их локализация прямо не связаны с количеством клубков на единицу площади исследуемой коры, и богатую бляшками кору без клубков обнаруживают у пациентов без деменции. Поэтому вероятно, что эти процессы не зависят один от другого. У пациентов с корковой деменцией, ассоциированной с тельцами Леви, количество бляшек на единицу исследуемой площади коры не коррелирует с клиническими особенностями, количеством телец Леви или клубков на единицу исследуемой площади коры. Обнаружены субъекты с болезнью, ассоциированной с тельцами Леви, без бляшек и фосфорилированного тау-протеина (обсуждаются ниже).
Поскольку молекулярная биология болезни Альцгеймера и связанных с нею состояний становится все более сложной, возможно, будут описаны множественные или сетчатые каскады, которые вытеснят гипотезу линейного амилоидного каскада.
Молекулярное лечение и молекулярная диагностика
Из описания модели молекулярного патогенеза следует, что желательно продолжить экспериментальные исследования. Эта модель также указывает на места приложения возможного терапевтического воздействия. Центральная роль в гипотезе каскада, отведенная отложениям амилоида, в значительной мере направила внимание исследователей на метаболизм БПА и, в частности, на ферменты метаболизма. От вещества, которое прекратило бы или редуцировало амилоидогенный метаболизм, можно было ожидать существенной отсрочки прогрессирования болезни. Однако Ар является нормальным продуктом клеток, и расширенные свойства такого вещества нужно тщательно исследовать. Некоторые мускариновые агонисты снижают выработку продуктов деградации Ар в клеточных моделях метаболизма БПА. Это особенно интригующая перспектива, поскольку схожие вещества предназначены для лечения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера из-за известного повышения холинергической функции.
Другие места приложения первоочередных терапевтических воздействий, определенные по гипотезе амилоидного каскада, — связь отложения амилоида и формирования ПСФ с фосфорилированием тау-протеина. Вещество, ингибирующее тау-протеинкиназу (такое, как ГСК 3) или усиливающее активность тау-протеинфосфатазы, как можно ожидать, будет снижать общее количество высокофосфорилированного тау-протеина и одновременно уменьшать образование клубков и стабилизировать цитоскелет. Поиск специфических ингибиторов киназ продолжается, хотя in vivo они, возможно, проявят некоторые нежелательные общие эффекты. Весьма значительные инвестиции фармацевтической индустрии в изучение молекулярных процессов убеждают в том, что эффективное лечение для отсрочки начала болезни или замедления ее прогрессирования будет найдено. Однако быстрый прогресс науки преуспел только в определении гипотетических мишеней терапии. Результаты этих исследований не будут доступны еще в течение многих лет или, возможно, десятилетий.
Вторая святая обязанность науки о болезни Альцгеймера — найти диагностический тест, и исследования на молекулярном уровне включаются в эти поиски. Молекулярная генетика идентифицировала гены, связанные с аутосомно-доминантной болезни Альцгеймера с ранним началом, поэтому определить мутации в этих генах сейчас относительно просто. Однако такой подтип БА редкий, и идентификация мутаций в этих генах сама по себе не является диагностическим тестом, а прогностическая (носители мутации большую часть своей жизни остаются здоровыми). Пока нет генетических тестов для дифференциальной диагностики БАПН. Результаты молекулярных биологических подходов к диагнозу многообещающие, но далеки от окончательных. Были проведены исследования ликвора на ключевые протеины БА, и в результате появились сообщения о повышении количества тау-протеина и изменениях в метаболизме БПА (см., например, Lannfelt et al, 1995- Vigo-Pelfrey et al, 1995).
