Психофармакология - лекарственные препараты в лечении деменций - психиатрия позднего возраста
Этим состояниям посвящена обширная литература, однако тем не менее сделать определенные выводы достаточно сложно из-за широких различий в подборе и оценке пациентов, отсутствия контрольных групп и различного дизайна исследований. В последние годы проводились масштабные многоцентровые исследования широкого спектра лекарственных средств. Первым принятым к использованию препаратом был такрин (ТГА), и все- таки его достоинства продолжают дискутироваться. Вместе с тем сомнений в его токсичности, наличия которой и следует ожидать у холинергического соединения, нет. Ее проявления у людей позднего возраста, по-видимому, не являются более частыми или тяжелыми, хотя исследования были сосредоточены на группе более здоровых пожилых пациентов. При назначении достаточно высоких доз или слишком быстром их наращивании у всех пациентов отмечается тошнота. Приблизительно в 40% случаев наблюдается повышение трансаминаз печени. Эти нарушения обратимы, а повторное введение часто не вызывает проблем (Watkins et al, 1994). Возможно взаимодействие с теофиллином (повышение уровней содержания) и антагонизм с некоторыми анестетиками. Прекращение приема препарата за 2 дня до наркоза и повторное назначение после выхода из него должно предотвратить большинство потенциальных взаимодействий. Поскольку ни один другой препарат не зарекомендовал себя в качестве широко используемого, они и не будут обсуждаться. Как и в других случаях, врач при назначении этих препаратов должен быть осведомлен о возможном нарушении фармакокинетики одновременно принимаемых лекарств. Существуют достаточно авторитетные обзоры по этому вопросу (e.g. Benesova, 1994).
Введение
Подавляющее большинство исследований по фармакокинетике были выполнены на здоровых людях, часть из которых состояла из людей позднего возраста. Лишь немногочисленные, если таковые вообще имели место, исследования по фармакодинамике были выполнены на пожилых лицах с соматическими заболеваниями. В качестве попытки привести практические примеры того, как болезненные состояния могут влиять на метаболизм лекарств, кратко будут рассмотрены основные системы.
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Серьезные заболевания сердца приводят к снижению почечного клиренса. При тяжелой застойной сердечной недостаточности застой в печени снижает перфузию в ней. Таким образом, для ТЦА может снижаться показатель метаболизма, связанного с первым прохождением через печень, и клиренса, а также может повышаться концентрация ТЦА в плазме. Также возрастает и значимость ортостатической гипотензии (Glassman et al, 1983). И наоборот, ТЦА обнаруживают тенденцию к антагонистическому взаимодействию с адреноблокирующими антигипертензивными препаратами, что потенциально может затруднять контроль гипертензии. Для пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы, возможно, наилучшими являются ингибиторы обратного захвата серотонина, миансерин и в несколько меньшей степени лофепрамин, хотя большинство ТЦА представляют опасность лишь в высоких дозах. Диуретики увеличивают выведение натрия и снижают экскрецию лития, вместе с тем петлевые диуретики в общем безопаснее, чем тиазиды.
У ажитированного пациента с сердечной недостаточностью и без признаков нуждающегося в другом виде лечения токсического делирия на сердце ложится дополнительная нагрузка, поэтому назначение препаратов с антипсихотическим действием может приносить очевидную пользу. Тиоридазин обладает приемлемым соотношением эффектов с точки зрения седации, отсутствия побочных эффектов и менее выраженной степени блокады (см. табл. 11.3). Блокирование любых рецепторов, ведущее к снижению кровяного давления, может увеличивать вероятность коллапсов- однако существуют препараты, предназначенные для лечения сердечной недостаточности, которые блокируют рецепторы. Препараты, ингибирующие ангиотензин-конвертирующий фермент, могут потенцировать способность хлорпромазина и, возможно, других фенотиазинов вызывать ортостатическую гипотензию.
