Инфекционный мононуклеоз - инфекционные заболевания у детей

Заболевание обусловлено вирусом Эпстайна — Барра из группы герпетиформных. В типичной форме оно проявляется недомоганием, лихорадочным состоянием, болями в горле, увеличением печени, селезенки и лимфатических узлов, атипичной формой лимфоцитов в периферической крови и гетерофильными антителами. Часто протекает легко и остается незамеченным, но в отдельных случаях сопровождается выраженными осложнениями.
Этиология. Вирус по своей морфологической структуре не отличается от вируса простого герпеса. Вирус впервые был обнаружен при электронной микроскопии культуры клеток злокачественной лимфомы Беркитта, распространенной в Центральной Африке. Первые культуры вируса были получены Epstein и Barr.
До настоящего времени вирус удавалось переносить только на лимфоциты, которые инфицировались либо полностью (были способны продуцировать частицы вируса), либо частично (продуцировали лишь вирусные антигены). Несмотря па то что большинство атипичных лимфоцитов представляет собой Т-лимфоциты, репликация вируса происходит только в В-лимфоцитах. После заражения вирусом in vitro лимфоцитов последние приобретали способность бесконечно расти. Это свойственно лишь лимфоцитам, полученным от лиц, ранее уже инфицированных вирусов Эпстайна — Барра. Не исключено, что таким же свойством могут обладать лимфоциты и in vivo.
Эпидемиология. Заболевание встречается в развивающихся странах. Заражение происходит уже в раннем возрасте. В странах Центральной Африки почти все детское население к возрасту 3 лет уже инфицирована. В западных странах распространенность инфекции определяется социальными факторами. Лица юношеского возраста инфицированы в 60—80% случаев. С возрастом уровень инфицированности повышается. Реверсия серологических реакций чаще всего происходит в юношеском возрасте.
Заболевают инфекционным мононуклеозом лица любого возраста, по у детей в возрасте до 2 лет заболевание встречается очень редко и обычно протекает незаметно. Столь же редко оно встречается среди лиц в возрасте старше 40 лет, так как большинство из них уже иммунны к инфекции. Общий уровень заболеваемости составляет 50:10 000 населения в год, но среди юношей он выше (1:1000).
Заражение происходит обычно через игрушки, загрязненные слюной больного ребенка, и при поцелуях. Менее интимные контакты не ведут к заражению. Вирус выделяется со слюной не только в продромальный период заболевания и в его разгар, но и в течение 6 мес. и более после выздоровления. Периодически в 10—20% случаев его выделяют даже здоровые лица, перенесшие заболевание. У больных, леченных иммунодепрессивными средствами, у которых серологические реакции положительны, вирус часто реактивируется, и почти у 60% из них это сопровождается его выделением. Источником вируса могут быть околоушные железы.
Клинические проявления. Инкубационный период у подростков и юношей составляет 30—50 дней, у детей он короче, но точные сроки не установлены.

Рис. 9—26. Тонзиллит и пленки при инфекционном мононуклеозе (с разрешения Alex J. Steigman).

Начинается заболевание незаметно и постепенно. Больной жалуется на слабость, утомляемость, головные боли тошноту, боли в животе. Продромальный период может продолжаться 1—2 нед. Постепенно боли в горле усиливаются, повышается температура тела, что заставляет больного обратиться к врачу. При обследовании находят признаки умеренного или выраженного фарингита, значительное увеличение миндалин, иногда покрытых налетом (рис. 9—26). Эти изменения напоминают стрептококковую ангину. Нередко высевают стрептококки, обычно сапрофитирующие в ротовой полости человека, что дает повод поставить ошибочно диагноз ангины. У некоторых больных нередко выявляют энантему в виде петехий, локализующихся преимущественно на границе твердого и мягкого неба. Температура тела повышается до 39 °С у 85% больных.
К характерным признакам, помимо болей в горле, относится увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Чаще всего увеличиваются узлы на задней поверхности шеи. Печень увеличивается у 1/3 больных, но повышение уровня ферментов, свидетельствующее о безжелтушном гепатите, определяется у 80 %, а явная желтуха — у 5% больных. У 7г больных увеличивается селезенка, край ее обычно выступает из-под реберной дуги на 2—3 см. Однако быстрота ее увеличения вызывает жалобы на дискомфорт, тяжесть и боли в левом верхнем квадранте живота.
К другим клиническим признакам относятся припухлость век и высыпания. Пятнистопапулезная сыпь встречается у 3—15% больных. Интересен тот факт, что в 80% случаев сыпь появляется лишь после лечения ампициллином. Причина этого феномена неизвестна.
Выраженная клиническая симптоматика сохраняется в течение 2—4 нед., после чего состояние больных постепенно улучшается. Слабость, утомляемость и снижение работоспособности сохраняются еще в течение нескольких месяцев. Описаны случаи хронического течения инфекционного мононуклеоза с постоянно высоким уровнем противовирусных антител в крови. Повторное заболевание серологически не документировано. Прогноз благоприятный, если не разовьются осложнения.

