Нейроморфология - психиатрия позднего возраста
5 Нейроморфология
Введение
Эта глава начинается обзором изменений, которые сопровождают нормальное старение мозга. Затем следует описание патоморфологических изменений при болезни Альцгеймера (БА), сосудистой деменции, деменции с диффузными тельцами Леви (ТЛ) и других более редких формах деменции позднего возраста. Анатомические изображения соответствующих отделов мозга показаны на рис. 5.1-5.3.
А Базальное ядро (содержит клубки- находится вентральнее бледного шара)
Б Кортикомедиальная миндалина (содержит бляшки и клубки)
Рис. 5.1. Вид правого полушария мозга на венечном разрезе под малым увеличением. Показана локализация базального ядра (А) к центру от бледного шара и миндалины (Б)
Нормальное старение и мозг
Изменения в нервных клетках
Клеточные структуры мозга таковы: в нем представлены, с одной стороны, нервные клетки во всем их разнообразии размеров, форм, длины, количества отростков и типов распределения, а также числа образуемых синапсов- а с другой — глиальные и сосудистые компоненты, которые их поддерживают. Едва ли нервные клетки делятся после рождения, хотя несомненно, что элементы синаптических соединений добавляются позже, а отдельные нервные клетки в детстве растут вместе с телом. Некоторые изменения нервных клеток действительно происходят в ранний период жизни. Например, первые легко определяемые накопления нейромеланина в пигментированных клетках ствола мозга обнаруживают в раннем детском возрасте. Однако важнее определить, чем именно отличается мозг ребенка от мозга взрослого.
Причины изменений мозга с возрастом не совсем понятны. Вероятно, эти изменения обусловлены многими факторами. Два из них привлекли особое внимание недавно: влияние кислорода и других свободных радикалов, которые образуются в клетках как побочные продукты, особенно в метаболически активных клетках, таких как нейроны- а также токсические эффекты нейромедиатора возбуждения глутамата (Le Bel and Dondy, 1992- Coyle and Puttfarcken, 1993).
Одна из концепций, отражающих современные взгляды на причины возрастных изменений в нервной системе, заключается в представлении о программированной смерти клеток или апоптозе как активном процессе, который играет важную роль в нормальном развитии нервной системы. Есть основания думать, что подобный процесс лежит в основе утраты нейронов с возрастом. Ниже освещаются четыре аспекта изменений нервных клеток: их числа, размеров, состава цитоплазмы, а также изменения их отростков и соединений. Изменения глиальных клеток менее многочисленны и, очевидно, менее важны.
Количество нервных клеток
Существует несколько популяций нервных клеток, которые оскудевают с возрастом. Это оскудение не обязательно сопровождается нарушением функций мозга, потому что большинство мозговых ядер, по-видимому, «сверхукомплектованы» нейронами, чем обеспечивается достаточный резерв.
Рис. 5.2. Изображение правого гиппокампа на венечном разрезе. Показаны основные анатомические детали этой области и подразделение слоя пирамидных клеток на зоны Н1-Н4. Точками в области внутреннего обонятельного мозга помечены места локализации больших звездчатых нейронов, которые подвергаются наибольшим изменениям при образовании нейрофибриллярных клубков у пожилых и страдающих болезнью Альцгеймера
Рис. 5.3. Изображение мозга на сагиттальном разрезе. Показано происхождение и распространение аксонов нервных клеток в базальном ядре (NB) (холинергических), ядрах шва (R) (серотонинергических), голубом пятне (LC) (норадренергических)
Примерами областей мозга, где потеря нейронов с возрастом подтверждена, являются различные зоны коры мозга, гиппокамп (пирамидальные и зубчатые ворота), черная субстанция, мозжечок (клетки Пуркинье). Степень снижения с возрастом количества нервных клеток в этих областях мозга различна. Она может быть незначительной — например, 1% клеток ежегодно в зоне нижней лобной извилины после 70 лет (Anderson et al., 1983). А может быть более высокой — 37% в зоне ворот и 43% в области основания гиппокампа между 13 и 101 годами (West et al., 1994). Кроме того, было установлено, что у взрослых количество клеток Пуркинье мозжечка уменьшается на 2,5% каждые 10 лет (Hell et al., 1975). Утрата нервных клеток не кажется неизбежным следствием старения: в некоторых ядрах черепных нервов и зубчатом ядре мозжечка не наблюдается значительное снижение числа нейронов даже у людей очень преклонного возраста.
