Психофармакология - побочные эффекты лекарств - психиатрия позднего возраста

Побочные эффекты лекарственных средств (ПЭЛС)
Частота
По существующим оценкам, приблизительно 30% всех госпитализаций связаны со случаями нежелательных побочных эффектов лекарств. До 16% пациентов, поступающих в геронтопсихиатрический стационар, обнаруживают побочные эффекты психотропного медикаментозного лечения. С возрастом их частота увеличивается (Frisk et al, 1977). Например, показатель числа медикаментозных реакций на случай госпитализации у пациентов старше 60 лет достигает 5,6% (Smidt & McQueen, 1972). Хотя эпидемиологические данные по токсичности препаратов значительно различаются, что может вводить в заблуждение, для препаратов с сильным антихолинергическим эффектом (например, имипрамина, амитриптилина, кломипрамина, доксепина, мапротилина) частота ПЭЛС составляет 1,2%. Для других антидепрессантов этот показатель существенно ниже (0,6%, р <0,05). Для нейролептиков с невысоким антипсихотическим потенциалом (например, тиоридазина) вероятность побочных эффектов составляет около 0,8%. При совместном использовании с «антихолинергическими» антидепрессантами риск развития побочных эффектов у пациентов старше 45 лет повышается до 1,5% (Schmidt et al, 1987).
Причины
В повышении предрасположенности пожилых к развитию ПЭЛС играют роль несколько факторов.

1. У людей позднего возраста чаще встречаются сопутствующие заболевания, что не только увеличивает вероятность назначения других потенциально взаимодействующих препаратов, но также может вызывать осложнения в связи с непростыми и часто изменяющимися схемами терапии. Например, возрастающая сложность схемы лечения приводит к осложнениям в общении с пациентом: у врача ошибочно может создаться мнение о том, что пациент прекратил прием ранее предписанного средства. Существует повышенная вероятность того, что пациента будут консультировать многие врачи, работающие в разных местах, и каждый из них не обладает достаточно точной информацией о лекарственном анамнезе пациента, не говоря уже о взаимодействии с не очень хорошо известными препаратами. Сопутствующие заболевания часто приводят к органной недостаточности, что в свою очередь ведет к изменению биодоступности и, возможно, к изменению уровня содержания препарата в плазме.
2. Женщины не только принимают больше медикаментов, но и дольше живут, что приводит к «когортному эффекту» в поздние годы жизни.
3. Число назначений линейно увеличивается с возрастом. Таким образом, более трех четвертей пожилых людей получают предписанные лекарственные средства. Также им чаще выписывают несколько препаратов. В следствие реакции на сложность схем лечения снижается степень соблюдения пациентами режима лечения и схем приема лекарственных средств. Такие же закономерности наблюдаются и в отношении психотропных препаратов: пациентам, находящимся на стационарном лечении, эти препараты назначаются гораздо чаще по сравнению с пациентами, которым оказывают амбулаторную помощь по месту жительства (Zawadski et al, 1978). По данным одного американского исследования, проведенного среди живущих в обществе пациентов, проблемы со здоровьем у которых носили непсихиатрический характер, 70% из них в дополнение к другим препаратам были назначены седативные и снотворные средства (Lech et al, 1975).
4. Изменение фармакокинетики лекарств вызывает повышение уровней их концентрации в организме и таким образом увеличивает вероятность развития побочных эффектов. Отмена препарата также может привести к изменению фармакокинетики, что может происходить из-за сниженного влияния на индукцию ферментов (как, например, это бывает с противоэпилептическими препаратами и барбитуратами), снижения конкуренции при почечной секреции и, возможно, из-за нарушений почечного кровотока. Нарушение эвакуаторной способности желудка может приводить к увеличению биодоступности некоторых лекарств, например L-допа.
5. Изменения фармакодинамики могут приводить к усилению действия лекарств даже при отсутствии существенных изменений в фармакокинетике.
6. Существует четкая взаимосвязь между приемом снотворных препаратов с длительным периодом полувыведения анксиолитиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических препаратов и увеличением вероятности переломов бедра у пожилых- причем вероятность эта возрастает с повышением дозы препаратов (Ray et al, 1987).
7. С возрастом неизменно повышается вероятность интоксикационного делирия. Так, у лиц старше 60 лет этот показатель в шесть раз выше по сравнению с лицами младше 60 лет (Schmidt et al, 1987).

