Психофармакология позднего возраста - психиатрия позднего возраста
11 Психофармакология позднего возраста
Врачи, оказывающие помощь пациентам пожилого и старческого возраста, должны быть озабочены тем, как медикаментозное лечение влияет на физиологию, биохимию и интеллектуальные способности людей позднего возраста. Только в последние несколько лет были сделаны попытки оценить эти эффекты для новых лекарств. Таким образом, самые точные данные по большей части относятся только к этим новым препаратам. Для большинства же остальных препаратов остается применять общие принципы изменения фармакокинетики и фармакодинамики с возрастом. Очевидно, что достаточно сложно разделить изменения, происходящие собственно вследствие старения и появляющиеся вследствие заболевания, а зачастую в этом и нет необходимости, поскольку первые обычно «поглощаются» последними. Не всегда возможно выработать некоторый набор правил по подбору дозировки препаратов для пожилых пациентов из- за значительных различий между ними. В случаях, когда количество исследований по этому вопросу недостаточно или результаты их различаются, для простоты может быть сделано совершенно догматическое заключение. Когда нет дополнительных уточнений, термины «пожилые» или «люди позднего возраста» употребляются для обозначения пациентов, чей возраст превышает 65 лет.
Связанные с возрастом изменения физиологии, важные для метаболизма препаратов (табл. 11.1)
Схематическое изображение метаболизма медикаментов приведено на рис. 11.1.
Всасывание и транспорт
По-прежнему возникают сомнения в том, что определенные связанные с возрастом физиологические изменения возникают вследствие старения или истощения (Swift & Triggs, 1987). Хотя у пожилых людей скорость и уровень всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте в основном не нарушаются, все же отмечаются некоторые изменения pH желудка и пристеночного метаболизма, которые влияют на биодоступность некоторых соединений, например L-допа и бензодиазепина— хлоразепата. У пожилых сниженная стабилизированная концентрация хлоразепата частично является следствием снижения кислотности (Stevenson et al, 1980). Трехкратное же увеличение биодоступности L-допа наблюдается из-за снижения уровня содержания допа-декарбоксилазы в стенках желудка у пожилых людей (Evans et al,
Таблица 11.1. Связанные с возрастом изменения физиологии, важные для метаболизма препаратов
- Повышение pH желудка
- Замедление желудочной эвакуации
- Снижение кровотока желудочно-кишечного тракта
- Истончение и уменьшение всасывающей поверхности
- Уменьшение общих размеров тела в преклонном возрасте
- Относительное увеличение общего содержания жира в теле до преклонного возраста
- Уменьшение метаболически активных тканей
- Снижение общего содержания воды в теле
- Снижение альбуминов плазмы крови
- Незначительное и изменчивое повышение содержания -кислотного гликопротеина
- Уменьшение массы печени
- Перераспределение регионального кровотока от печени и почек
- Снижение активности печеночных микросомальных ферментов
- Снижение клубочковой фильтрации
- Снижение функции почечных канальцев 1980), как следствие — для них требуется применение меньших начальных доз препарата. И наоборот, у пациентов с замедленной желудочной эвакуацией отмечаются более низкие уровни содержания препаратов вследствие потерь в ходе метаболизма (Bianchine et al, 1971). После орального приема диазепама у пожилых пациентов наблюдается замедленный рост концентрации препарата в крови и меньшая продолжительность периода полувыведения (Klotz et al, 1975). Такие медленно высвобождающиеся препараты, как, например, нифедипин, имеют у пожилых гораздо более длительный период полувыведения, что скорее отражает кинетику всасывания, чем выведения.