Величина нервных клеток
Во многих отделах мозга, где с возрастом сокращается количество нервных клеток, начиная с 85 лет отмечается и уменьшение их величины (Meier- Ruge, 1988). Эти изменения затрудняют оценку числа клеток, так как крупные клетки становятся меньше, а меньшие сжимаются до величины глиальных и считаются исчезнувшими. Сжатие (уменьшение) нервных клеток устанавливают путем измерения размеров тел клеток, однако определить эти размеры относительно сложно. Отростки клеток также уменьшаются в поперечнике и длине, что неблагоприятно влияет на поддержание связей между клетками. Уменьшение нервных клеток с возрастом было обнаружено в коре мозга и скорлупе. Результаты иммуноцитохимических исследований с использованием антител к синаптофизину как маркеров синаптических окончаний свидетельствуют о 15-25% уменьшении количества синапсов в коре лобной доли между 16 и 98 годами (Maslian et al., 1993).
Изменение величины мозга
Нормальный вес мозга взрослых мужчин и женщин находится в промежутке соответственно 1240-1680 г и 1130-1510 г.
Утрата нервных клеток и их уменьшение сопровождаются медленным, постоянным, но умеренным снижением объема и массы мозга начиная примерно с 50 лет. По мере уменьшения размеров мозга увеличиваются желудочки и субарахноидальное пространство, заполняя внутричерепное пространство, объем которого остается неизменным.
Таким образом, соотношение объемов мозга и внутричерепного пространства снижается с 92% — у взрослых, до 83% — у людей старческого возраста к 90 годам. Оболочки мозга слегка утолщаются из-за отложений коллагена.
Изменения в цитоплазме нервных клеток
Наиболее очевидное возрастное изменение содержимого нервных клеток — скопление в их цитоплазме гранул пигмента липофусцина. Этот процесс начинается относительно рано и прогрессирует с возрастом. Липофусцин — комплекс веществ, включающий лизосомальные ферменты и липиды, в образовании которых участвуют частично распавшиеся и отмершие клеточные компоненты. Ядра мозга различаются по степени накопления липофусцина. У людей пожилого и старческого возраста богаты липофусцином нижние оливы, латеральные коленчатые тела, другие таламические ядра, а также двигательные нейроны передних рогов. С возрастом в нейронах также накапливается нейромеланин, который по химической структуре близок к липофусцину.
Существенные изменения с возрастом происходят и в компонентах белковоподобного нейронального цитоскелета. Цитоскелет создает внутреннюю структуру нервных клеток и поддерживает их формы. Он также выполняет важную транспортную функцию, участвуя в переносе веществ, например, ферментов и других белков, которые синтезируются в теле клетки, к дендритам и аксональным окончаниям, а также в обратном транспорте синаптических веществ к телу клетки. Компоненты цитоскелета сами медленно двигаются от центра к периферии. Существуют три основных компонента цитоскелета: микрофиламенты, промежуточные филаменты (нейрофиламенты) и микротрубочки. Микрофиламенты в основном состоят из актина, нейрофиламенты — по крайней мере из трех разных белков, а микротрубочки — из тубулина. Для установления связей между этими компонентами, а также с клеточной мембраной и экстрацеллюлярным матриксом необходимы дополнительные белки. Один такой белок (тау) участвует в образовании связей между нейрофиламентами и микротрубочками. Скопления тау-белка участвуют в образовании патологических спирально извитых парных филаментов, которые формируют нейрофибриллярные клубки (НФК) в некоторых старых нервных клетках.