Клиническое описание
Типичный пациент с высоким риском развития побочных медикаментозных реакций представляет собой пожилую женщину небольшого роста, с указаниями на побочные медикаментозные реакции и аллергию в анамнезе, страдающую несколькими хроническими заболеваниями, снижением почечной функции, а также уровня психического функционирования. Во всех случаях врач был достаточно прозорлив, чтобы заподозрить, что за изменения, наблюдавшиеся в состоянии пациента, хотя бы частично ответственны принимаемые лекарственные средства. Поскольку не все побочные реакции на медикаменты укладываются в клише «сыпь и эозинофилия», необходимо иметь в виду, что у пациента с неспецифическими проявлениями может появиться нежелательная медикаментозная реакция. Вероятность ПЭЛС увеличивают следующие детали анамнеза и клинические проявления: взаимосвязь по времени между назначением препарата и заболеванием, при этом временной промежуток обычно составляет две-три недели- указания пациента на то, что «не все хорошо» с момента начала приема нового лекарства- умеренная лихорадка- высыпания- эозинофилия- нарушения в тестах функции печени (ТФП) — обычно это повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) или аланинтрансаминазы (АЛТ). При приеме лекарств, побочные эффекты которых известны, как, например, трициклических антидепрессантов, целесообразнее спрашивать о таких симптомах, как ортостатическая гипотензия, запор, задержка мочи, спутанность, а также искать соответствующие этим симптомам признаки. При наличии каких-либо сомнений рекомендуется отменить все лекарства, не являющиеся жизненно необходимыми, и установить за пациентом интенсивное наблюдение. Если же лекарства признаются необходимыми и им невозможно найти подходящую замену, то оправданно повторное их назначение, если среди ранее наблюдавшихся ПЭЛС не было кардиотоксических. Это повторное назначение скорее всего даст положительные результаты в течение двух недель. Должны регистрироваться все ПЭЛС, даже если они известны, поскольку это единственный способ получать информацию о профилях ПЭЛС назначаемых препаратов и вносить изменения в них. Замечания пациента и карта назначений должны быть промаркированы, врач общей практики, курирующий пациента, должен быть поставлен в известность, а желтая карта ПЭЛС должна быть выслана в соответствующее учреждение.

Отдельные группы лекарственных средств

Антипсихотические препараты

К этому классу принадлежит целый ряд препаратов, различающихся в широких пределах. Каждый имеет индивидуальный профиль- как результат, среди практикующих врачей отмечается тенденция приобретать знания лишь об отдельных представителях групп и использовать их, предпочитая всем остальным. Различают следующие основные классы и подклассы:

1. фенотиазины:
2. алифатические, например хлорпромазин (ларгактил);
3. пиперидины, например тиоридазин (меллерил);
4. пиперазины, например трифлуперазин (стелазин);
5. бутирофеноны:

(а) галоперидол;

1. тиоксантены:

(а) пиперазины, например тиотиксен;

1. дифенилбутилпиперидины, например пимозид;
2. азепины, например клозапин;
3. бензисоксазолы, например рисперидон.

Фармакологические эффекты фенотиазинов достаточно широки и определяют риск развития большого числа побочных эффектов (табл. 11.2).
Таблица 11.2. Эффекты фенотиазинов

1. Блокирование д1 -и д2-допаминовых рецепторов
2. Блокирование а-рецепторов
3. Антихолинергический
4. Антигистаминный
5. Антагонизм к серотонину
6. Антиэметический