Тяжелые формы заболевания, сопровождающиеся выраженной клинической симптоматикой, у детей встречаются чаще, чем об этом думают. По клинике оно может напоминать заболевания у взрослых (в том числе появлений гетерофильных антител). Использование методов серологической верификации диагноза свидетельствовало о том, что у детей мононуклеоз часто проявляется тонзиллитом, лихорадкой неясного генеза и не поддающимися идентификации респираторными заболеваниями. Чем младше ребенок, тем менее характерны развивающиеся у него симптомы, в первую очередь это относится к увеличению печени, селезенки и лимфатических узлов. Атипичный лимфоцитоз у детей обычно отличается, но антитела в крови появляются значительно позднее, нередко лишь в период реконвалесценции. У детей в возрасте до 5 лет титр гетерофильных антител очень низкий, поэтому реакция агглютинации на стекле может оказаться отрицательной. В возрасте до 2 лет инфекционный мононуклеоз обычно протекает бессимптомно.
Онкогенная активность вируса Эпстайна — Барра. Возбудитель инфекционного мононуклеоза представляет собой один из факторов, способствующих развитию лимфомы Беркитта (ЛБ) в странах Африки и носоглоточной карциномы (НГК) в Китае. ЛБ регистрируют в некоторых странах тропической Африки, где распространена и малярия. Чаще всего она встречается у детей в возрасте до 5 лет и поражает ткани челюстной области. Результаты исследований, проведенных в Уганде, свидетельствуют о повышенном уровне заболеваемости ЛБ детей с высоким титром антител к капсидному антигену вируса Эпстайна — Барра.
Носоглоточная карцинома развивается главным образом у взрослых, проживающих в Юго-Восточной Азии, и у эскимосов. Иногда заболевают дети и подростки в возрасте 10—18 лет. Помимо вируса, для развития ЛБ и НГК необходимы и другие факторы. Тем не менее геном возбудителя инфекционного мононуклеоза всегда обнаруживается в опухолевых клетках. Введение вируса Эпстайна — Барра у некоторых видов обезьян также индуцирует развитие лимфомы. Приведенные факты служат серьезным аргументом в пользу онкогенной активности возбудителя инфекционного мононуклеоза.
Осложнения. К наиболее грозным осложнениям относится разрыв селезенки, наступающий преимущественно в течение 2-й недели заболевания. Его нередко провоцирует очень незначительная травма, в том числе пальпация. Отек миндалин и слизистой оболочки глотки может стать причиной закупорки верхних дыхательных путей. Введение кортикостероидов помогает избежать трахеостомии. Выраженная неврологическая симптоматика встречается чаще, чем предполагают. Судороги, атаксия, подкорковая ригидность нередко бывают первыми признаками заболевания. В число осложнений входят менингит с преобладанием одноядерных клеток в спинномозговой жидкости, поперечный миелит, параличи, энцефалит и синдром Гийена — Барре. Последний может обусловить полный паралич и смерть, когда другие симптомы инфекционного мононуклеоза уже отсутствуют. Иногда у больных нарушается восприятие пространства и размеров предметов (синдром «Алиса в стране чудес»).
Миокардит и интерстициальная пневмония относятся к частым осложнениям, разрешающимся через 3—4 нед. На поздних этапах у больных могут развиться гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса и реакция агглютинации на холоде с антигеном, специфичным для эритроцитов. Иногда развиваются тромбоцитопеническая пурпура и даже апластическая анемия, существенно затрудняющие диагностику.
Панкреатит, паротит и орхит относятся к числу редких осложнений. Гепатит, напротив, встречается столь часто, что его относят к симптомам заболевания. В ряде случаев развивается синдром Рея. Тяжело протекающие хронические инфекции вирусом Эпстайна — Барра, заканчивающиеся летально, встречаются у больных с генетической недостаточностью лимфатической системы. Смерть наступает в результате диссеминации инфекции, когда в процесс вовлекаются многие органы, либо от злокачественных новообразований лимфатических узлов. В редких случаях при диссеминации инфекции смерть наступает у больных, иммунный статус у которых ранее был в пределах нормы, а лимфопения развилась в процессе заболевания.
Диагноз. Лабораторные методы исследования, разработанные в последние годы, позволяют точно диагностировать инфекционный мононуклеоз.
Первоначально диагноз устанавливали лишь на основании выявления атипичного лимфоцитоза. Действительно, более чем у 90% больных число лейкоцитов в крови увеличивалось до 10— 20- 10⁹/л, 2/3 составляли лимфоциты, из них около 20—40% лимфоцитов были атипичной формы. Они отличаются большим размером и неравномерной окраской, представляют собой Т-клетки, по-видимому, соответствующие В-клеткам. Незначительно выраженная тромбоцитопения (50—20 10⁹/л) отмечалась примерно у 50% больных, но пурпура встречалась редко.