Рис. 5.4. Нейрофибриллярные клубки в немногих оставшихся больших звездчатых нейронах (стрелки) в обонятельной коре мозга страдавшего болезнью Альцгеймера (х 400). Окраска серебром по Von Braunmuhl
Этим изменениям подвержены пирамидные нейроны гиппокампа и большие звездчатые клетки поверхностных слоев обонятельной коры, хотя чаще всего они касаются лишь немногих из них (рис. 5.4). Сопровождает эти изменения формирование аргирофильных (сенильных) бляшек (СБ) — патологических скоплений бета-амилоида неправильной сферической формы, иногда с ядром в центре. Сенильные бляшки без ядер иногда называют «простыми», или «диффузными», а с ядрами — «зрелыми» (рис. 5.5 (а), (б)). Сенильные бляшки в нормальном мозге распространены шире, чем НФК. Они обнаруживаются в новой коре (находящейся снаружи от гиппокампа и обонятельной коры), в миндалине, а также в гиппокампе и обонятельной коре. Определенных и общепризнанных различий между нормальным старением и болезнью Альцгеймера в том, что касается числа и распределения сенильных бляшек, нет. Однако для высших психических функций особенно важны скопления бляшек с аномальными тау-положительными нейритическими компонентами. Они присутствуют в мозге и при нормальном старении, но лишь в небольших количествах. Критерии дифференцирования нормального старения и болезни Альцгеймера основаны на выявлении более многочисленных нейритических сенильных бляшек в новой коре при болезни Альцгеймера (Mirra et al., 1991) (см. также раздел болезнь Альцгеймера ниже).
Другая аномалия цитоскелета, которая в небольшой степени проявляется при нормальном старении, — образование телец Хирано (Hirano bodies), которые представляют собой эозинофильные палочковидные или формой напоминающие морковь структуры в определенных нейронах в гиппокампе или поблизости (рис. 5.6 с. 91). Эти тельца содержат большое количество белка микрофиламентов — актина. Как НФК и сенильные бляшки, они гораздо более многочисленны при болезни Альцгеймера. Их появление часто сопровождается грануловакуольной дегенерацией — образованием в пирамидных нервных клетках групп вакуолей с плотными гранулами (рис. 5.7). Эти изменения чаще всего наблюдаются при болезни Альцгеймера, но в незначительной степени отмечаются и при нормальном старении.
Тельца Леви, как и НФК, являются аномальными внутриклеточными включениями. Они встречаются в небольших количествах в некоторых участках мозга — черной субстанции, голубом пятне — здоровых пожилых людей. У страдающих болезнью Паркинсона их гораздо больше и они сочетаются с выраженной утратой нейронов. Единичные сферические тельца или их небольшие скопления в цитоплазме нервных клеток имеют слоистую (пластинчатую) структуру с плотным ядром в центре, в основном состоящим из гранулярного материала, и радиально расходящимися фибриллами во внешнем венце (рис. 5.8).
Рис. 5.5 (а). Незрелая аргирофильная бляшка (отмечена стрелками) в коре мозга страдавшего болезнью Альцгеймера (х 200). Заметен реактивный астроцитоз у края бляшки (направляющие концы стрелок). Окраска серебром по Von Braunmiihl
Рис. 5.5 (б). Зрелая бляшка (отмечена стрелками) в коре мозга пожилого субъекта, не страдавшего деменцией (х 200). Хорошо определяется ядро бляшки в центре и конденсация окружающих отростков нейронов, формирующих венец. Окраска серебром по Von Braunmuhl.