Фармакокинетика
В целом фенотиазины хорошо всасываются, в значительной степени подвергаются метаболизму во время первого прохождения через печень и широко распределяются в организме. Они обладают высоким сродством к тканям, медленно выводятся и поэтому имеют относительно большую продолжительность действия. При их применении наблюдается лишь легкая индукция ферментов. Обычно рекомендуется пожилым пациентам (особенно с соматическими заболеваниями), по крайней мере, первоначально назначать дозу, составляющую от одной трети до половины от используемой у более молодых. Информация о различных терапевтических эффектах и профилях побочных эффектов фенотиазинов позволяет врачу сделать информированный (сознательный) выбор в соответствии с обстоятельствами (см. раздел, посвященный соматическим заболеваниям, с. 220).
Побочные эффекты
В некоторой мере все антипсихотические препараты обладают блокирующими свойствами в отношении допамина и вызывают выраженные в различной степени экстрапирамидные побочные эффекты (табл. 11.3). Альфа-адренергическая блокада вызывает ортостатическую гипотензию и некоторую седацию.
Таблица 11.3. Профили основных антипсихотических препаратов

 Хлорпромазин был произвольно избран для оценки силы антипсихотического действия, и его сила равняется 100, однако провести достоверное сравнение с препаратами пролонгированного действия невозможно.
Антихолинергическая активность может приводить у людей пожилого возраста к сухости во рту, нарушению мочеиспускания, недержанию мочи (связанному с переполнением мочевого пузыря), запору и реже — к нарушению зрения в виде расплывчатости образов. Парадоксально, но антихолинергическое влияние может предохранять от проявления экстрапирамидных побочных эффектов (см. ниже). Описанный у фенотиазинов хининоподобный эффект, наряду с некоторым прямым угнетением миокарда при применении препаратов в высоких дозах, может вызвать сердечную недостаточность. Изменения, наблюдаемые на ЭКГ (удлинение QT, инверсия зубцов Т и U), возможно, и неопасны, однако следует избегать назначения высоких доз (особенно это касается тиоридазина) пациентам с заболеваниями миокарда и нарушениями проводимости (Ballenger, 1987). При назначении обычно применяемых у людей позднего возраста доз отмечаются немногочисленные токсические влияния на глаза (например, помутнение роговицы или хрусталика), а пигментация сетчатки наблюдается весьма редко. Кожа у пожилых, по всей видимости, более чувствительна к эффектам нейролептиков, что проявляется повышенной частотой пигментации (Hader, 1965). Вместе с тем данных об усилении гиперчувствительности или фоточувствительности представлено не было. Клозапин может вызывать серьезную гранулоцитопению или агранулоцитоз.
Экстрапирамидные побочные эффекты. Экстрапирамидные побочные эффекты, очевидно, не связаны с антипсихотической активностью. У тиоридазина меньше экстрапирамидных побочных эффектов, особенно по сравнению с бутирофенонами и бутирофенонами с алифатической боковой цепью. Для «атипичных антипсихотиков», например рисперидона и клозапина, соотношение между антипсихотической активностью и экстрапирамидными побочными эффектами увеличено, что позволяет успешно применять их у небольшого числа пожилых пациентов, у которых существенной проблемой является паркинсонизм или поздняя дискинезия.
Псевдоболезнь Паркинсона. Обычно представляет собой триаду, включающую брадикинезию, ригидность и (в меньшей степени) тремор. Несмотря на приставку «псевдо» это состояние фактически неотличимо от идиопатической болезни Паркинсона. Вероятность развития этого расстройства возрастает с увеличением и снижается с уменьшением дозы нейролептиков. Его проявление может быть отсрочено иногда даже на годы, однако в 70% случаев оно развивается в течение одного и в 90% — в течение трех месяцев после начала терапии (Marsden et al., 1975). Наибольший риск его развития отмечается у пациентов позднего возраста, у женщин и лиц с органическим заболеванием головного мозга. Спонтанное улучшение состояния обычно происходит в течение нескольких недель после окончания терапии, вместе с тем иногда симптоматика сохраняется годами, а у некоторых пациентов она возобновляется на более поздних этапах жизни. Тем не менее необходимо помнить, что дискинезии развиваются у 1-2% людей пожилого и старческого возраста.
Это состояние лечится такими холинергическими препаратами, как орфенадрин, проциклидин и т.п. Пользы в профилактическом применении этих препаратов нет, поскольку они вызывают дополнительные антихолинергические побочные эффекты и могут увеличивать риск развития поздней дискинезии в последующем (American Psychiatric Association, 1980). В случае развития этого расстройства полезным может оказаться снижение дозы препарата или замена его тиоридазином. Попытка прекращения антихолинергической терапии может быть предпринята спустя 4-6 месяцев. Состояние может улучшиться при применении амантадина. Использование же L-допа для лечения псевдоболезни Паркинсона в целом не показано, так как препараты с допаминергической активностью могут вызывать экзацербацию симптомов.