Реакция агглютинации эритроцитов барана относится к общепризнанным серологическим пробам для диагностики инфекционного мононуклеоза. Она обусловливается большим количеством аномальных антител (в том числе к антигенам тканей животных), характерных для этой инфекции и относящихся к классу IgM. Для идентификации гетерофильных антител сыворотку крови больных тестируют с помощью реакции агглютинации с эритроцитами барана до абсорбции эритроцитами быка или клеточной суспензией почки морской свинки и после нее. При инфекционном мононуклеозе титр антител к эритроцитам барана не изменяется после абсорбции клеточной суспензией почки, но резко снижается после взаимодействия с эритроцитами быка. Титр, превышающий 1:28 или 1:40 (зависит от способа разведения), после абсорбции клеточной суспензией почки морской свинки позволяет считать реакцию положительной. Во многих лабораториях вместо эритроцитов барана используют эритроциты лошади, поскольку считается, что они более чувствительны.
Другая популярная проба на гетерофильные антитела основана на использовании обработанных формалином эритроцитов барана или лошади. Ее применяют для ускоренного проведения реакции агглютинации на стекле с готовыми реагентами. При атипичной клинической картине заболевания результаты ее должны подтверждаться данными реакции агглютинации в пробирках.
В то время как результаты реакции агглютинации с эритроцитами барана остаются положительными в течение нескольких месяцев, при использовании эритроцитов лошади они положительны в течение 2 лет. Точность пробы у детей длительное время была предметом дискуссии. Это связано с тем, что у взрослых при легко протекающих формах заболевания результаты остаются отрицательными. У детей в возрасте до 5 лет титр антител бывает значительно ниже, чем у взрослых, даже при выраженных формах мононуклеоза, поэтому необходимо прибегать в этом случае к более чувствительным реакциям.
Специфические пробы, позволяющие диагностировать инфекционный мононуклеоз даже в отсутствие гетерофильных антител, были разработаны после установления этиологии заболевания. При трактовке результатов необходимо учитывать структуру вирусных частиц. Репликация вируса начинается в ядре инфицированной клетки, после чего вирионы выходят в цитоплазму. Вирусный нуклеокапсид удается выявить с помощью метода иммунофлюоресценции. Антитела класса IgG и IgM в сыворотке больных определяют путем ее экспозиции с зараженными вирусом Эпстайна — Барра лимфобластами и последующей обработкой их флюоресцирующими антителами. В остром периоде заболевания IgG-антитела к вирусному капсидному антигену (ВКА) определяются в титре более 1:160. Антитела ВКА класса IgM определяются постоянно, если реакция проводится в соответствующий период заболевания, поскольку они сохраняются в течение 2-3 мес.
Некоторые линии фибробластов не продуцируют ВКА. Суперэкспозиция их вирусом Эпстайна — Барра провоцирует абортивную форму инфекции и сопровождается появлением антигена в ядре и цитоплазме клеток. Эти антигены назвали ранними, так как во время литической фазы инфекции они предшествуют синтезу вирусных частиц. Антитела к ранним антигенам определяются у 80% больных в острый период заболевания. Примечательно, что одни компоненты этих антител обусловливают диффузное флюоресцентное окрашивание клеток, что характерно для инфекционного мононуклеоза, тогда как другие сообщают клеткам неравномерность окрашивания, что чаще встречается при лимфоме Беркитта- кроме того, в низком титре последние встречаются при латентно текущей инфекции у детей в возрасте до 2 лет. Антитела к диффузно окрашиваемому компоненту раннего антигена служат маркером текущей инфекции и исчезают через несколько месяцев после нее. Иногда их обнаруживают у больных с носоглоточной карциномой и опухолями лимфатических узлов, в том числе с лимфомой Беркитта.
Описанную серологическую реакцию используют в настоящее время для выявления антител к ядерному антигену вируса Эпстайна — Барра. Он продуцируется в каждом лимфобласте, несущем геном вируса. Обнаружить его можно только с помощью метода антикомплементарной иммунофлюоресценции. Антитела прикрепляются к антигену и фиксируют комплемент, который определяют с помощью флюоресцирующих антител к нему. Антитела к ядерному антигену вируса появляются самыми последними, поэтому их отсутствие свидетельствует о сравнительно недавно перенесенном заболевании, а присутствие — об инфекции, протекающей уже в течение нескольких недель.