Заболевания дыхательной системы
Заболевания дыхательной системы, особенно хронические и прогрессирующие, очевидно, усиливают тревогу. В случаях наличия значительного и обоснованного дистресса (а именно когда другая медикаментозная терапия была усилена до максимума) показано назначение анксиолитиков, однако врачу необходимо иметь в виду риск угнетения дыхания, а также способность этих препаратов вызывать дисфории и зависимость. Часто используются средние дозы достаточно длительно действующих бензодиазепинов, например диазепама. В более высоких дозах все бензодиазепины обладают потенциалом угнетения дыхательного центра. Если более желателен седативный, а не анксиолитический эффект, то, возможно, безопаснее будет использование зопиклона (Muir et al, 1983). Обычно нет необходимости в изменении доз ТЦА у пожилых и ослабленных пациентов, за исключением тех случаев, когда они получают высокие дозы стероидов, поскольку эффект последних потенцируется. Препараты с высокой антихолинергической активностью могут снижать уровень секреции, что для некоторых пациентов чревато повышением вязкости мокроты. Должное внимание должно быть уделено и различающейся седативной активности различных представителей группы ТЦА. Лечение психотических состояний и токсического делирия может спасти жизнь пациентам с хроническими . заболеваниями дыхательных путей. В тех случаях, когда дыхательная недостаточность и эффекты препаратов, кажется, создают замкнутый порочный круг, наилучшим средством для пожилых (и зачастую не так уже ослабленных) пациентов является галоперидол. Также своим седативным эффектом может быть полезен хлорпромазин, однако он имеет свой минус — выраженную способность вызывать ортостатическую гипотензию. Эффективным может быть использование с анксиолитической целью низких (порядка 0,5-1 мг дважды в день) доз галоперидола или хлорпромазина (по 25 мг дважды в день). Не рекомендуется длительный прием этих лекарств из-за риска развития поздней дискинезии, которая может еще больше нарушать дыхательные движения и тем самым еще больше ухудшать функциональное состояние. Осложнения, связанные с приемом галоперидола, по-видимому, немногочисленны, и лишь в случаях значительной передозировки возникает необходимость искусственного поддержания дыхания. Иногда наблюдается гипертермия, которая, однако, редко бывает серьезной и часто объясняется предшествовавшим возбуждением, связанной с дыханием физической нагрузкой или интеркуррентными инфекциями. В тех случаях, когда оправданно продолжительное антипсихотическое лечение, мягкий сосудорасширяющий эффект хлорпромазина в дозе 5-10 мг может быть полезным для повышения теплоотдачи. Показания для дантролена редки. Интеркуррентные заболевания, в том числе пневмония, могут изменить стабильные концентрации ТЦА, сделав их токсическими (Dawling et al, 1980, 1984).
Заболевания центральной нервной системы
Эпилепсия
Фенотиазины изредка, особенно в высоких дозах, вызывают судороги. Они снижают порог возникновения пароксизмов у лиц, страдающих эпилепсией, в состоянии отмены алкоголя и барбитуратов, а при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции в тех случаях, когда припадки осложняют течение основного заболевания. Височная эпилепсия сама по себе связана с психическими нарушениями. У пациентов, получающих противоэпилептическое лечение, антидепрессанты могут снижать порог возникновения пароксизмов и нарушать стабильность состояния. Депрессия может сосуществовать с эпилепсией, однако не существует однозначных указаний на улучшение одного состояния при успешном лечении другого. Благодаря индукции ферментов некоторыми противоэпилептическими препаратами может происходить усиление на 10-18% выведения хлорпромазина с мочой (Forrest et al, 1970), а также снижение концентрации ТЦА в плазме крови.
Глаукома
Все препараты, обладающие побочными холинергическими эффектами, в редких случаях могут провоцировать глаукому, однако проблемы с пациентами, получающими лечение по поводу глаукому, нечасты.
Инсульт
Постинсультная депрессия является вполне определенной и нередко встречающейся нозологической формой. Лечение транквилизаторами и антидепрессантами может нарушать когнитивные навыки, а потому не должно назначаться до тех пор, пока не будет показана неэффективность других стратегий (Fllen et al, 1988). Небольшие по объему исследования дают основания говорить об эффективности ТЦА (Lipsey et al, 1983) и о том, что ТЦА улучшают уровень функционирования (Reding et al, 1986). Данных о том, как изменяется проникающая способность антидепрессантов через гематоэнцефалический барьер после инсульта, нет.
Болезнь Паркинсона
Антихолинергические побочные эффекты лекарств могут суммироваться, что в своих крайних проявлениях приводит к центральному холинергическому синдрому, который для пожилых людей очень опасен. Также отмечается тенденция к усилению запоров и нарушению мочеиспускания. Нередки и достаточно неприятны психотические симптомы, возникающие в результате приема антипаркинсонических препаратов. Для их терапии могут быть эффективны такие лекарства с антипсихотическим действием, как клозапин и рисперидон.
