Старение как энергетический кризис - психиатрия позднего возраста
Литературные публикации по проблеме старения часто настолько же запутаны и противоречивы, насколько они обширны. Теории какой-то основной причины процессов старения остаются в центре внимания исследователей. Однако, если принять во внимание огромное многообразие проявлений фенотипа старения, очень трудно понять, как природа столь высокой плейотропии может сводиться к одной причине. Большинство противоречий, присущих теориям старения, вытекает также из далеко идущих утверждений о роли в старении процессов и систем, которые лишь частично можно подвергнуть экспериментальной проверке. Поэтому их участие в процессах старения нельзя ни доказать, ни опровергнуть.
Существует предположение о том, что с точки зрения эволюции старение можно определить как конечный результат сохранения энергии в соматических клетках (Kirkwood, 1977). На протяжении жизни общее количество имеющейся энергии организму необходимо дифференцированно распределить на выполнение разных функций, в том числе на макромолекулярный синтез и распад, на поддержание жизнедеятельности клеток и органов, а также на воспроизведение вида. Поскольку запас энергии — величина конечная, то чтобы обеспечить размножение видов путем успешной передачи генов будущим поколениям, необходим компромисс в распределении энергии для выполнения каждой из функций.
Как следует из теории утилитарности тела, энергосбережение достигается путем поддержания абсолютной или почти абсолютной точности в репликации половых клеток, но с менее строгой коррекцией ошибок в соматических клетках (Kirkwood & Holliday, 1986). Этим, по меньшей мере, можно объяснить ставящую нас в тупик неспособность организмов поддерживать структуры и функции вопреки завершенному морфогенезу (Williams, 1957). Кроме того, эта гипотеза подтверждается фактом существования обратной взаимосвязи между продолжительностью жизни и плодовитостью млекопитающих (Holliday, 1994). Расширяя эту гипотезу, можно допустить, что если энергоснабжение становится критическим в результате уменьшения выработки энергии либо снижения ее доставки, то все энергозависимые процессы в соматических клетках будут нарушаться пропорционально их энергетическим потребностям. Просто проверить следствия такого предположения можно по экспериментальным данным о корреляциях между продолжительностью жизни млекопитающих и выработкой энергии либо процессами, которые следует считать энергозависимыми.
По наиболее признанной синтетической теории старения снижение функций митохондрий обусловлено повреждением в результате воздействия на них свободных радикалов, особенно на внутреннюю мембрану. Поскольку в этой мембране находятся цепи транспорта электронов, а ферменты цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) локализованы в митохондриальном матриксе, то из-за их оксидативного повреждения свободными радикалами, возникающими как побочные продукты клеточного дыхания, может резко уменьшиться способность организма вырабатывать АТФ для удовлетворения своих энергетических потребностей. Результаты проведенных сравнительных экспериментов на беспозвоночных и грызунах разных видов показали значительные морфологические и функциональные сдвиги в митохондриях в процессе старения (обзор Bittles, 1989). Схожие данные получены при исследовании митохондрий у людей в возрасте от 60 до 80 лет (Tauchi & Sato, 1985- Beregi, 1986), а также культур клеток человека, близких к окончанию своей жизни in vitro (Johnson, 1979- Bittles, 1989).
Путем анализа мтДНК людей после амплификации выявлены зависящие от возраста их изменения — делеция 4977-й пары оснований в мтДНК из разных тканей, в том числе сердца, мозга, печени, почек, селезенки и скелетных мышц (Cortopassi & Amheim, 1990- Ikebe et al, 1990- Linnane et al, 1990- Yen et al, 1991). Эта делеция была также обнаружена в ткани яичников, но только после наступления менопаузы (Kitagawa et al, 1993). Область делеции мтДНК находилась между парами оснований 8470 и 13459 митохондриального генома. Гены, находящиеся в этой области, кодируют субъединицы 6 и 8 АТФ-синтетазы, субъединицу СОЗ комплекса цитохромоксидазы, а также субъединицы ND3, 4L, 4 и 5 комплекса НАДФ-коэнзим-()-редуктазы (Linnane et al,1990). С тех пор описаны и другие связанные с возрастом делеции, которые по размерам варьировали от 6063 bp до 10422 bp (Corral-Debrinski et al, 1992- Hsiech et al., 1994- Pang et al., 1994), a также выявлены зависящие от возраста специфические точечные мутации мтДНК человека (Miinscher etal, 1993- Zhang etal, 1993).