Поздняя дискинезия (ПД). Проявлениями ПД являются повторяющиеся непроизвольные движения языка, губ, рта, туловища и конечностей, которые возникают вследствие приема лекарственных средств. От идиопатической орофациальной дискинезии она отличается лишь по этиологии. Парадоксально, что она проявляется не только во время приема пациентом нейролептиков, но даже чаще после их отмены, а иногда — спустя годы после их приема. ПД связана с прогрессирующим снижением способности к блокаде допаминовых рецепторов в полосатом теле и, возможно, проявлением их гиперчувствительности. Частота ПД увеличивается с возрастом, и чаще она встречается у женщин. Повторяющиеся жевательные движения у пожилых лиц при отсутствии других симптомов могут быть признаками постепенного начала заболевания. Целесообразно исключить другие такие возможные их причины, как стереотипные движения при шизофрении, фокальную дистонию, болезнь Гентингтона, болезнь Вильсона и ревматическую хорею. Развитие ПД гораздо более связано с продолжительностью лечения, чем с величиной доз. Заметные симптомы развиваются приблизительно у 10-20% пациентов, принимающих нейролептическую терапию в течение года или более. Показатели концентрации препарата в плазме неважны. ПД длится годами, даже после отмены вызвавшего ее препарата. Обнаружено (Mehta et al.,1917), что у 11/13 пожилых пациентов с ПД симптомы существовали более пяти лет. И опять таки, как ни странно, лечение состоит в осторожном снижении (приблизительно на 10% в неделю) дозы препарата, вызвавшего расстройство, до его полной отмены, которая, к сожалению, может ухудшить психическое состояние. Уменьшение выраженности симптомов обычно наблюдается через один-два месяца, однако иногда этот период занимает до двух лет. Можно попытаться назначить другой нейролептик, например пимозид, или увеличить высвобождение ацетилхолина с помощью физостигмина. В таких достаточно сложных случаях делались попытки использования клоназепама, лития и многих других препаратов. Однако наилучшим соображением остается то, что профилактика лучше лечения. В этом контексте можно дать совет ограничивать применение антипсихотических препаратов лишь при очевидных показаниях и использовать минимальные эффективные дозы. К счастью, это состояние, по всей видимости, не является неизменно прогрессирующим, и этот факт может успокаивать врачей, имеющих дело с пациентами, нуждающимися в нейролептической терапии. К счастью, пациенты редко столь же озабочены своим состоянием, как врачи или родственники. В заключение можно сказать, что с возрастом риск развития поздней дискинезии при приеме нейролептиков увеличивается, а вероятность выздоровления — снижается.
Акатизия
Поскольку акатизия проявляется «беспокойством» рук, пальцев, движениями ног, то может быть ошибочно принята за ажитацию, однако при ажитации у пациента нет признаков возбуждения симпатической нервной системы или дистресса. Незначительный эффект от применения антихолинергических препаратов и разрешение симптомов с уменьшением дозы нейролептика позволяют предположить, что проблема связана с блокадой постсинаптических рецепторов (возможно, в мезолимбической области).
Дискинезия и дистония. Классические окулогирные проявления часто наблюдаются у молодых и гораздо реже — у пожилых пациентов. Они развиваются вскоре после начала терапии и хорошо отвечают на коррекцию антихолинергическими препаратами.