Деменция
Деменция как синдром настолько распространена в популяции, что часто сопутствует другим видам патологии. У таких пациентов редко существуют проблемы с применением непсихоактивных лекарственных средств. Если для коррекции поведенческих или психологических проблем необходимы медикаментозные назначения, то это влечет за собой необходимость повышения бдительности. Предполагается, что у дементных пациентов психотропные препараты чаще вызывают еще большую спутанность, однако очевидных доказательств этому недостаточно, и этот аспект нуждается в дальнейшем уточнении. Следует избегать назначения бензодиазепинов, особенно долго действующих. Время введения должно быть подобрано таким образом, чтобы минимизировать их эффекты в течение дня. Слишком часто бензодиазепины и большие транквилизаторы назначаются слишком поздно вечером, в результате чего пациент спит долго утром и находится в состоянии выраженной спутанности в позднее послеполуденное время, что способствует развитию «синдрома заката».
Заболевание почек
Почечная патология у пожилых не является редкостью, а показатель клиренса по креатинину снижается с возрастом. Если исходный препарат или его активный метаболит выводятся с мочой, то при почечной патологии необходим мониторинг уровня их концентрации и снижение дозы препаратов. Например, уровень содержания нортриптилин остается неизменным, однако уровень его метаболита по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек повышается значительно — в 10-20 раз. Это особенно характерно для пациентов, подвергающихся гемодиализу. Остается неясным, насколько это влияет на клинические результаты, так как неизвестна активность метаболитов (Young et al, 1984). Доза рисперидона у пациентов с почечной (и печеночной) патологией должна быть уменьшена наполовину.
Недержание мочи
Если у мужчин недержание мочи развивается из- за препятствия, создаваемого предстательной железой, то назначение ТЦА, обладающих высокой антихолинергической активностью, будет ошибочным. Важно знать, что антипсихотические средства, особенно хлорпромазин и тиоридазин, также обладают антихолинергической активностью. И наоборот, у пациента с нестабильной функцией мочевого пузыря препаратом выбора из трициклических антидепрессантов будет имипрамин.
Заболевания эндокринной системы Диабет
Врач должен быть осведомлен о состоянии почечной, сердечной и периферической сосудистой функции (см. выше). У многих страдающих диабетом пожилых пациентов наблюдается определенная степень дисфункции вегетативной нервной системы, которая предрасполагает их к проявлениям гипотензивных эффектов многих лекарств. ИМАО усиливают гипогликемический эффект препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови.
Заболевания щитовидной железы При состояниях гипертиреоидизма фенотиазины могут усиливать тахикардию- ошибочным также является назначение ТЦА или ингибиторов МАО, так как усиливаются их токсические свойства (Shader et al, 1970). При гипотиреоидных состояниях и наличии очевидных показаний трициклические антидепрессанты используются достаточно успешно- что же касается фенотиазинов, то сообщалось об их способности вызывать гипотермическую кому, а малые транквилизаторы могут искажать результаты тестов функции щитовидной железы (Shader et al, 1970). Следует избегать назначения лития до стабилизации функции щитовидной железы в течение приблизительно 2-3 месяцев.
Заболевания надпочечников
Психические нарушения могут наблюдаться у пациентов, получающих высокие дозы адренокортикоидов. Сообщается о хороших результатах лечения психоза фенотиазинами (Hall et al, 1979) и об обострении симптоматики при использовании трициклических антидепрессантов (Hall et al, 1978). При сниженной секреции кортизола психотропные препараты усиливают присутствующую гипотензию, поэтому следует избегать их назначения.
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Заболевание печени
У пациентов с нарушением функции печени при использовании лекарств, подвергающихся метаболизму в печени, необходимо снижать дозу, а иногда и кратность приема. Примером может служить назначение фенотиазинов с целью седации. Данные, касающиеся именно применения наиболее распространенных препаратов у пациентов с патологией печени, немногочисленны (табл. 11.9).
Язвенная болезнь желудка
И циметидин, и дисульфирам снижают показатель клиренса хлордиазепоксида и диазепама, но не изменяют клиренс оксазепама. Благодаря снижению печеночного метаболизма при приеме циметедина происходит также повышение концентрации ТЦА в плазме крови. Антациды вызывают снижение всасывания фенотиазинов до 45% (Forrest et al, 1970).