Данные исследований, посвященных связыванию препаратов с белками у пожилых, противоречивы. Возможными причинами этого могут быть некорректный подбор пациентов, различия в методиках определения препаратов и «временный» эффект, поскольку белки плазмы являются только частью всех белков организма, пригодных для связывания лекарственных соединений. Вместе с тем существует целый ряд сообщений, в которых отмечается снижение содержания связанных фракций диазепама, лоразепама и клобазама, однако в то же время отмечается увеличение связанной фракции хлорпромазина (Swift & Triggs, 1987). Фармакокинетика хлорпромазина представляется еще более сложной из-за его выраженной печеночной элиминации (высокого клиренса). Клиническая значимость очевидна лишь для лекарственных препаратов с узким терапевтическим окном. Изменение содержания альбумина в сыворотке крови у пожилых является умеренным и оказывает незначительное влияние на транспорт лекарств, за исключением соединений, обладающих высоким сродством к белкам плазмы (Bender et al, 1975). Более того, снижение связывающей способности может компенсировать снижение клиренса, что предотвращает эффект передозировки, поскольку в печень поступает меньшее количество препарата. Во внимание также должны приниматься патологические состояния, лежащие в основе влияния на сывороточную концентрацию белка. Повышение содержания острофазового показателя а-реактивного белка, которое, как известно, происходит неспецифично при инфекционных и воспалительных процессах, раке, травмах и в меньшей степени — при старении, может приводить к повышению катионного связывания лекарственных соединений и, как следствие, к уменьшению свободной фракции препарата, например имипрамина и хлорпромазина (Piafsky et al, 1978).
Рис. 11.1. Примерная схема метаболизма лекарственных средств
Состав тела
Состав тела, по всей видимости, оказывает важное влияние на распределение и метаболизм препаратов. Так, вследствие относительного повышения содержания жира в теле у пожилых можно ожидать увеличения объема распределения липофильных лекарств, а следовательно, и клиренса. Примерами могут служить тразодон (Miller et al, 1987) и диазепам.
Элиминация
Печеночный метаболизм
Исследования показали, что пути метаболизма некоторых лекарств зависят от возраста. Биодоступность принимаемых орально лекарств зависит от их всасывания и метаболизма. В то время как всасывание нарушается с возрастом лишь относительно, метаболизм в кишечной стенке и печени может быть значительно снижен, а увеличение биодоступности наиболее выражено для препаратов с высоким уровнем метаболизма. Это продемонстрировано путем оценки «эффекта первого пассажа», который оказался сниженным. Это означает, что во время прохождения препарата через печень в системный кровоток меньшее его количество удаляется после всасывания в портальную вену (Castleden and George, 1979), так как:
- с возрастом снижаются масса печени, кровоток и перфузия;
- у пожилых преобладают процессы медленного ацетилирования (Gachalyi et al., 1984).
Кроме влияния снижения массы печени и кровотока, препараты, подвергающиеся в печени микросомальному окислению (фаза I), по всей видимости, у ослабленных пожилых пациентов метаболизируются медленнее, поскольку у них наблюдается снижение активности и афинности микросомальных окислительных ферментов (Rawlins et al., 1987). Это, очевидно, оказывает гораздо меньшее влияние на препараты, подвергающиеся конъюгации (фаза 2), что увеличивает их водорастворимость. В целом можно ожидать, что препараты, подвергающиеся окислению в печени, будут иметь более длительный период полувыведения, так как клиренс их снижен.
Почечная экскреция
На метаболизм лекарств у пожилых один из наиболее важных и очевидных эффектов оказывает снижение функции почек. У лиц старше 65 лет функциональная активность почек снижается в среднем на 35% по сравнению с активностью в молодом возрасте. Этот процесс особенно выражен у пожилых с такими другими сочетанными медицинскими проблемами, как, например, заболевания почек и сердца, диабет, гипертония, атеросклероз. Это важно не только для любого водорастворимого препарата, который выводится с мочой в неизменном виде, но и для любого активного водорастворимого метаболита, производимого печенью. Примером может служить 2-ОН-дезипрамин — основной метаболит дезипрамина.
Фармакодинамика
Немногое известно об изменении состояния рецепторов с возрастом, и остается непонятным, чем объясняется наблюдаемое у пожилых повышение чувствительности, например, к бензодиазепинам (Castleden et al, 1977- Greenblatt et al), изопреналину, и снижение чувствительности к пропранололу — изменениями сродства рецепторов или их плотности. Повышенная чувствительность пожилых пациентов к некоторым препаратам скорее всего отражает наличие заболевания, а не старение само по себе (Davies and Castleden, 1988). В исследованиях поздней дискинезии, проводившихся на «пожилых» мышах, были обнаружены повышенная чувствительность рецепторов, увеличение числа допаминовых рецепторов (Burt et al, 1977) и существенное увеличение связывающей способности адренергических рецепторов по сравнению с более молодыми животными. Эти изменения наблюдались в коре головного мозга после терапии нейролептиками (Mistra etal, 1981).