Этими данными существенно поддерживается гипотеза о накоплении делеций в соматической мтДНК, а также предположение, что другие мутации в значительной степени определяют процессы старения (Linnane et al., 1989), а цитоплазматическая сегрегация мутантных геномов способствует возникновению клеток с различными биоэнергетическими возможностями. Независимо от того, появились ли мутации в мтДНК спонтанно, в результате повреждения свободными радикалами или вследствие и того и другого, вероятно, что эта проблема, однажды возникнув, будет нарастать и проявляться из-за особенностей организации мтДНК, к которым относятся фактическое отсутствие интронов (Anderson et al., 1981), отсутствие защиты гистонов (Richter et al., 1988), а также отсутствие рекомбинантного восстановления выпадений (Clayton, 1982). Эволюция в мтДНК примерно в 5-10 раз быстрее, чем в я ДНК (Richter et al., 1988). Последующая сегрегация мутантной мтДНК в каждой клетке путем гетероплазмии и влияния на биоэнергетические возможности клеток в значительной степени будет зависеть от стохастической по своей сути митохондриальной репликации в вырождающихся дефектных геномах (Hart & Turturro, 1987). По мнению Miquel (1991), именно это — главная причина связанного с возрастом снижения функций фиксированных постмитотических клеток, тогда как митохондриальный обмен может существенно ослабить связанные с возрастом реакции клеток других типов.
Количество геномов мтДНК в каждой клетке может быть решающим в масштабах нарушений дыхательных процессов в организме. В клетках человека обычно сотни митохондрий, и все они полиплоидные. Количество митохондрий и митохондриальных геномов зависит от особенностей ткани, а их концентрация пропорциональна дыхательной потребности тканей. Самые большие их скопления находят в таких тканях, как мышечная (Holt & Jacobs, 1994). Мутантные молекулы мтДНК у человека обнаруживают нечасто. К примеру, делеция 4977 bp встречается в 0,06% мышечной мтДНК у людей старше 70 лет (Lee et al, 1994). Однако у клеток очень большие резервные возможности мтДНК. Поэтому, если только в организме не наблюдается чрезвычайно низкий функциональный порог, процессы дыхания нарушаются только до каких-то пределов. Между тем исследования целостности мтДНК с применением молекулярных зондов пока находятся на самой ранней стадии и нет никакой гарантии, что обнаруженные мутации окажутся уникальными или даже функционально наиболее важными структурными мутациями, связанными с процессами старения.
Нужно прояснить также роль ядерного генома в мутациях мтДНК. Важность и сложность его интерактивной роли была установлена при исследованиях такой болезни, как прогрессирующая наружная офтальмоплегия (ПНО). Несмотря на то, что для этой болезни характерны множественные делеции мтДНК в тканях мозга, мышц и сердца, а также отсутствие в дыхательной цепи протеинов, нарушающее выработку энергии, первичная мутация у больных ПНО фактически определяется в ядерном геноме в области Chl0q23.3-24.3. Как следствие, эта болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу (Suomalainen et al., 1995).
Необходимо также рассмотреть альтернативную гипотезу, в соответствии с которой главным двигателем процессов старения является постепенно нарастающий дефицит энергии для жизнедеятельности. По мере того как организм стареет, меняются и требования к источникам свободной энергии. Они увеличиваются в связи с трансформацией роли источников энергии от преимущественно анаболической к иной, чтобы удовлетворять всевозрастающие потребности организма в нормализации восстановительных и катаболических функций, в том числе и специфически поврежденных болезнями. Хотя повреждение внутренней мембраны митохондрий и/или мтДНК вполне возможно на протяжении жизни организма и вносит вклад в развитие фенотипа старения, обычно такое повреждение становится существенным в поздние периоды жизни, когда потребности организма в энергии для восстановительных процессов и катаболизма патологически измененных протеинов уже невозможно полностью удовлетворить. Независимо от того, верна ли гипотеза об энергетическом кризисе как главном причинном факторе возрастных нарушений или нет, диетой с очень низкой калорийностью пищи, которой придерживались пожилые жители США (45% из обследованных сообщили, что в среднем получали с пищей менее 2/3 калорий от количества, предусмотренного рекомендованным дневным рационом в США (Ryan et al, 1989)), можно объяснить, по крайней мере, некоторые из поведенческих особенностей пожилых людей.
Подводя итоги сказанному, отметим, что в исследованиях многих фундаментальных биологических изменений, которые либо ответственны за старение, либо ему сопутствуют, достигнут значительный прогресс. Интересна демонстрация на позитронно-эмиссионных томограммах связи снижения с возрастом человеческой памяти в ее способности распознавать предметы и явления с нарушением кодирования визуальных стимулов в правой области гиппокампа, а также в префронтальной и височной коре слева (Grady et al, 1995). Вместе с этим прогрессом будут быстро возрастать наше понимание и наши возможности эффективно вмешиваться в процессы часто мучительных нарушений, сопутствующих старению. С учетом ожидаемого увеличения численности людей старческого возраста в мире, многие из которых будут с высоким риском инвалидности, следует признать этот прогресс весьма своевременным.