Рис. 9—27. Динамика реакций антител, культур лейкоцитов и проб на выявление вируса Эпстайна — Барра в смывах из глотки при инфекционном мононуклеозе.
ВКА — вирусный капсидный антиген.

В табл. 9—38 и на рис. 9—27 представлены возможные комбинации антител, наблюдающиеся при инфекционном мононуклеозе.
Вирус можно обнаружить в отделяемом из глотки по его способности трансформировать лимфоциты крови in vitro. Однако эта проба не имеет клинического значения из-за длительных сроков, необходимых для ее проведения.
Таблица 9—38. Антитела к вирусу Эпстайна — Барра в разных клинических ситуациях

Примечание. ВКА — вирусный капсидный антиген- 0=<10 или <2, + = >10 или >2 для ядерного антигена вируса.
Дифференциальный диагноз. При выявлении атипичных лимфоцитов, увеличении печени и селезенки и положительной реакции на гетерофильные антитела диагностика не представляет проблемы. Если клиническая картина заболевания напоминает инфекционный мононуклеоз, но реакция на гетерофильные антитела при этом отрицательная, то в первую очередь необходимо предположить возможность заражения вирусом Эпстайна — Барра, когда отсутствует продукция гетерофильных антител- инфекцию цитомегаловирусами- токсоплазмоз и инфекционный гепатит.
Все четыре состояния можно идентифицировать с помощью серологических реакций и выделения вируса. Цитомегаловирус представляет собой наиболее частую причину развития заболеваний, напоминающих мононуклеоз, но не сопровождающихся образованием гетерофильных антител.
Инфекционный мононуклеоз следует дифференцировать с инфекционным паротитом, аденовирусной инфекцией, краснухой и стрептококковой ангиной по отеку лица, увеличению лимфатических узлов, высыпаниям на коже и выделению культуры стрептококков соответственно. Стрептококки могут быть выявлены у больных мононуклеозом, но не в большем количестве, чем во всей популяции. Неэффективность лечения, проводимого по поводу ангины, в течение 48 ч должно вызвать подозрение на инфекционный мононуклеоз.
Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике мононуклеоза у больных с тромбоцито- и лейкопенией и гемолитической анемией. В этих случаях необходимы пункция костного мозга и консультация гематолога для исключения лейкоза. Атипичные лимфоциты могут быть найдены и при цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмозе, инфекционном гепатите, малярии, туберкулезе, тифе и микоплазменной инфекции.
Лечение. Специфического лечения не существует. В настоящее время проходит испытание противовирусный препарат ацикловир. При фаринготонзиллярном отеке, угрожающем закупоркой дыхательных путей, гепатите и сильных болях в животе, вызванных увеличением селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, прибегают к коротким курсам (до 14 дней) лечения кортикостероидами. Более длительные курсы рекомендуются при гемолитической анемии и синдроме Гийена — Барре. Их не следует назначать при инфекционном мононуклеозе средней тяжести.
Ограничение физической активности показано больным со спленомегалией, но постельный режим необходим только в острой фазе заболевания. По мере улучшения состояния больной должен возвращаться к обычному образу жизни.
При определении в смывах из глотки стрептококков группы А препаратом выбора служит пенициллин, за исключением больных с аллергическими реакциями на него или указаниями на них в анамнезе.
Прогноз. Если больные после разрыва селезенки, с осложнениями со стороны ЦНС или выраженной анемией не умирают в острый период заболевания, прогноз благоприятен. Остаточные явления регистрируются в течение года, выраженная слабость сохраняется в течение нескольких месяцев после заболевания. Полное выздоровление можно констатировать только после тщательного обследования больного.