Рис. 5.6. Тельце Хирано (стрелка) возле пирамидной нервной клетки в гиппокампе страдавшего болезнью Альцгеймера (х 400). Окраска гематоксилином и эозином
Рис. 5.7. Грануловакуольная дегенерация цитоплазмы пирамидных клеток в гиппокампе страдавшего болезнью Альцгеймера (х 1000). Заметны гранулы различной величины, занимающие бледные вакуоли. Окраска гематоксилином и эозином
Рис. 5.8. Тельце Леви (стрелка) — пластинчатое включение в цитоплазму меланинсодержащего нейрона в черной субстанции страдавшего болезнью Паркинсона (х 500)
Наконец, у 30% пожилых людей в стенках мягких оболочек и кровеносных сосудов коры мозга находят отложения амилоида. Эти отложения можно обнаружить по положительной реакции с красителем конго-красным, который в поляризованном свете вызывает ярко-зеленое свечение препарата. Если такие отложения отмечаются в мозге здоровых пожилых людей, то они обычно мелки, очень часто разбросаны в поверхностных слоях коры и в мягких оболочках основных долей мозга. Иногда они встречаются в мягкой менингеальной оболочке мозжечка, но не в гиппокампе.
Природа отложений амилоида в кровеносных сосудах такая же, как СБ, и более детально описана ниже. Этот амилоид обозначается как А4, или бета-амилоид, чтобы отличать его от другого амилоида, который откладывается в других местах при различных обстоятельствах, как, например, легкие цепи иммуноглобулинов. Кроме кровеносных сосудов и СБ, А4/бета-амилоидный белок определяется в коре головного мозга при нормальном старении в виде неправильных скоплений. Одни из них мелкие, гранулярные, другие — крупные с фибриллярной структурой. Их можно выявить после окрашивания препаратов с использованием антисывороток к белку. Количество амилоидных отложений у здоровых пожилых людей меньше, чем у страдающих болезнью Альцгеймера .
С помощью иммунного окрашивания можно обнаружить другие биохимические нарушения — отложения убихитина (ubiquitin), особенно в гиппокампе. Мелкие гранулы или нити этих отложений обнаруживаются в белом и сером веществе мозга. Убихитин, как следует из названия, — белок, широко распространенный в клетках животных. Он соединяется с белками, «обреченными» на расщепление. Однако это не единственная его роль. Кроме образования гранул неизвестного предназначения в нормальном стареющем мозге, убихитин входит в состав СБ, НФК, ТЛ, телец Пика (см. стр. 105), телец Хирано, фибриллярных включений поврежденных моторных нейронов, а также гранул при грануловакуольной дегенерации.
Изменения в отростках нервных клеток и соединениях нейронов
Об изменениях отростков нервных клеток и их соединений известно гораздо меньше, чем о биохимических изменениях, сопровождающих старение. Однако в исследованиях с применением импрегнации Гольджи было показано, что в нервных клетках коры мозга количество отростков уменьшается с возрастом. Другие же дендриты интенсивно ветвятся, как бы компенсируя утраченные. О снижении числа синапсов с возрастом упоминалось выше.
Изменения в глиальных клетках
Из возрастных изменений глиальных клеток основное внимание уделяют изменениям астроцитов. Эти клетки, увеличивая размеры и число своих отростков, участвуют в заживлении ткани ЦНС и формировании рубцов. Таким образом, любое местное повреждение ЦНС сопровождается фокальным скоплением отростков астроцитов. Более диффузный и менее заметный глиоз, особенно в слоях под мягкой мозговой и эпендимальной оболочками, наблюдается при нормальном старении. Другое хорошо известное возрастное изменение — скопления corpora amylacea, чаще всего периваскулярные, под мягкой мозговой оболочкой и в субэпендимальных областях. Они представляют сферические тела диаметром 20-50 ц, иногда слоистые, которые хорошо прокрашиваются йоднокислотным красителем Шиффа (Schiff). Данными ультраструктурных исследований показано, что они в основном находятся в отростках астроцитов, хотя бывают и в аксонах.
